早发胰腺神经内分泌肿瘤诊断与治疗进展总结2026

早发胰腺神经内分泌肿瘤诊断与治疗进展总结2026胰腺神经内分泌肿瘤是一类起源于胰腺神经内分泌细胞的少见肿瘤，具有高度异质性，占所有胰腺肿瘤的2%~5%［1］。随着影像学技术的进步及健康体检的普及，肿瘤发病率和临床检出率持续上升［23］。2017年我国胰腺神经内分泌肿瘤年发病率约为0.36/10万人，较2000年明显增加［4］。胰腺神经内分泌肿瘤根据发病年龄划分为早发胰腺神经内分泌肿瘤（earlyonsetpancreaticneuro⁃endocrineneoplasms，EO-pNENs）和晚发胰腺神经内分泌肿瘤（lateonsetpancreaticneuroendocrineneo-plasms，LOpNENs），现有研究多以50岁作为年龄界定阈值，将发病年龄<50岁者定义为早发［56］。目前认为，EOpNENs在遗传背景、临床特征方面与LOpNENs存在差异，但相关证据少而单一，缺乏系统归纳。笔者结合国内外文献，从流行病学、遗传背景、临床特征、诊断评估和治疗策略方面对EO⁃pNENs的特点进行系统梳理，旨在为EOpNENs的精准预防与个体化诊疗提供依据。一、流行病学：胰腺神经内分泌肿瘤的发病率近年来呈上升趋势，基于美国大型公共数据库的调查结果显示：1973—2012年，美国胰腺神经内分泌肿瘤的年发病率增加3倍［7］，并持续增长至2018年的1.5/10万人［8］。与整体人群不同，EOpNENs发病率相对稳定。基于不同大型公共数据库的多项回顾性研究均表明：胰腺神经内分泌肿瘤年发病率急剧上升的趋势主要源于年龄≥50岁的患者，尤其是>65岁的患者［7，9］。因此，尽管EO-pNENs的绝对发病率有所增加，但增幅明显低于LOpNENs，导致其在整体患病人群中的占比反而下降。美国监测、流行病学和结果数据库的研究结果显示：EOpNENs在全部胰腺神经内分泌肿瘤人群中的比例已从2004年的31%降至2015年的23.8%［10］。发病率升高并不完全等同于真实疾病负担增加，也可能源于影像学检查的普及导致临床检出率提高，而且不同数据库在人群构成、筛查方式及统计口径等方面存在差异，上述研究结果可能无法完全反映EOpNENs的真实流行病学特征。与老年人群不同，大部分EO-pNENs患者先出现临床症状后被诊断，因此，功能性肿瘤及伴随症状出现的进展期患者可能更能反映其实际发病情况［6，11］。因此，EO-pNENs的真实疾病负担可能被低估。在人群特征方面，EOpNENs呈现出不同人群偏好。基于美国监测、流行病学和结果数据库和美国国家癌症数据库的多项研究结果显示：黑色人种、女性人群及西班牙裔人群中EOpNENs发病比例更高，且更易合并胰腺神经内分泌肿瘤相关遗传综合征［56，12］。此类证据均来源于西方国家，目前国内关于EOpNENs人群特征的大样本研究尚缺乏，EO-pNENs的亚洲人群特征有待进一步探索。二、遗传背景EOpNENs患者具有不同于整体胰腺神经内分泌肿瘤的遗传背景。1项纳入177例胰腺神经内分泌肿瘤（48例EO-pNENs和129例LOpNENs）的全基因组测序分析结果显示：EOpNENs中TSC2突变比例较高（24%比16%），而DAXX突变比例较低（36%比26%）［12］。1项涉及504例胰腺神经内分泌肿瘤（116例EO-pNENs和388例LOpNENs）的大规模分子谱系研究进一步从年龄维度揭示了疾病的分子演化特征：伴随年龄增长，RB1、TP53、KRAS及SMAD4等肿瘤驱动基因突变频率逐渐增加，并伴随CD4⁺T细胞浸润水平升高；同时MUTYH、NTHL1等DNA碱基切除修复相关基因突变则呈下降趋势［13］。上述结果提示：EOpNENs可能具有不同于LOpNENs的免疫特征和体细胞突变谱，其更倾向于以DNA修复缺陷及免疫抑制型微环境作为分子学特征，而LOpNENs则表现出以KRAS及RB等肿瘤驱动基因为主导且相对免疫激活的肿瘤表型［14］。此外，大样本回顾性研究结果显示：EOpNENs患者合并遗传性肿瘤综合征的比例显著高于LO-pNENs（16.0%比2.2%，P<0.001）［6］。在各类综合征中，以多发性内分泌肿瘤综合征1型（multipleendo-crineneoplasiatype1，MEN1）最为常见，约占全部患者的65%［15］。MEN1作为常染色体显性遗传病，其典型特征为累及甲状旁腺、垂体及胰腺的肿瘤三联征，其携带者50岁前的外显率接近100%［1617］。