药理学第十三章利尿药

1、第13章利尿药Diuretics and osmotic diuretics,本章学习要点： 1.了解尿液是如何形成的，肾脏对尿液的浓缩和稀释过程； 2.常用利尿药的利尿作用点、作用机制及产生哪些不良作用； 3.临床治疗哪些病症，应用时注意些什么？ 4.脱水药的作用机制、适应症和应用注意。,第一节 利尿药（Diuretics）作用的生理、药理基础 利尿药是作用于肾脏、促进体内电解质及 水的排泄，使尿量增多的药物。 分类 高效利尿药：呋塞米、依地尼酸及布美他尼等。 中效利尿药：噻嗪类利尿药及氯酞酮等 低效利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利、乙酰唑胺等,一、尿液的生成,（一）肾小球滤过生成“原尿”

2、 原尿 ：血液流经肾小球，滤去血浆蛋白和有形成分 外而生成的液体。 正常人：24小时肾小球过滤的原尿量达180L，但最 终排出的终尿仅为12L，说明约99%的原尿在肾小管 被重吸收。 原尿量的多少取决于肾血流量及有效滤过压。 哪些因素会增加原尿量？原尿量增加而尿量增加不多，为什么？,（二）肾小管重吸收,1.近曲小管 原尿中Na+量的6065%在此段被重吸收，近85% NaHCO3及60%的H2O也在此段被重吸收。 Na+重吸收的方式： 通过基侧膜上的钠泵（Na+，K+-ATP酶）驱动肾小管细胞内Na+移入组织间液； 管腔膜上的Na+-H+反向转移系统（antiporter）按1：1比例将细胞内

3、的H+分泌到管腔液中，同时将管腔液中的Na+转移至细胞内，再由钠泵转运至组织间液中。,2.髓袢升支粗段髓质和皮质部 原尿中30%35%的Na+在此段被重吸收，而不伴有水的重吸收 。 Na+-K+-2Cl-共同转运（Na+-K+-2Cl- cotransport）系统 ； 此转运过程缺少其中任何一种离子将会影响其它两种离子的转运。 抑制Na+-K+-2Cl-共同转运，在排出大量NaCl的同时，Mg2+和Ca2+ 排出亦增加 此载体对袢利尿药呋塞米（高效利尿药）等敏感，但不受噻嗪类和留钾利尿药的影响。,髓袢升支粗段对NaCl的再吸收在尿液的稀释和浓缩机制中具有重要意义。,3.远曲小管及集合管 远曲

4、小管可重吸收原尿中的10% Na+。 始段主要由位于管腔膜的NaCl协转运载体介导； 末段远曲小管则通过传导通道将Na+重吸收 末段远曲小管和集合管重吸收原尿Na+的5%，此过程除继续进行Na+-H+交换外，同时也有醛固酮参与的Na+-K+交换。,二、利尿药作用部位,抑制近曲小管碳酸酐酶，如乙酰唑胺； 作用于髓袢升支粗段髓质和皮质部，如呋噻米，布美它尼等； 作用于髓袢升支粗段皮质部和远曲小管，如噻嗪类； 作用于远曲小管，拮抗醛固酮作用，如螺内酯 作用于远曲小管，阻断Na+通道，如阿米洛利，氨苯喋啶。,三、各类利尿药利尿作用机制,呋噻米等强利尿药： 抑制髓袢升枝粗段Na+- K+- 2Cl共同转

5、运系统Na+重吸收髓袢对尿稀释作用与集合管对尿浓缩作用均排出： Na+ +、K+ +、Cl +、Ca2+ +、Mg2+ +,噻嗪类等中效利尿药 抑制髓袢升枝粗段皮质部（运曲小管开始部）对NaCl重吸收肾稀释功能排出：Na+ +、K+ +、Cl +,弱效利尿药 直接或间接抑制远曲小管、集合管的Na+-K+交换而排Na+、保K+,四、常用的利尿药,（一）强效利尿药 常用药物： 呋塞米（furosemide,呋喃苯胺酸，速尿）， 依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸）， 布美他尼（bumetanide）， 依托唑啉（etozolin）， 拖拉塞米（torasemide）等。 上述药物化学结

6、构各不相同，但其作用部位、作用机 制、不良反应以及临床用途基本相似。,利尿作用 1. 利尿作用迅速、强大而短暂； 2. 在髓袢升支粗段髓质和皮质部抑制Cl-及Na+的再吸收。干扰稀释和浓缩功能，使原尿中的NaCl、 K+排出量明显增多； 3. 促进肾素释放，醛固酮增多，加重K+的排泄； 4. 降低肾血管阻力，增加肾血流量。,用途 1. 心、肝、肾病等各类严重水肿。 2. 心衰、急性肺水肿和脑水肿。 3. 预防急性肾功能衰竭和治疗急性肾功能衰竭初期少尿。 4. 强迫利尿，加快毒物排泄、治疗药物中毒。 0401,不良反应 水和电解质平衡紊乱，如低血钾、低 血钠、低血氯性碱中毒、低血容量。 2. 大

