复方丹参滴丸培训课件

1、复方丹参滴丸培训课件 产品知识部分,张葳,冠心病篇 抗血小板活化篇 血管内皮保护篇 缺血再灌注损伤防护篇 糖尿病并发症篇,内容,冠心病基础知识,我国冠心病的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，患病年龄也趋于年轻化。 20世纪50年代 住院患者 6.78% 20世纪80年代 住院患者 26.80%,冠心病发病率及危害,2000年公布的最新世界卫生报告： 全球每3个死亡者中有1个死于冠心病，是目前导致人类死亡的主要疾病。 我国目前冠心病发病率约为3%。,心脏位于胸的中央,两肺之间。 心脏大小约与本人拳头一致,重量450克左右。,心脏的作用,心脏由特殊的肌肉构成，不断地收缩与舒张,它分为左、右两侧。 左侧

2、心脏将有氧血液(动脉血)泵出心脏流经血管，输送到身体各部位，为身体活的细胞和组织供氧和营养成份。,心脏的结构和功能,右侧心脏接受摄取完氧分的血液(静脉血)，然后将这些含氧量低的血液泵到肺部进行气体交换使血液的含氧量增高而成为动脉血，再由肺静脉送回左侧心脏，以心脏为中心形成全身与肺脏的血液循环。,心脏的结构和功能,冠状动脉的作用,心脏是向全身输送血液的泵，要维持这台重要的泵本身的工作，它自己也需要血液提供能量。供应心脏本身的动脉因其形态像帽子而被称作冠状动脉。,什么是冠心病?,冠状动脉 粥样硬化性 心脏病 Coronary Atherosclerotic Heart Disease),冠状动脉供

3、应心脏自身血液，冠状动脉发生严重粥样硬化或痉挛，使冠状动脉狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或梗塞的一种心脏病。,什么是冠心病?,冠状动脉,器质性狭窄或动力性阻塞 (动脉粥样硬化或动力性血管痉挛),心肌缺血缺氧,心绞痛,心肌坏死,心肌梗塞,动脉粥样硬化（atherosclerosis AS）,平时我们说的冠心病多数是动脉器质性狭窄或阻塞引起的,又称冠状动脉粥样硬化性心脏病。其冠状动脉狭窄多系脂肪物质沿血管内壁堆积所致,这一过程称为动脉硬化。动脉硬化发展到一定程度,冠状动脉狭窄逐渐加重，限制流入心肌的血流。心脏得不到足够的氧气供给，就会发生胸部不适，即心绞痛。,动脉粥样硬化发生机制,高血压、 高血脂等

4、,内皮损伤,过氧化物增加、 白细胞粘附、 血小板粘附活化等,单核细胞移向内皮下间隙， 转化为巨噬细胞。 巨噬细胞吞噬OX-LDL, 成为泡沫细胞。,内皮损伤学说：,泡沫细胞,血小板 释放活性因子,平滑肌细胞增殖、 向内迁移， 摄取OX-LDL。,泡沫细胞的 脂质累积， 形成脂质条纹,累积形成脂质池， 池内成粥样。 外面形成纤维帽， 逐渐有钙沉积而硬化。,脂蛋白与动脉粥样硬化进展,黏附分子,单核细胞,血管腔,内皮细胞,LDL,LDL,MCP-1,巨噬细胞,细胞因子,泡沫细胞,HDL 促进胆固醇逆向转运,MODIFIED LDL,HDL抑制LDL的氧化,HDL抑制黏附因子的表达,泡沫细胞,脂质条纹

5、,粥样斑块,纤维化 斑块,撕裂/ 并发症的病变,内皮功能异常,青少年,中青年,壮年老年,Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.,动脉粥样硬化的发展过程,1,动脉粥样硬化横段面观，血管管腔狭窄,Lumen,Lipid Core,Fibrous cap,Shoulder,Intima,Media,Elastic Lamina,Internal,External,动脉粥样硬化斑块的结构,动脉硬化斑块的病理影响,使血管狭窄，血流减慢 管腔狭窄（达75%以上），易发生痉挛 软斑块易发生破裂，诱使血栓迅速形成 斑块钙化使血管壁的弹性下降,CV危险性与动

6、脉粥样硬化,稳定性粥样硬化斑块,心肌的氧供和氧耗,冠状动脉病变,药物治疗,血运重建,急性冠脉综合征,不稳定性斑块与冠脉事件,薄而破裂的纤维帽和 血栓形成,巨噬细胞浸润,Boyle et al. 1997,Davies ve Ho 1998,Platelet Adherence,血栓形成,损伤,Platelet Aggregation,Thrombin Generation,Thrombin Activity,冠心病患病的危险因素,年龄 性别 遗传因素 体重 高脂血症 高血压 吸烟 糖尿病 久坐的生活方式,冠心病临床分型,心绞痛型 心肌梗死型 猝死型 心力衰竭型和心律失常型 无症状性心肌缺血型（

7、隐性冠心病）,心绞痛的定义,心绞痛是因心肌缺血缺氧而引起的发作性心前区憋闷、疼痛，常因体力劳动、情绪波动、受凉或饱餐等因素诱发。,心绞痛类型,劳力性心绞痛 初发劳力性 稳定劳力性 恶化劳力性 自发性心绞痛 混合性心绞痛,心绞痛类型,稳定型心绞痛： 即稳定型劳力性心绞痛，病程稳定在一个月以上。这是一种需氧型心绞痛，常因氧需要量增加的因素，如情绪激动、体力活动所诱发。造成心肌供氧不平衡的原因，主要是冠状动脉粥样硬化斑块造成的狭窄，致使冠状动脉血流量不能按需要量相应地增加。,心绞痛类型,不稳定型心绞痛，此型主要包括: 初发劳力型心绞痛，是指既往从未发生过心绞痛，新近一个月内由心肌缺血而发生心绞痛；

