从2007ESHESC指南看非洛地平在肾脏科患者中的治疗地位1.ppt

1、从2007ESH/ESC指南看CCB在肾脏科患者中的治疗地位,权威指南,2006年 NICE/BHS 指南,2003 JNC7 指南,2003年 WHO/ISH 指南,2003 ESH 指南,2007年6月ESH/ESC 发布新的动脉高血压治疗指南,NEW,血压水平的定义和分类,血压水平的定义和分类( mmHg),European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,2007 ESH/ESC指南血压危险分层,MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害；SBP：收缩压；DBP：舒张压,European Heart Jour

2、nal Advance Access published on June 11, 2007.,2007 ESH/ESC指南血压危险分层,MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害；SBP：收缩压；DBP：舒张压,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,2007 ESH/ESC指南血压危险分层,MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害；SBP：收缩压；DBP：舒张压,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,高危/极高危患

3、者的定义,收缩压180mmHg 和/或 舒张压110mmHg 收缩压160mmHg 伴低舒张压(70 mmHg) 糖尿病 代谢综合征 3 个心血管危险因素 伴1个或多个亚临床的器官损害: 心电图(尤其是心肌劳损)或超声心动图(尤其是向心性)提示左心室肥厚 超声检查提示颈动脉壁增厚或斑块 动脉僵硬度增加 血清肌酐中度提高 估计的肾小球滤过率或肌酐清除率下降 微量白蛋白尿或蛋白尿 确诊的心血管或肾脏疾病,影响预后的因素,危险因子 收缩压和舒张压水平 脉压水平（在老年人中） 年龄（男性 55 岁；女性 65 岁） 吸烟 血脂异常 总胆固醇 5.0 mmol/L（190mg/dl）或； LDL-C 3

4、.0 mmol/L （115 mg/dl）或； HDL-C：M 1.7mmol/L（150mg/dl） 空腹血糖 5.66.9 mmol/L（102125 mg/dl） 糖耐量试验异常 腹型肥胖（腰围 男性 102 cm ,女性 88 cm) 早发心血管病家族史（男性年龄11.0 mmol/L（198 mg/dl）,亚临床器官损害 心电图提示左心室肥厚（sokolov-lyons 38mm; Cornell 2440 mm*ms 超声心动图提示左心室肥厚（LVMI M 125g/m2, W110g/m2） 颈动脉壁增厚(IMT 0.9mm) 或斑块 颈动脉-股动脉脉搏波速度 12m/s 踝肱指

5、数 133,女性124 mmol/L）；蛋白尿（300mg/24h） 外周动脉疾病 晚期视网膜病：出血或渗出物，视神经乳头水肿,注意：在腹型肥胖患者中，同时出现5个危险因子中的3个，异常的空腹血糖，BP130/85 mmHg，低HDL-胆固醇和高甘油三酯（如前面所定义）提示发生了代谢综合征。,IMT: 内膜中层厚度; *Cockroft Gault 公式; MDRD 公式; 对于向心性左心室肥厚的最大风险：左心室重量指数增加伴室壁/半径比0.42,治疗时机的选择,治疗的目标,对于高血压患者，治疗的主要目标是最大程度地减少心血管疾病的长期总危险性 这需要治疗高血压，以及所有相关的可逆的危险因素

6、对于所有高血压患者，血压应至少降至140/90mmHg以下, 如果耐受，甚至可降低至更低值 对于糖尿病和高或极高危患者，如具有以下相关临床情况：卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿，其血压的目标应至少130/80mmHg 即使采用联合治疗，收缩压降至 140mmHg也有困难，如果其目标是降低至 130mmHg，则难度更大。此外，对于老年人、糖尿病以及总体上具有心血管损害的患者，降压达标的困难也同样存在 为了更容易地达到血压目标，降压治疗应在明显的心血管损害进展前就开始进行,选择降压药物,抗高血压治疗的主要获益归于血压降低的本身 5种主要的抗高血压制剂噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、ARB和