这在一定程度上解释了EOpNENs与MEN1之间的密切关联。既往大样本研究结果显示：MEN1相关胰腺神经内分泌肿瘤多表现为多发性或弥漫性胰腺病变，且胰岛素瘤等功能性胰腺神经内分泌肿瘤在MEN1患者中更为常见［1819］。鉴于MEN1相关胰岛素瘤的中位诊断年龄约为30岁［2021］，使得EO-pNENs中胰岛素瘤占比明显高于LO-pNENs。除MEN1外，其他遗传性肿瘤综合征还包括希佩尔-林道病、神经纤维瘤病1型及结节性硬化症等，分别与VHL、NF1及TSC1/TSC2等关键基因的突变相关［15］。这些基因改变多为胚系突变，此类患者常在年轻时发病，使得EOpNENs中遗传相关患者比例较高。在分子机制层面，表观遗传研究提供了进一步线索。DNA甲基化分析发现，胰腺神经内分泌肿瘤患者的表观遗传年龄与实际年龄呈正相关，但在遗传相关性胰腺神经内分泌肿瘤中关联更强，而在散发患者中则相对减弱［22］。已有研究结果显示：年龄<50岁的胰腺神经内分泌肿瘤，特别是散发性患者，表现出更为明显的表观遗传年龄加速［2324］。这种表观遗传年龄与实际年龄的较大差别提示散发性EOpNENs的发生可能源于长期累积的表观遗传改变及环境因素作用。这进一步从表观遗传学层面证明EOpNENs与LOpNENs在发生机制上的异质性。三、临床特征与诊断评估EOpNENs同样分为功能性与非功能性胰腺神经内分泌肿瘤。尽管EOpNENs中胰岛素瘤等功能性肿瘤比例略高于LOpNENs（9.2%比8.0%）［5］，且更常具有遗传相关性，但绝大部分EO-pNENs仍为散发性非功能性神经内分泌肿瘤。现有研究认为，EO-pNENs与LOpNENs在症状表现和临床特征方面存在差异，但不同人群来源的证据不一致，缺乏稳定结论［5-6，10，12］。一项大样本研究发现：与LOpNENs比较，EOpNENs中分化良好的肿瘤比例更高（P=0.007）［10］，提示EOpNENs生物学行为可能相对温和，具有较低的肿瘤负荷及侵袭性。基于公共数据库的研究则认为：EOpNENs与LOpNENs在肿瘤大小、分级及临床分期等方面比较，差异均无统计学意义［5-6,12］。美国监测、流行病学和结果数据库的研究显示：与LOpNENs比较，EOpNENs患者接受手术治疗的比例更高，这一结果在中国的队列研究中也得到了证实［25］。但在接受手术切除的患者中，EO-pNENs的淋巴结转移率反而高于LOpNENs；此外，两组患者术后接受系统治疗比例方面比较，差异无统计学意义［5］。总而言之，EOpNENs本身可能就存在一定的生物学异质性，其差异或与诊断时机、筛查模式及患者人群构成等因素相关，导致不同研究的结果不一致，相关结论有待大型前瞻性研究加以验证。EOpNENs的早期诊断具有挑战性，尤其是对于在体检或影像学检查中偶然发现可疑胰腺占位的无症状患者，需结合增强CT或MRI检查进一步评估，必要时通过EUS检查及细针穿刺活体组织检查获取组织学证据以明确诊断及分级。对于功能性EO-pNENs，患者多因激素分泌异常所致的特征性症状而就诊，如胰岛素瘤常表现为低血糖相关症状，通常可较早被识别。鉴于EOpNENs在MEN1背景下可更早出现［26］，对于已经确诊且年龄≤40岁的孤立性胰腺神经内分泌肿瘤或任何年龄发病的多发性胰腺神经内分泌肿瘤患者，应警惕各类遗传性肿瘤综合征，尤其是否存在MEN1，在全面评估的同时，考虑进行胚系基因检测的必要性［2728］。鉴于MEN1常合并垂体瘤及甲状旁腺功能亢进等其他腺体异常，对于确诊或高度怀疑MEN1的患者，在评估胰腺肿瘤的同时，同样需重点筛查甲状旁腺、垂体等其他内分泌腺体，明确有无受累［21，2930］。总体而言，在临床实践中，影像学检查仍是EO-pNENs诊断与分期的核心检查方法［3132］。在病理学评估方面，EUS引导细针穿刺抽吸检查取样在既往研究中与手术标本一致率可达87.5%，支持其用于术前风险分层，但需关注取材量与肿瘤异质性［3334］。至于血清学标志物，如嗜铬粒蛋白A（chromograninA，CgA）、神经元特异性烯醇化酶（neuronspecificenolase，NSE）、循环肿瘤细胞检测等，在胰腺神经内分泌肿瘤诊断中具有辅助作用［3536］，然而，部分研究发现在MEN1人群中CgA筛查效能存在质疑［37］，且考虑到既往研究认为NSE等指标在神经内分泌肿瘤随访中具有局限性［38］，笔者认为对血清标志物在EO-pNENs中的诊断价值仍需进一步验证。