8、恶化劳力型心绞痛，是指在原有稳定劳力型心绞痛基础上，新近发作逐渐频繁且加重，持续时间延长，稍加活动即发作，且服用硝酸甘油也不易绶解； 自发性心绞痛，这是一种休息时的心绞痛，发生于静息状态，心绞痛发作与心肌需氧的增加无明显关系，其发生机理主要是因为冠状动脉痉挛。某些自发性心绞痛患者发作心绞痛时出现暂时性的ST段抬高，常称为变异性心绞痛。,急冠综合征（ACS）,无ST的抬高,ST抬高,不稳定心绞痛(UA),NQMI,Q波MI,心肌梗死,NSTEMI,Ref: J.of the American College of Cardiology Vol. 36, No. 3, 2000,急性心肌梗塞,急性

9、心肌梗塞是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或冠状动脉持续痉挛，使冠状动脉或分枝闭塞，导致心肌因持久缺血缺氧而发生坏死。,急性心肌梗塞发作特点,发作频繁、持续时间长（在0.5至1个小时以上，可持续数小时）。 疼痛程度重，常表现为突然的持续严重的心绞痛，硝酸甘油治疗不缓解。 可伴有胸闷、憋气、大汗淋漓、甚至有濒死感；心率增快和血压降低；可伴有恶心、呕吐、上腹胀痛、肠胀气，尤其是下壁心梗会伴有胃肠道症状；可从发病第二天起体温升高（约38度左右，很少超过39度）；出汗、头晕、乏力等现象。 部分老年患者心梗临床表现不典型；另外大约有42%的糖尿病病人无胸痛表现，可能与糖尿病并发神经病变后痛觉和传导

10、发生障碍有关。,多数心肌梗死由轻度狭窄斑块引起,Pooled data from 4 studies: Ambrose et al, 1988; Little et al, 1988; Nobuyoshi et al, 1991; and Giroud et al, 1992.(Adapted from Falk et al.),Falk E et al, Circulation, 1995.,冠状动脉血运重建不可能解决血管的全程病变和广泛存在的不稳定斑块,冠心病的现代治疗,药物 改善心肌缺血 减少心肌耗氧 扩张冠脉 抗血小板聚集 病因的治疗（调脂药物，ACEI,胰岛素增敏剂？） 介入 冠脉搭

11、桥术 干细胞、基因治疗,冠心病的药物治疗原则,扩张冠状动脉 改善心功能 抗血小板聚集，抗血栓 保护缺血心肌 病因的治疗,治疗冠心病的西药,抗血小板制剂：阿司匹林 受体阻滞剂：倍他乐克 血管紧张素转换酶抑制剂：卡托普利 降脂药物：舒降之 硝酸酯类药物：消心痛 钙拮抗剂：合心爽,硝酸酯 钙拮抗剂,阻滞剂,ACEI,心血管事件链,冠心病,高血压 高血脂 微量蛋白尿 等危险因素,动脉粥样 硬化,心肌缺血,冠状动脉 血栓形成,心肌梗死,左室功能 不全,重构,心室扩张,心衰,终末期 心脏病,冠心病药物治疗的主要靶点,阻滞剂,抗血小板,ACEI,他汀类,西药治疗冠心病的利弊,利端 1) 属化学合成药物，成份

12、简单 2) 作用机理明确 3) 显效迅速,弊端 1) 作用的靶点单一 2) 有肝肾毒性 3) 副反应多 4) 不宜长期服用 5) 有停药后反弹现象,例如,受体阻滞剂易引起血脂升高、血压下降等副作用 消心痛可引发头痛、头晕等不适症状，长期用药效果明显下降 ACEI类制剂会升高血钾浓度、引起咳嗽等副反应 钙拮抗剂-引起水肿或较强的负性肌力和负性频率作用,冠心病,抗血栓,扩冠药,保护 心肌药,钙拮抗剂,西 药 治 疗,四种药物联用加重经济负担,复方丹参滴丸,稳定和消除动脉硬化斑块,调脂,抑制血栓形成,保护缺血心肌,多靶点作用,全面保护心脏,经济性最佳,慢性稳定性心绞痛药物治疗,目的： 预防心肌梗死和

13、猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作，改善生活质量 在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和死亡 积极处理危险因素,减轻症状、改善缺血的药物治疗建议,缓解、预防心绞痛急性发作,长期缓解 心绞痛症状,症状不能控制,加用长效钙拮抗剂,或,长效硝酸酯药,短效硝酸甘油,使用受体阻滞剂,证据强度,B,A,B,B,不能耐受,钙拮抗剂 长效硝酸酯药尼可地尔,中华心血管病杂志2007年3月第35卷第三期,复方丹参滴丸多靶点药理作用,针对血管： 扩张冠脉血管，抑制血管痉挛，改善冠脉血流 类似于硝酸甘油等扩管剂的作用； 针对心肌： 降低心肌耗氧，改善能量代谢，保护心肌细胞 类似于受体阻滞剂、钙拮抗剂等改善心功能的