7、阻滞剂,其单药或联合治疗适于抗高血压的初始和维持治疗。 因为很多患者需要1个药物以上的治疗，因此强调选用一线药物的做法是没有价值的。 然而，仍有证据表明一些药物与其他药物相比，在许多情况下更倾向于作为初始治疗或联合治疗的一部分,2007ESH/ESC指南关于单药与联合治疗的推荐,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,钙拮抗剂是联合治疗的重要组成部分,阻滞剂,钙拮抗剂,噻嗪类利尿剂,血管紧张素转换酶抑制剂,阻滞剂,血管紧张素受体拮抗剂,European Heart Journal Advance Acc

8、ess published on June 11, 2007.,双氢吡啶类CCB无绝对禁忌症,肾功能不全患者的抗高血压治疗,肾功能不全和肾功能衰竭是心血管事件的极高危因素 延缓肾功能不全进展的肾脏保护有2个条件：1、严格控制血压(1g/日可更低)；2、降低蛋白尿，使其尽可能达到正常 通常需要多个抗高血压药物的联合治疗，以达到目标血压 对于肾脏受损的患者，心血管疾病的风险极高，因此通常考虑给予综合干预措施（抗高血压治疗、他汀类药物和抗血小板治疗）,ESH/ESC指南小结,降压治疗的主要目标是最大程度地减少心血管疾病的风险 高血压合并肾脏疾病患者: 为高危/极高危患者,更应关注降低长期心脑血管事件

9、 通常需要多个药物联合治疗,而二氢吡啶类CCB为联合治疗的重要组成部分 二氢吡啶类CCB无绝对禁忌症,高血压合并肾脏疾病患者使用非常安全,但是不同的CCB在降低长期心脑血管事件方面是否存在差异?,心血管系统疾患是CKD常见并发症，亦是进展到尿毒症期首位 死亡原因 研究表明，临床上30的CKD患者可有心功能不全表现，但超 声心动图检查几乎85以上患者出现心脏结构的改变 尿毒症透析患者心血管死亡率是一般人群的20倍，脑血管死亡率则在10倍以上,陈灏珠，实用内科学，11 Edition：194042,肾功能不全患者主要死亡原因：心血管并发症,CCB药物之间有血管选择性差异导致负性肌力作用,Ljung

10、 B. Vascular selectivity of felodipine. Drugs 1985,非高度血管选择性CCB带来的负性肌力作用是否会抵消降压带来的心、脑血管保护作用？,1.Lancet 2004; 364: 84957 2.Lancet 2000; 356: 36672 3.Journal of Hypertension 2005, 23:21572172 4.Circulation. 1995,92: 1326,非高度血管选择性CCB带来的负性肌力作用是否会抵消降压带来的心、脑血管保护作用？,1.Lancet 2004; 364: 84957 2.Lancet 2000; 3

11、56: 36672 3.Journal of Hypertension 2005, 23:21572172 4.Circulation. 1995,92: 1326,循证研究：降压可以带来明显的心脑血管保护作用,收缩压每降低1012mmHg 和/或舒张压每降低56mmHg,国际大量随机化对照的降压临床试验,Advances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34,脑卒中 风险 减少 38,冠心病 减少 16,总的 主要 心血管 事件 减少 20,ACTION研究：硝苯地平可显著降低血压，但

12、是心血管主要终点事件无显著性改变,3mmHg,6mmHg,舒张压,收缩压,与对照组相比血压下降幅度,1%,2%,3%,4%,5%,对照组,硝苯地平控释片组,4.6%,4.75%,P=0.54,死亡、心肌梗塞或脑卒中 等主要终点发生率,主要终点改变,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,INSIGHT研究:硝苯地平控释片主要终点事件无显著性改变,Brown M J, et al. INSIGHT study. Lancet, 2000.356:366-372,硝苯地平和对照组主要终点改变情况,0 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7%,6.3%,