四、治疗和预后无论EOpNENs还是LOpNENs，手术切除均为目前的核心治疗手段。然而，对于最大径≤2cm胰腺神经内分泌肿瘤的治疗方案仍存在争议，主要在于对过度治疗导致胰腺功能损害与治疗不足导致肿瘤进展之间的权衡，这一问题在EOpNENs中尤为重要。2023年关于无功能小胰腺神经内分泌肿瘤的共识指出：对于最大径≤2cm的胰腺神经内分泌肿瘤应将发病年龄较早视为重要特征［39］。现阶段观点认为，单纯依赖肿瘤大小难以准确评估其生物学行为，因此，强调结合分子特征进行风险分层。ATRX/DAXX蛋白缺失及端粒替代延长是小型非功能性胰腺神经内分泌肿瘤的不良预后因素，其预测转移风险的价值优于肿瘤大小［4041］。笔者建议：可通过内镜活体组织检查及免疫组织化学染色检测评估，早期识别体积小但生物学行为具有较强侵袭性的高危EOpNENs［42］。对低风险者，可考虑以积极随访为主的保守策略；对于存在高危分子特征者，应倾向于早期手术干预。面对合并MEN1的EOpNENs患者，治疗策略需进一步个体化。尽管MEN1相关无功能胰腺神经内分泌肿瘤的远处转移是导致患者过早死亡的主要原因，但对于稳定的、最大径≤2cm的病变可采取积极随访策略，而对于最大径>2cm或表现出进展趋势的肿瘤则应考虑手术干预［4344］。MEN1患者常表现为全胰腺多发病灶，手术策略需在降低肿瘤负荷与最大程度保留胰腺功能二者间寻求平衡［4445］。对于低级别且局限的病变，应优先考虑保留胰腺功能的手术方式，如胰腺肿瘤剜除术或局部切除术；而对于多发或分布广泛的病变，建议采用分区处理策略，如胰体尾切除联合胰头病灶剜除术或内镜下消融术（如EUS引导下无水酒精注射消融），以避免全胰腺切除带来的严重内外分泌功能障碍［30，46］。此外，EOpNENs患者预期生存时间较长，手术策略更应考虑患者长期生命质量，应在保证肿瘤根治性的前提下选择保留器官及胰腺功能的手术，根据术前综合评估决定是否行区域淋巴结清扫［47］。目前腹腔镜及机器人手术在临床应用日益成熟，绝大部分EOpNENs患者均可首选微创手术治疗。而对于不可切除或进展性的EOpNENs，应以系统治疗为主，包括生长抑素类似物、靶向治疗（如mTOR抑制剂或抗血管生成药物）、放射性核素治疗及化疗等，具体方案需结合肿瘤分级、受体表达及疾病负荷等因素制订［48］。在总体预后方面，肿瘤是否早发是患者预后的独立影响因素。Goksu等［12］研究结果显示：EO-pNENs患者的10年生存率为71%，而LOpNENs患者的10年生存率仅为58%。另外，美国监测、流行病学和结果数据库的生存分析显示：EOpNENs患者的中位生存期为212个月，其5年生存率和肿瘤特异性生存率显著优于LOpNENs［5，12］。另一项大型的手术队列研究结果同样显示：经过根治性手术治疗的EO-pNENs患者展现出良好预后，其根治术后2年和5年的复发率分别为10%和19%［6］。这可能源于EO⁃pNENs患者的肿瘤生物学行为更为惰性，且因合并遗传性肿瘤综合征或存在家族遗传史而接受更早期的筛查和干预，大部分EOpNENs患者最后会选择接受手术干预，导致EOpNENs预后风险显著改善。但对于晚期转移的EOpNENs患者预后情况，目前尚缺少相关研究进行分析。在复发模式方面，75%的EOpNENs患者首次复发表现为远处转移，以肝脏转移为主（71%），其余患者表现为淋巴结或原位复发，与LOpNENs相比，未观察到显著差异［6］。但相较于整体，EO-pNENs患者的长期随访与个体化治疗在改善生命质量方面更加重要，手术切除后需综合考虑肿瘤的生物学特性而进行长期随访监测。EO-pNENs与LO-pNENs的特征比较见表1。（鉴于不同文献的研究数据存在差异，仅展示部分研究的数据以描述总体趋势）当前关于EOpNENs治疗策略的证据多来源于回顾性研究及单中心经验，缺乏高质量前瞻性研究支持，不同研究间在患者选择及治疗标准方面亦存在差异。因此，上述结论仍需谨慎解读。未来研究应进一步构建基于分子特征的风险分层模型，并通过前瞻性研究验证不同治疗策略的长期疗效。五、结语总体而言，EOpNENs作为一类具有独特生物学特征的肿瘤亚群，在流行病学趋势、遗传背景及临床行为方面呈现出不同于LO-pNENs的特点，其并非单纯的年龄分层结果，而更可能代表一类具有特定遗传背景和分子特征的独立疾病亚群。尽管其总体预后优于LOpNENs，