14、作用。,心脏介入和搭桥治疗,心脏介入是一种新型诊断与治疗心血管疾病技术，经过穿刺体表血管，在数字减影的连续投照下，送入心脏导管，通过特定的心脏导管操作技术对心脏病进行确诊和治疗的诊治方法。 心脏搭桥是使用自身血管（乳内动脉、桡动脉、胃网膜右动脉、大隐静脉等）在主动脉和病变的冠状动脉间建立旁路（桥），使主动脉内的血液跨过血管狭窄的部位直接灌注到狭窄远端，从而恢复心肌血供。,几个常见概念,PCI：经皮腔内冠状动脉介入治疗 PTCA：经皮冠状动脉腔内成形术 CABG：冠状动脉旁路移植术,缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤。 ischemia reperfusio

15、n injury（IRI）,术后并发症：缺血-再灌注损伤,PCI术后无复流发生机制,自由基生成 钙超载 微血管损伤和白细胞的作用,复方丹参滴丸对缺血再灌注损伤作用机制,产品知识,复方丹参滴丸心脏保护作用靶点,血管保护,血流变学改善,多靶点药理作用,扩张冠脉血管，抑制血管痉挛，改善冠脉血流； 降低心肌耗氧，改善能量代谢，保护心肌细胞； 抗氧化，抗炎，保护血管内皮细胞损伤，抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生； 抑制血小板聚集，抗凝、促进纤溶，防止血栓形成； 改善微血管循环,53,具有多靶点心脏保护作用的现代中药,复方丹参滴丸对心肌的保护,保护心肌细胞 抑制钙离子超载，改善心肌能量代谢，对缺血心肌有保护

16、作用 改善心肌耗氧 在不减少心输出量的同时降低心肌耗氧量，缩小缺血区面积,55,时间,组分,靶点,作用,（min）,15,30,丹参酮类,血管细胞,抗血栓形成 抗炎,中枢调节,下丘脑,龙 脑,0,复方丹参滴丸 药效物质和作用机理,国家973基础研究项目,56,滴丸的剂型优势,滴丸制剂属于固态分子分散体系，药物呈分子状态分散，其能达到最快地溶出速率，克服了传统中药起效速度慢的不足。 在质量控制方面，采用了高效液相色谱法测定复方丹参滴丸中丹酚酸类和三七总皂甙的含量，用气相色谱法测定冰片的含量，从而有效地控制了药品的质量。,57,素丸和薄膜衣丸的崩解时间仅为5分钟左右，分别低于素丸、薄膜衣规格的药典

17、标准6倍、12倍；低于片剂6倍；并可以舌下含服，发挥作用快； 疗效比本药片剂提高一倍以上，而且剂量减少，基本没有胃肠道的刺激症状。,滴丸与普通片剂比较优势,58,药效学毒理实验证明复方丹参滴丸安全无毒性,急性毒性实验证实产品无毒性（1992年） -天津药物研究院/天津市新药安全评价研究中心 致突变毒理实验证实产品无毒性（01年3月01年9月） -北京军事医学科学院毒物药物研究所/国家北京新药安全评价研究中心 冰片毒理学及三致实验证实无毒性（2002年） -天津中医药大学中医药研究中心 长期毒性实验证实产品无毒性（07年1月08年2月） -天津药物研究院/天津市新药安全评价研究中心,59,冰片为

18、常用中药，使用超过1000多年的历史 1995年德国药申局将冰片列入到了德国常用植物药范围，明确规定用于食欲不振、消化不良、胃肠痉挛性疼痛及胃肠胀气 比利时法律规定香樟都按食品在市场上销售，作为民间传统药的植物制品使用 如芬兰出售冰片制剂作为OTC药治疗冠心病心绞痛 中国国内大约有60余种中成药含有冰片,冰片概况,60,61,冰片口服给药，经肠粘膜吸收迅速，给药5分钟后即可透过血脑屏障，肾脏排泄迅速； 单次静脉给药，分布半衰期为2.8分钟，进入人体后很快分布到器官和组织； 消除半衰期为5.3小时，24小时后在肝、肾中的蓄积量仅占总检测量的12%和9.6%，肝肾蓄积中毒的可能性很小。,冰片药代动

19、力学研究,62,复方丹参滴丸对稳定性心绞痛 临床有效性及安全性回顾性研究,63,20个随机试验研究结果分析表明FDD能显著缓解心绞痛症状(0R=2.68 2.03，3.55, p0.00001) 19个试验研究结果分析FDD能显著改善缺血型心电图（0R=1.891.542.30,p0.0001）,张敏州,等.复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的Meta分析. 中西医结合心脑血管病杂志.2004，2（6）：311-314,复方丹参滴丸治疗稳定性心绞痛Meta分析,64,主要涉及以下药理作用：,扩张冠状动脉，降低血管阻力 改善血液流变学指标，具有降低血小板聚集性 降低心肌的收缩活性和耗氧量 保护缺氧心肌

20、细胞的超微结构,张敏州,等.复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的Meta分析. 中西医结合心脑血管病杂志.2004，2（6）：311-314,65,复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛可以： 显著改善胸痛症状； 减少心绞痛发作； 改善缺血性心电图； 并兼有降低血脂和改善血流变的作用，长期服用无明显耐药性及不良反应； 尤其适用于不能耐受消心痛的病人。,Meta分析结论,张敏州,等.复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的Meta分析. 中西医结合心脑血管病杂志.2004，2（6）：311-314,66,复方丹参滴丸治疗冠心病的Meta分析,98篇文章符合纳入标准，对其中10篇Jadad评分质量相对较高的文章进行系统评价