13、5.8%,4.8%,4.8%,主要终点事件发生率,总体死亡率,无显著差异,无显著差异,主要终点事件：心肌梗塞、心功能衰竭、脑卒中和心血管死亡等的发生率,短效硝苯地平可能增加冠心病死亡风险,Furberger等收集了16个硝苯地平用于冠心病的随机二级预防试验, 结果发现, 短效硝苯地平使冠心病患者死亡率升高(呈剂量依赖性). 对于每天使用30-50mg, 60mg及80mg患者,总体死亡率危险度分别为1.06 (95%CI为0.81-1.27), 1.18 (95%CI为0.93-1.50),及2.83 (95%CI为1.35-5.93).,Furberger CD,Psaty BM, et a

14、l . J. Circulation, 1995, 92(5) :1326 - 1331,0,1,2,3,4,5,6,7,相对危险度RR值,30,40,50,60,80,100,整体,硝苯地平剂量（mg）,FEVER研究：非洛地平带来主要终点事件显著降低,Lisheng Liu, et al. FEVER study.2005,0,2,4,6,8,10,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,安慰剂 非洛地平,-26.8%,主 要 终 点,次 要 终 点,循证医学证明，非高度血管选择性的CCB尚缺乏心脑血管保护阳性终点的循证医学证据。使用高血管选择性CCB更有利于长期心、

15、脑血管终点事件降低,负性肌力作用对心脏的影响,非高度血管选择性CCB，会加重充血性心力衰竭，其可能作用机制是由于其心肌选择性较强，导致负性肌力作用，长期使用对充血性心力衰竭的患者产生不利作用,Packer M. Circulation,1989,80(6):59,非洛地平降压剂量不影响心室收缩,非洛地平 0.075mg/kg (n=11)(Culling et al 1984),硝苯地平 10mg舌下含服(n=12)(Joshi et al 1981),冠脉内应用非洛地平不影响左室功能，但应用硝苯地平会使其受到损伤,药物,3000,1500,对照,左室舒张末压 mm Hg,Koolen JJ,

16、 van Wezel HB, Pick J, et al. Am J Cardiol, 1994, 74:730-32,左室收缩性 左室dp/dtmax mmHg/s,2002美国慢性稳定型心绞痛诊疗指南（ACC/AHA）,在所有二氢吡啶类钙通道 拮抗剂中，硝苯地平对心 肌的负性作用最强，而新 一代血管选择性CCB药物 非洛地平却几乎无负性肌 力作用,左室射血功能减退 患者可以良好耐受 。稳定 性心绞痛伴中重度充血性 心力衰竭患者推荐使用非 洛地平。（硝苯地平未在推荐之列）,Raymond J. Gibbons, MD;ACC/AHA 2002 Guideline Update for the

17、 Management of Patients With Chronic Stable Angina; 2002 by the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association, Inc,2005欧洲慢性心衰诊疗指南,高血压或冠心病患者伴 有左室收缩功能障碍患 者推荐使用非洛地平 （硝苯地平未在推荐之列）,Karl Swedberg,et al; Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full

18、 text(update 2005); European Heart Journal,2007中国慢性稳定型心绞痛诊疗指南,当稳定性心绞痛合并心力衰竭必须应用长效钙拮抗剂时，可选择非洛地平（硝苯地平不在推荐之列）,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南;中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会; 2007-01-08,高血压合并肾脏病患者为心衰的高危人群,1.黎磊石，刘志红；原发性高血压的肾损害；肾脏病与透析肾移植杂志-2004年4期 2.侯凡凡，马志刚，梅长林；中国五省市自治区慢性肾脏病患者心血管疾病的患病率调查；中华医学杂志2005年2月23日第85卷第7期,原发性高血压可导致肾功能损