7、量或快速静注可引起急性听力下降、 永久性耳聋。（避免与氨基苷类抗生素合 用） 3. 高尿酸血症（诱发痛风）。 4. 胃肠道反应。,临床常用强效利尿药： 呋塞米、布美他尼（bumetanide）， 其他强效利尿药： 依他尼酸（etacrynic acid, 利尿酸）， 依托唑啉（etozolin）， 托拉塞米（torasemide）。 药物化学结构各不相同，但其作用部位、作用机制、不良反应以及临床用途基本相似。 利尿强度： 布美他尼托拉塞米呋塞米,（二）中效利尿药,常用药物： 氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT) 氯噻嗪（chlorothiazide） 氢氟噻嗪（hydro

8、flumethiazide） 苄氟噻嗪（bendroflumethiazide） 环戊噻嗪（cyclopenthiazide） 氯噻酮（chlortalidon） 吲达帕胺（indapamide）见第8章,噻嗪类,中效利尿药作用机制： 抑制髓袢升枝粗段皮质部（运曲小管开始部）对NaCl重吸收，不依赖对碳酸酐酶活性的抑制。 用药初期：排Na利尿， 长期用药：减少血管平滑肌细胞内Ca2+,利尿作用 利尿作用中等、缓慢、持久。 在髓袢升支粗段皮质部（远曲小管近端）抑制Cl-和Na+的再吸收，并减少尿Ca2+的排出。 减少尿崩症病人的尿量。 抗利尿 4. 降压作用。,用途 1. 用于各种原因引起的水肿

9、； 2. 尿崩症； 3.高尿钙血症和抑制高尿钙形成肾结石 4. 治疗高血压 不良反应 1. 可引起电解质紊乱，低血钾等 2. 潴留现象：血中高尿酸、高钙 3. 代谢变化：高血糖、高血脂 4. 其他：促进动脉硬化、磺胺类过敏症,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 药动 药理 临床应用 不良反应 配伍禁忌,药理机制Mechanism of action,初期：排Na+、利尿血容量BP 长期： - 排Na+动脉壁细胞内Na+Na+Ca2+交换胞内Ca2+; - 血管平滑肌对血管收缩剂（如NA）的反应性; - 诱导动脉壁产生扩张血管物质（如缓激肽、前列腺素）.,缺点:,-血K+、Na+、

10、Mg2+ -血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 -血尿酸 -血肾素 -糖耐量( 糖尿病人禁用) 高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者.,吲达帕胺 Indapamide,新型非噻嗪类利尿药。 利尿。增加Na+ 、Cl排泄利尿；刺激前列腺素PGE2、 前列环素PGI2 合成，扩张血管(阻滞钙离子内流)，降低血管对缩血管物质的反应性而降压；促进血管内皮产生EDRF，抗心肌肥厚等； 口服吸收完全, 生物利用度较高； 不引起脂质代谢紊乱，但可引起血糖和尿酸升高,，也可引起血钾减低； 用于轻、中度高血压，尤其伴高血脂者。,（三）低效利尿药,常用药物： 1.醛固酮拮抗剂： 螺内酯

11、（spironolactone） 2.阻滞远曲小管Na+通道： 氨苯蝶啶（triamterene） 阿米洛利（amiloride） 3.碳酸酐酶抑制药： 乙酰唑胺（acetazolamide）,螺内酯 (Antisterone,安体舒通) 醛固酮对抗药，影响醛固酮作用。作用弱，起效缓慢而持久，排钠留钾； 用于伴有醛固酮增多的顽固性水肿，如肝性或肾性水肿。 长期应用可致高血钾症，禁用于肾功能不全与高血钾者。,氨苯蝶啶 (Triamterene) 作用和用途与螺内酯类似。 其利尿作用是在远曲小管和集合管上直接抑制Na+的再吸收，并有保钾作用。,常用利尿药比较,第二节 脱水药（渗透性利尿药）osmo

12、tic diuretics,脱水药是能使组织脱水的药物 常用药物：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等 机制： （1）iv.给药，血浆渗透压血容量肾小球滤过率 （2）肾小管腔液渗透压，防碍肾小管 对Na+ 、K+的重吸收 （3）Na+重吸收入肾髓质集尿管对尿浓缩作用 （4）扩张肾血管肾髓质血流Na+、尿素被血液带走肾髓质渗透压,特点,易经肾小球滤过 不易被肾小管再吸收 多数药物在体内不被代谢 不易从血管透入组织液中 大剂量脱水药iv血浆渗透压肾小管液渗透压组织脱水，尿量,甘露醇（mannitol）,作用与应用： 脱水：治疗脑水肿（首选）及急性青光眼 利尿：10 min起效，23h达峰值，Na+、K+、水排出； 预防急性肾功能衰竭 （1）尿量稀释肾小管中有害物质保护肾小管； （2）改善肾血流动力学，维持肾小球滤过率 不良反应： iv太快可致头痛、眩晕、视力模糊 禁用于心衰者,病案分析,1998年12月，一位13岁男孩因左眼受伤，视 物不清，来某医院就诊。经检查确诊为眼内 压增高，并收入院进行治疗。治疗方案：限 水摄入，甘露醇静脉滴注。治疗约15天，病 人视物清楚，眼内压基本恢复正常，但病人 自述腰部疼痛，基本无尿。经B超检查确诊为 急性肾功能衰竭。转入肾内科抢救，经连续 10天血液透析，病人病情无明显，最后死亡。,讨论： 1.该