21、，结果显示复方丹参滴丸能缓解冠心病心绞痛的发作，改善缺血心电图，降低胆固醇、甘油三酯，未发现明显副作用。 结论 根据本系统评价，复方丹参滴丸治疗冠心病，缓解心绞痛有效。,张敏州 张俭 中国新药杂志 2009年第6期,67,复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛Meta分析,34篇文献均为随机对照试验，其中治疗例数1915例，经Meta分析合并后结果显示,复方丹参滴丸用药组在减少心绞痛发作次数、改善缺血性心电图和不良反应方面均优于对照组。 证据表明复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛有效,安全性较高。复方丹参滴丸组只有几例轻微胃肠道反应，与对照组相比复方丹参滴丸在临床试验中副反应轻微，均可耐受。,孙瑞元，实用药物

22、与临床 2007年第10卷第6期,【研究机构】：皖南医学院弋矶山医院 安徽省药物临床评价中心,68,复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛随机对照试验的系统评价,1996-2002年间发表的17篇文献，2152个病例均为随机对照试验，根据Cochrane系统评价，复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛，其心绞痛症状疗效和心电图改善优于硝酸酯制剂，且不良反应少，耐受性好。 13个研究中复方丹参滴丸组共901例有19例出现不良反应，发生率为21 ，主要表现为胃部不适，均可自行缓解，无病例退出或中止试验；消心痛组802例中有238例出现不同程度的不良反应，发生率为297 ，主要表现为面红、头晕头胀痛等不适，多数能耐受，

23、有1个试验报道有5例患者因不能耐受而退出。,王 蕾中国中西医结合杂志 2004年6月第24卷第6期,四川大学华西医院 /国际循证医学中心注册项目(SR0202),竞争品比较,产品竞争优势复方丹参片,产品竞争优势复方丹参片,72,产品竞争优势复方丹参片,73,产品竞争优势通心络胶囊,74,产品竞争优势通心络胶囊,75,产品竞争优势通心络胶囊,76,产品竞争优势麝香保心丸,77,产品竞争优势麝香保心丸,78,产品竞争优势麝香保心丸,79,产品竞争优势冠心丹参片（胶囊）、滴丸,80,产品竞争优势冠心丹参片（胶囊）、滴丸,81,产品竞争优势冠心丹参片（胶囊）、滴丸,82,阿司匹林抵抗研究进展及复方丹参

24、滴丸抗血小板 活化研究,主要内容,阿司匹林(ASA)应用现状 阿司匹林抵抗（AR）概念和机制 阿司匹林抵抗（AR）临床相关因素 阿司匹林抵抗（AR）的检测 阿司匹林抵抗（AR）判定的相关问题思考 阿司匹林抵抗（AR）临床对策 复方丹参滴丸抗血小板活化研究,大约公元前400年，Hippocrates建议，在妇女分娩时可用柳树叶汁（富含水杨苷）来止痛。,阿司匹林的诞生,Peter C Elwood et al. Clinical Medicine 2001;1:132-37,1763年，英国伦敦 的 R E Stone 向皇家学院院长写信说，他用柳树叶汁提取的白色粉末治疗发烧患者效果良好，水杨苷似

25、乎才首次引起了化学家的重视。,84,Aspirin目前应用现状,一级预防: 中年男性首次心肌梗死发生率 44% 二级预防: 65项研究荟萃分析显示，高危患者 心血管事件发生率 23% 287个随机研究、135，000 患者5年跟踪研究心血管事件下降 25-30,BMJ 2002;324:71-86,AR概念 使用可预防动脉粥样硬化血管事件的剂量患者,对ASA抗血小板反应不佳或无反应。包括:血栓事件发生和不能抑制血小板聚集。服用ASA不能预防缺血性血管事件发生又被称为“临床AR”。,长期预防: 应用ASA的动脉血栓患者仍有 10-20%反复发生血管事件 国外文献: AR发生率5-45%,血小板聚

26、集和活化,正常血小板,血小板聚集,血小板活化形成血栓,Aspirin,NSAIDs,ADP,receptor,COX-1,TXA2,GPIIb,-,IIIa,Signalling,pathways,ADP receptor antagonists Clopidogrel,THROMBIN receptor,凝血酶抑制剂,II,Fibrinogen,磷酸二酯酶Phosphodiesterase inhibitors dipyridamole,纤维蛋白原受体拮抗剂 Receptor Antagonists,AA,血小板的多受体活化途径,Eikelboom等对心脏意外预防（HOPE）临床试验人群进行

27、分组分析,发现AR病人在随访5年中有较高恶性结果发生 AR存在的病人较不存在AR的病人 高危结果发生率高出1.8倍 发生心肌梗塞危险性增加2倍 心血管死亡危险性高3.5倍,91,性别：女性 年龄：老年 糖尿病高血压高脂血症代谢综合症 STEMICABG 可逆因素：吸烟运动月经等,92,血小板功能检测 血小板凝集试验:光学集合度计测定聚集 PFA-100:体外模仿血小板为基础的原发止血过程作为ASA治疗时监测血小板反应的有效方法 TEC-5000凝血监测系统 监测血小板凝血因子和其他细胞成分间相互作用 尿11-脱氢TXB2检测 TXA2主要代谢产物,93,临床AR ？ ASA无效 服药剂量和依从