19、害，最终进展至终末期肾衰 (ESRD）1,中国五省市自治区慢性肾脏病患者心血管疾病的患病率调查表明，慢性肾脏病患者心衰发生率高2,肾功能不全合并心血管疾病的患者高血管选择性CCB非洛地平使用更加安全,合并充血性心衰患者,各国指南明确推荐 高血管选择性CCB 非洛地平,高血压合并肾脏疾病患者,为心衰的高危人群,非洛地平无负性肌力作用，使用更加安全,各国权威指南推荐，高血管选择性CCB非洛地平更适合高血压合并充血性心衰及存在心衰风险的人群,HOT研究肾脏病患者亚组数据研究证实波依定降压达标效果好,血压治疗前随访 624终点 低SBP (mmHg)170 (15)142 (15)141 (14)14

20、1 (15) 高172 (17)144 (16)141 (17)141 (17) 低DBP (mmHg)105 (4)84 (7)83 (7) 83 (7) 高106 (4)85 (8)82 (8) 82 (9) 标准误(SD),血清肌 酐水平,Hypertension Unit. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,波依定在高血压合并肾脏病患者中证据充分,波依定在高血压合并肾脏病患者中证据充分,HOT研究肾脏病患者亚组数据研究证实波依定对肾功能无不良影响,Hypertension Unit. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 218-25,

21、Lederle et al. Drug Invest 1994;8:369-76,波依定一天1次,24小时平稳控制血压,波依定 5 mg qd 波依定 10 mg qd,收缩压,安慰剂校正的谷峰比值(%),100,80,40,20,60,舒张压,一周治疗,70% (n=22),FDA 要求: 50%,0,70%,86%,93%,77%,250 200 150 100 50 0,收缩压,舒张压,n=8,治疗前 6个月 12个月 24个月,波依定难治性高血压伴肾功能损害患者中降压疗效显著,mmHg,Hetlitz H, Kidney International; Vol 4.Suppl.36 (1

22、992).pp.s-110-3,波依定护肾机制：促进尿钠排泄,*p0.05和安慰剂比较,*p0.01和安慰剂比较,血压（mmHg),钠离子排泄 (0-3小时）,200,150,100,50,60,40,20,0,安慰剂,0.01,0. 1,安慰剂,0.01,0. 1,波依定（mg/kg),波依定（mg/kg),*,*,*,*,n=12,波依定能促进尿钠排泄，从而预防体内的水钠滞留,Edgar B et al, Drug 1985;29 (suppl.2) 176-84,波依定护肾机制：减轻缺血后再灌注损伤,波依定对肾脏保护不仅仅依赖于血流动力学作用，而且可能与其内在的抗氧化作用有关（主要是减轻

23、缺血肾脏的缺血再灌注损伤）,Thalen PG, et al. Naunyn schmiedebergs Arch Pharmacol,1991;343:411-17,双侧肾动脉阻塞60分钟后大鼠的存活率,波依定改善肾移植术后受者的肾脏功能,术后第1天肌酐下降的患者比例,术后第七天的血清肌酐水平,肾移植术后需要血液透析的人数,100,80,60,40,20,0,300,200,100,0,12,8,4,0,病人数的百分比,mmol/l,病人数,*,*,*,对照组,波依定组,*P0.05，与波依定组相比,Nyberg G, et al, Scand J urol Nephrol 1993;28:

24、17-20,波依定纠正长期应用促红素引起的高血压,慢性肾衰患者长期应用促红细胞生成素(EPO)常会引发或加重高血压1,0,1,2,3,4,5,6,收缩压(mmHg),180 160 140 120 100,*,*,*,*,*,*,*,*,* 相比其他组，p0.01 *相比正常对照组，p0.05,EPO组,安慰剂组,EPO+波依定组,正常对照组,时间(周),慢性肾衰大鼠模型随机接受安慰剂、EPO、EPO联合波依定定治疗6周（n=18）,Ni Z, et al. Nitric oxide metabolism in erythropoietin-induced hypertension: effect of calcium channel blockade. Hyp