28、性 血小板激活的其他通路:ADP肾上腺素等 动脉血栓的多重因素,94,“临床AR”与“生化AR” 2004年EikeIboom等在BMJ撰文:“生化抵抗”与临床相关性,有待大规模:随机对照试验的验证。 Vdaya采用TEG分析全血血小板功能，结果显示依从性良好患者很少发生AR 近年对血小板中AA的COX-1研究，采用全血和富含血小板的血浆测定，认为“生化AR”几乎不存在。,95,控制临床相关因素 控制血糖 调脂 控制血压 规范ASA用药,96,联合其他抗血小板药物 如氯吡格雷 CURE试验和PCI-CURE试验证实: ASA+氯吡格雷可降低ACS患者早期和长期心血管事件发生率。 但研究表明：4

29、7.4%AR患者存在氯吡格雷抵抗,97,新型ADP受体阻滞剂 Prasugrel 新型噻吩并吡啶衍生物，主要作用于血小板P2Y12 ADP受体。抑制血小板作用为氯吡格雷10倍。无反应患者比例低 AZD6140 高剂量抑制血小板有效率优于氯吡格雷,98,复方丹参滴丸协同阿司匹林对冠心病患者血小板聚集功能的影响,山西医大一附院 心内科,中西医结合心脑血管病杂志2008 年9 月第6 卷第9 期,试验分组,入选病人于入院当天开始冠心病常规治疗，包括阿司匹林、受体阻滞剂类、硝酸酯类、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂类以及和低分子肝素，其中阿司匹林和低分子肝素于入院当日开始运用。 试验组：30例。在以上药

30、物治疗基础上于周末加用 复方丹参滴丸10粒，每日3次口服 对照组：30例。不使用复方丹参滴丸及其它中药制剂 两组均连续观察个月。,观察指标,血小板聚集功能测定：两组病人均于治疗前、治疗1周及1月后采静脉血，测定ADP诱导的血小板最大聚集率 血栓烷2（TXB2）测定：两组病人均于治疗前、治疗1周及1月后采静脉血测定,结果：血小板最大聚集率水平比较,与治疗前比较，P0.01；与对照组比较， P0.01； 与治疗1周后比较， P0.01,结果：血栓烷B2（TXB2）水平比较,与治疗前比较，P0.01；与对照组比较， P0.05； 与治疗1周后比较， P0.01,结论,阿司匹林加复方丹参滴丸组治疗1月

31、后血小板聚集率、血栓烷B2明显低于阿司匹林组，且治疗期间无不良事件发生。提示复方丹参滴丸有显著增强阿司匹林的抗凝作用。,复方丹参滴丸抗血小板活化 临床研究,天津市胸科医院,研究对象,选取2004年10月至2006年4月门诊和住院的缺血性心脑血管病患者424例，服用75-300/天7天的ASA，吸烟者戒烟5天。,试验方法,取静脉血测定： AA诱导血小板聚集率 ADP诱导血小板聚集率,患者入选标准,AR：AA诱导血小板聚集率20% ADP诱导血小板聚集率70% ASR：或,服用方法,阿司匹林加用复方丹参滴丸每次10粒，每日3次，两周后复查血小板聚集率。,疗效判定标准,显效：服药后达到AS标准 有效

32、：未达AS标准的血小板聚集率较服药前下降20%值 无效：服药后未达显效和有效标准 有效率：（显效+有效）（例）/（显效+有效+无效）（例）*100% 加重：血小板聚集率较服药前增高, 表1 AR或ASR的发生率( xs),试验结果,111,表2 两组研究对象的血脂和纤维蛋白原(xs)比较,112,表3 AR+ASR与AS组性别及各种疾病构成,113,表4 影响AR或ASR的危险因素分析,114,表5 复方丹参滴丸与阿司匹林联合应用对血小板聚集率的影响(xs),115,424例服用ASA患者中检查AR18例，ASR 89例，共107例。联合口服复方丹参滴丸后： 显效：AS者48例 有效：AR A

33、SR 血小板聚集率未达指标值者，但20% 者25例,116,显效48例，有效25例,有效率（73/107）68.2%,117,红细胞对血小板的作用,红细胞与血小板相互作用影响血小板的反应性 调节血小板花生四烯酸类物质的生成 引起TXA2合成增加 5-HT、-TG和ADP释放 通过增加血小板的释放反应、花生四烯酸类物质合成和血小板募集反应导致阿司匹林抵抗 阿司匹林不能抑制此作用,复方丹参滴丸对红细胞的影响,复方丹参滴丸具有调脂作用和抗氧化作用 高脂血症动物模型 降低全血粘度 降低红细胞渗透脆性 降低红细胞膜胆固醇与磷脂的摩尔比值（Ch/Pl值） 增加其变形指数、取向指数、小变形指数、 红细胞电泳

34、率和红细胞膜流动性 代谢综合征患者 明显改善其血液高粘滞状态,丹参多酚酸抗血栓作用,丹参多酚酸是丹参的有效作用成分 上海药物研究所研究表明： 丹参多酚酸可对抗二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集和抑制血栓形成,121,复方丹参滴丸抗血小板作用机理,既往的临床与基础研究表明 复方丹参滴丸能显著抑制血小板聚集 对红细胞行为有较强的干预作用 丹参多酚酸可对抗ADP诱导的血小板聚集和抑制血栓形成 推测复方丹参滴丸抗血小板聚集、阻断血栓素合成的机制可能与阿司匹林不同,复方丹参滴丸改善微循环障碍原理,迁移,抗肥大细胞脱颗粒,抗白蛋白渗出,丹参(丹参素),三七 (三七总皂苷),ICAM-1-CD18/11b

35、,XO,O2-,O2,H2O2,O2-,O2,NADH oxidase,H2O2,滚动,抗白细胞粘附,SOD,catalase,SOD,catalase,抗血小板聚集,抗氧化,124,复方丹参滴丸对血管内皮功能损伤的保护作用,血管内皮,内皮细胞不仅仅是血管腔内的一层防护细胞，而且还能分泌一系列血管活性物质，调节血管张力及血管生长，具有防止血栓形成等多种生理功能。主要有下述作用： 内分泌功能 抗血栓作用 调节血管张力 止血,126,天然屏障,分泌器官,生物活性物质产生和分泌,调节血管张力、血管生长调控,抗凝与抗血栓作用,血液 组织,自分泌 旁分泌,内 皮 细 胞,通讯功能,感受器,选择性通透膜,

36、提供抗白细胞粘附、抗血栓形成的表面,脂蛋白代谢、摄取等功能,血管内皮是人体最大、功能活跃的代谢内分泌器官,感受：血流压力、炎性信号及循环中激素水平,效应：调节血管舒缩状态，从而维持平衡。,选择性允许血液中物质进入血管壁,循环中某些物质的转化与灭活功能,对心肌舒缩功能的影响,血管内皮细胞的功能,在动脉粥样硬化发病机制中内皮功能失调扮演重要角色,Pharmacological Reports. 2006;58:Suppl 33-40,高血压,糖尿病,吸烟,LDL,高半胱氨酸血症,雌激素缺乏,氧化应激/内皮细胞和血管平滑肌细胞发生毒性反应,内皮功能失调,细胞凋亡,白细胞粘附,脂质沉积,血管收缩,血管

37、平滑肌细胞增殖,血栓形成,动脉粥样硬化及其并发症 （心梗、卒中、PAD）,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,动脉粥样硬化的进程,内皮功能损伤是动脉粥样硬化的始动因素,单核细胞,巨噬细胞,内皮细胞,自由基,粘附分子,细胞因子,平滑肌细胞,内皮细胞激活 通透性 粘附性 血管舒张,动脉粥样硬化最终导致心脑血管疾病,动脉内皮功能的损伤不仅贯穿于AS始终； AS未出现形态学改变以前，其内皮功能已明显受损； 对无症状的AS危险因素人群进行早期普查，从而达到对AS的早期预防。,动脉粥

38、样硬化的早期诊断,动脉粥样硬化发病机制,迄今为止AS的确切机制尚未完全阐明 多种危险因素 内皮功能紊乱(炎症的启动因子) OX-LDL浸润形成泡沫细胞(关键环节) 细胞因子、炎性介质、生物酶 及平滑肌细胞增殖迁移 导致动脉壁炎症,内皮依赖性舒张功能的测定 （flow-mediated dilation，FMD）,高分辨力线阵探头扫查 右侧肱动脉,An impaired FMD response reflects endothelial dysfunction.,134,Tousoulis D, et al., Heart 2005: 91: 553-558.,基础态 在血管舒张末期测量肱动脉内

39、径。 反应性充血 血压袖带充气使读数200mmHg， 持续5 min。 然后突然放松血压带以增加血流量放气后15 s内测血流速度时间积分，60 s时测肱动脉反应性充血后内径值。 舌下含服NTG 休息15min后，含服0.3mg，5 min后进行最后一次测量。,135,Brachial Artery Flow-Mediated Vasodilation Baseline 5 Minutes Post-Occlusion,3.1 mm,3.6 mm,Neuntfeufl T et al, Am J Cardiol 2000;86:207CHD Events over 5 Years in 76 C

40、AD Patients According to Brachial Artery FMD,AHA已经将EDD （ Endothelium dependent dilation） 超声检测方法定为 检测血管内皮功能的标准方法。,138,复方丹参滴丸对血管内皮 功能的保护作用,解放军第四军医大学唐都医院,中国临床康复 第8卷第6期,139,对象和方法,纳入患者35例（男，20例，女，15例），年龄3465岁，符合以下条件： 1、吸烟每日超过12包； 2、临床高脂血症（胆固醇5.95mmol/L或三酰甘油1.21mmol/L）； 3、有高血压家族史； 4、临界高血压（收缩压141159mmHg，舒张

41、压9095mmHg 1mmHg=0.133kpa）； 5、所有患者均未服用任何药物；不伴有其它心、脑、肾、内分泌疾病。,检查方法：采用美国Acuson公司Sequeoia-512型彩色电脑声像仪。 服药方法：每次服复方丹参滴丸20粒，早晚各1次，连续服用3个月。,对象和方法,141,内皮功能不全病人反应性充血及含服硝酸甘油后肱动脉参数比较,与服药前比较aP0.01 与服药前比较bP0.05,复方丹参滴丸明显改善内皮功能不全病人血管内皮依赖性舒张功能,%,和治疗前比较P0.01,结 果,内皮功能障碍患者服药后肱动脉基础内径要稍大于服药前，但无统计学差异（P0.05） 服用复方丹参滴丸3个月后，由

42、血流介导引起的肱动脉的舒张，血流增长百分率得到明显提高（P0.05）,144,复方丹参滴丸对动脉硬化粥样斑块及颈动脉血流的影响,中医药学刊 2004年11月,杭州市中医院,资料和方法,行B超检查确诊有颈动脉粥样硬化斑块形成的患者97例,随机分为两组: 治疗组： 复方丹参滴丸组49例，口服复方丹参滴丸10粒，一天三次 对照组： 肠溶阿斯匹林组48例，口服肠溶阿斯匹林100mg,每晚一次 连续服药6个月,在治疗前及治疗后6个月，测量： 颈动脉内膜厚度（IMT） 颈动脉斑块发生率 rouse 积分 颈动脉血流参数 颈动脉C反应蛋白（CRP) 氧化修饰低密度脂蛋白(OX-LDL),检测指标,复方丹参滴

43、丸明显降低颈动脉IMT、Crouse 积分,注:与本组治疗前比较,* P0.05;与对照组比较， P0.05,复方丹参滴丸可以明显改善颈动脉血流参数,注:与本组治疗前比较,* P0.05;与对照组比较， P0.05,复方丹参滴丸可以明显降低CRP和OX-LDL,注：与本组治疗前比较，* P0.05, * * P0.01, 与对照组比较， P0.05,结 果,复方丹参滴丸治疗后能抑制颈动脉内膜硬化的发展，对粥样斑块有一定的消退作用； 复方丹参滴丸治疗后对血清CRP和OX-LDL的下降作用优于阿司匹林。,151,具有动脉粥样硬化危险因素患者血管内皮依赖性舒张功能损伤是可逆性的； 复方丹参滴丸可以明

44、显改善损伤的血管内皮功能； 复方丹参滴丸还具有一定的消退动脉粥样硬化斑块的作用，而且与常规西药治疗相比有显著性差异。,小 结,152,复方丹参滴丸中丹参素作用 扩张血管、抑制PLT聚集、抑制血栓形成; 降血脂，减少低密度脂蛋白形成; 清除自由基，双向调节NO水平; 减少炎症反应; 保护血管内皮。,153,复方丹参滴丸对心肌缺血再灌注损伤的影响,心血管疾病死亡位居首位,17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 我国每年死于心血管病的人数达250万 每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死200万人 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加50

45、，达 2500万/年,1900万发生在发展中国家,中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编委会， 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-206,154,冠心病的现代治疗,药物 改善心肌缺血 减少心肌耗氧（改善症状的治疗） 扩张冠脉 抗血小板聚集 病因和改善预后的治疗 调脂药物，ACEI, CCB, B受体阻滞剂 介入 冠脉搭桥术 干细胞、基因治疗,Persistent Angina Despite Current Drug Therapy,Despite use of traditional anti-anginal agents (-blocke

46、rs, CCBs, and nitrates), patients still reported an average of 2 anginal attacks/week A significant percentage of patients have relative intolerance to full doses of -blockers, CCBs, and nitrates -blockers and many CCBs have similar depressive effects on BP, HR and/or AV nodal conduction,Pepine, 199

47、4.,156,经血流动力学药物治疗的 慢性稳定性心绞痛人群的生活质量研究,Pepine CJ et al. Am J Cardiol. 1994;74:226-231.,157,158,血运重建后心绞痛的发生率,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,1年,2 年,5 年,PTCA,CABG,from BARI, CABRI, RITA, EAST,159,COURAGE Trial,50 Hospitals 2,287 patients enrolled between 1999.62004.1,A North American,160,Boden WE et al.

48、N Engl J Med 2007; available at: .,COURAGE: Cumulative event rates*,*At a median of 4.6 years,161,对药物涂层心脏支架的质疑,裸支架 自然成长的血管内皮细胞会覆盖裸支架， 阻止血小板在支架表面凝集。 药物涂层支架 缓慢释放的药物阻止血管内膜增生， 但同时可能会抑制血管内皮细胞的自然生长 从而增加支架内血栓形成的风险。,抗血小板治疗不够充分是个问题,尤其在中国,162,163,缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤 ischemia

49、 reperfusion injury（IRI）,缺血-再灌注损伤的概念及发生机制,发生机制： 自由基生成 钙超载 微血管损伤和白细胞的作用,1955年，Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生室颤而死亡。 1960年 Jennings第一次提出了 MIR概念 1968年 Ames率先报道了 脑IRI 1972年 Flore 肾IRI 1978年 Modry 肺IRI 1981年 Greenberg 肠IRI,IRI的研究概况,The First Coronary Angioplasty for Stable CAD; 1977,First coronary a

50、ngioplasty lesion (circles) two days before (A), immediately after (B), and one month after (C) balloon dilation,复方丹参滴丸对缺血再灌注损伤作用机制,168,复方丹参滴丸对心肌缺血再灌注损伤保护作用基础研究回顾,中国老年学杂志2006年9月,复方丹参滴丸减少球囊损伤后兔的MMP-2、MMP-9,与模型组比较 P0.05, P0.01,复方丹参滴丸对心肌缺血再灌注大鼠冠脉微循环的影响心室各层毛细血管数比较,与模型组比较 ，# P0.01,吉林大学一附院心内科,心室各层毛细血管数比较,

51、假手术组：毛细血管墨汁 MIR组：毛细血管墨汁灌流 复方丹参滴丸组：毛细血管 灌流正常（200倍） 明显减少 （200倍） 墨汁灌流明显增加（200倍）,吉林大学一附院心内科,3组大鼠生化及放射免疫指标比较（XS）, 组别 n SOD MDA NO ET (U/ ml) (mol/L) (mol/L) (pg / ml) 假手术组 8 419.6829.71 4.121.05 40.96 15.01 114.7414.45 MIR模型组 8 347.9940.31 6.691.33 18.836.42 145.3529.55 复方丹参 8 400.2729.00 5.100.89 31.867

52、.00 123.2013.13 滴丸组 与MIR模型组比较，P0.01 ， P0.05,172,复方丹参滴丸对心肌缺血再灌注损伤保护作用临床研究回顾,曲美他嗪伍复方丹参滴丸对冠心病介入治疗疗效观察,广西壮族自治区人民医院 心内科,174,为探讨曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）伍复方丹参滴丸对冠心病介入治疗过程中瞬时心肌缺血和缺血后再灌注的预防性干预作用。,研究目的,一般资料,1999年4月至2002年8月住院行PTCA治疗的冠心病病例，分组如下： 接受TMZ（TMZ组）治疗的33例 TMZ伍复方丹参滴丸（配伍组）治疗的15例 随机抽取接受PTCA，但未接受上述药物治疗的30例冠心

53、病病例,病程5h至20年，合并高血压43例，糖尿病13例，高脂血症25例，其中11例急诊PTCA病例接受上述药物治疗时间短（仅12h）,性别 年龄 例数 男 60.610.1 63 女 65.98.6 15,一般情况,全部78例均接受了硝酸酶类药物、-受体阻滞剂、阿斯匹林、降脂药物、血管紧张素转换酶抑制剂、抗血小板、调脂药物治疗 不允许使用干扰ST段变化的药物，如胺碘酮、单胺氧化酶抑制剂、吗多明及潘生丁等,合并用药情况,全程同步记录PTCA过程ICECG，以每次球囊扩张期记录的ST段抬高的最大值（mV）判定,心绞痛缓解情况 观察终点为PTCA后30d 心绞痛发作持续时间以观察期内最严重心绞痛发

54、作持续时间（min）判定 体表ECG (SnEcG)ST段抬高值以观察期内体表心电图ST段抬高最大 值（mV）判定,冠状动脉内成形术的全程心电图（ICECG） ST段抬高值,临床疗效评价指标及判定基准,注：*与一般治疗组比P0.05，*与一般治疗组比P0.01，#与TMZ组比P0.05,分层比较结果表1显示 不稳定型心绞痛病例PTCA时ICECG ST段抬高值，TMZ组显著低于一般治疗组（P0.05），配伍组非常显著低于一般治疗组（P0.01）； 配伍组PTCA后心绞痛发作持续时间显著低于TMZ组（P0.05）。,目前认为PTCA时ICECG ST段抬高是透壁型心外膜心肌缺血的主要心电图表现，

55、能反映心肌缺血的变化，比S-ECG敏感、明显； PTCA时球囊扩张引起瞬时心肌缺血； 本研究表明TMZ有提高心肌对缺血缺氧耐受作用，伍用复方丹参滴丸具有在心肌缺血时保护线粒体呼吸链功能，清除氧自由基，降低氧耗量，提高机体对缺氧的耐受力。二者伍用可能具有协同作用而增加疗效。,讨 论,研究结果表明TMZ伍复方丹参滴丸对不稳定型心绞痛接受PTCA治疗病例，可以改善心肌供血以及提高心肌细胞对缺血的耐受性； 对PTCA治疗过程中瞬时心肌缺血和缺血后再灌注有预防性干预作用。,结 论,复方丹参滴丸对急性心肌梗塞(ASTEMI)直接PCI术和临床过程影响的观察（第一阶段研究）,牵头单位：天津医科大学第二医院

56、多中心研究的分中心名单（排名不分先后） 天津市第一中心医院 天津市人民医院 天津市第三中心医院 天津市第四中心医院 天津市第五中心医院 武警医学院附属医院 天津市天和医院 天津市南开医院 天津市胸科医院 天津医科大学第二医院,184,研究目的,观察复方丹参滴丸对ST段抬高的急性心肌梗塞（ASTEMI）直接冠脉介入治疗（直接PCI）术和临床过程的影响。 病例选择 随机、多中心单盲法连续入选首次发作的ASTEMI并进行直接PCI的20至75岁患者236例，性别不限。,分组研究方案,在明确ASTEMI诊断后将患者随机分为两组：复方丹参滴丸组和对照组（多中心、随机、单盲对照研究）； 复方丹参滴丸组在决

57、定行诊断性冠状动脉造影前，立即口服复方丹参滴丸20粒，对照组不给予口服复方丹参滴丸的处理。随后复方丹参组每日口服复方丹参滴丸10丸，Tid，30天。,观测指标,观察住院期间心律失常、心力衰竭、再发心绞痛、再发心肌梗死、心脏性死亡和全因死亡； 发生ASTEMI后30天内的心律失常、心力衰竭、再发心绞痛、再发心肌梗死、心脏性死亡和全因死亡； PCI术后住院期内观察CK-MB和TnT/TnI峰值； ASTEMI后5-14天进行二维超声心动图检查。,冠状动脉造影和无复流现象的分析,复方丹参滴丸对急性心肌梗塞(ASTEMI)直接PCI术和临床过程影响的观察,复方丹参滴丸组 对照组 休克与心衰 2 4 CK-MB峰值 257.2 294.3 UCG-LVD 49.24 49.03 UCG-EF 53.2 54.6 TIMI II-III血流 126 109 TIMI 0-I血流 1 3,组间比较P0.05,复方丹参滴丸辅助治疗心肌梗塞的病理学基础,缓解急性缺血性心脏病症状，局限心肌梗塞范围，使实验动物存活时间延长 增强心肌梗塞区吞噬细胞对坏死心肌碎片的清除 促进成纤维细胞的功能，加速间质增生有利于修复,复方丹参滴丸与MSCs联合应用对AMI大鼠的影响 The Effection of Fufangdanshen and mesenchymal stem cells tra