替莫唑胺联合放疗治疗脑胶质瘤临床新进展.ppt

1、替莫唑胺联合放疗治疗脑胶质瘤临床新进展,复旦大学附属肿瘤医院 胡超苏 2008年6月 19日,Landis SH et al. CA Cancer J Clin 1998;48:6 American Cancer Society (ACS) NCI SEER program ACS homepage, accessed 7/98 汤钊猷等主编。现代肿瘤学，第二版。上海医科大学出版社，2000.9。,原发性脑肿瘤的发病率,美国发病率：每年 17,400 例新诊断患者 死亡率：13,000 例/年 中国发病率: 4 9/10 万 占儿童癌症的 25% 是儿童癌症的第二死因 原发性脑癌中 60% 为

2、恶性胶质瘤,Simpson JR et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;26:239,恶性胶质瘤的治疗,糖皮质激素控制水肿 外科治疗 放疗 局部照射：占所有患者的 90% 立体定向放疗：占所有患者的 25% 近距离放射治疗（Brachytherapy） 传统辅助化疗 单药方案：卡莫司丁或洛莫司丁 联合化疗：PCV （洛莫司丁、PCB 和长春碱类）,Levin VA et al. Int J Radiat Oncol Phys Biol 1990;18:321,辅助化疗对生存期的影响,传统辅助化疗影响疾病病程的最佳机会 传统化疗中卡莫司丁、洛莫司丁和甲

3、基苄肼的疗效最好 辅助化疗可提高下列疾病的 1、3 和 5 年生存率 多形性胶质母细胞瘤（GBM） 间变性星形细胞瘤（AA） 与亚硝基脲单药治疗相比，以亚硝基脲为基础的联合化疗效果更好,Levin VA et al. In: DeVita VT et al, eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:2022,恶性胶质瘤的治疗结果与挑战,治疗后的中位生存期 多形性胶质母细胞瘤： 1 年 间变性星形细胞瘤：2 3 年 分化良好的星形细胞瘤：4 5 年 挑战：寻求新的更

4、加有效的治疗策略 应用方便，耐受性良好 改善无进展生存期和总生存期 提高肿瘤的客观缓解率 维持或改善患者的体格或社会功能 缓解症状,+ N N CH3,生理 pH 条件下，替莫唑胺可自发转化为 5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）,Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045,泰道（替莫唑胺）: 新型咪唑四嗪类药物,甲基化重盐离子,替莫唑胺,C,O,NH2,CH3,O,N,N,N,N,N,MTIC,C,O,NH2,CH3,N,N,N,N,H,N,AIC,C,O,NH2,N,NH2,N,pH 7.0 自发性水解,+,AIC: 5-氨基咪唑

5、-4-甲酰胺 ，经肾脏排泌,泰道（替莫唑胺）通过 DNA 甲基化发挥细胞毒作用,位置/碱基 % 总加合物细胞毒作用 O6 鸟嘌呤 5高 N7 鸟嘌呤70低 N3 腺嘌呤 9低 其他部位16低,Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045,泰道（替莫唑胺）对实体瘤具有广谱抗肿瘤活性,人类异种移植物模型 脑 星形细胞瘤 (D-54 MG) 胶质母细胞瘤 (D-456 MG, SF-295, U-251) 室管膜细胞瘤 (D-612 EP) 髓母细胞瘤 (D-341 Med) 黑色素瘤 (LOX IMVI, UACC-257) 卵巢癌 (OVCAR-3, OVC

6、AR-5) 结肠癌 (SW-620),Friedman HS et al. Cancer Res 1995;55:2853,泰道（替莫唑胺）口服生物利用度接近 100%,Newlands ES et al. Br J Cancer 1992;65:287,12,时间（小时）,口服替莫唑胺 200 mg/m2/天 (n=5),饮食对泰道（替莫唑胺）的 AUC 影响微弱,SPRI, data on file,泰道（替莫唑胺）重复应用无蓄积作用,口服替莫唑胺 200 mg/m2/天 (n=6),Newlands ES et al. Br J Cancer 1992;65:287,泰道（替莫唑胺）迅速

7、进入脑脊液重复应用无蓄积作用,SPRI, data on file,泰道（替莫唑胺）的安全性总结,评估人群数量超过 1,000 例 轻中度骨髓抑制 迅速恢复，无蓄积作用 发生于第 21 28 天 7 10 天内恢复 度非血液学毒性反应的发生率 7% 无中枢神经系统毒性或脱发 成人和儿童均良好耐受 恶心、呕吐为轻中度，经标准止吐药物容易控制 未发现继发性器官毒性反应,泰道（替莫唑胺）治疗新诊断高级别胶质瘤关键 III 期研究： EORTC 26981 研究 Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC 26981 研究,年龄 18-70 岁 组织学

8、证实 GBM 多中心、对照 WHO 体能状态 2 无立体定向或近距离放疗,研究设计（n=573）,总生存期 无进展生存期 安全性 生活质量,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987 Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005.,替莫唑胺 同步放化疗,巩固化疗,随机,单用放疗,替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；随后150 200 mg/m2，第1 5天，每28天重复,0,6,10,14,18,22,26,30,周,放疗: 每天 30 x 200 cGY，总剂量 60

9、GY,EORTC 26981 研究,疗效总结,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC 26981 研究:无进展生存曲线,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC 26981 研究:中位生存曲线,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC 26981 研究: 度不良反应,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC 26981 研究:对 HRL 的影响,86%完成基线 HRL 评估，两组间无显著

10、差异 首次分析时，单纯放疗组 HRL 评分为793.2 vs. 替莫唑胺联合同步放疗组为672.7，组间差异达11.6（95% CI: 3.5 19.7，具有统计学显著意义） 随后随访期间，两组患者的 HRL 评分基本相同,Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005.,EORTC 26981 研究: 结论,替莫唑胺联合同步放疗治疗具有以下优势： 显著改善新诊断 GBM 患者的无病生存和总生存 显著提高 2 年生存率 对患者的 HRL 无负面影响,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:

11、987 Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005.,EORTC 26981研究: 3、4年随访结果替莫唑胺联合放疗治疗GBM具有长期生存获益,Years,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,O,N,Number of patients at risk:,Treatment,278,286,144,31,11,6,3,0,254,287,175,76,39,23,14,6,RT,RT+TMZ,(Mirimanoff et al. ASTRO, October

12、 2007),NOA-04 研究：使用PCV/替莫唑胺进行放化疗序贯治疗间变胶质瘤的III 期随机研究 W. Wick Wolfgang, et al. Neurooncology Working Group of the German Cancer S 2008 ASCO Annual Meeting Abstract No:LBA2007,NOA-04 研究(III期)：研究设计,切除或活检 中心病理学检验: 间变少突胶质瘤, 少突-星形细胞瘤, 星形细胞瘤,Arm A,Arms B1/2,Radiotherapy,Primary chemotherapy,PD,A1,A2,PCV,Tem

13、ozolomide,PD,PD,Temozolomide,PCV,B1,B2,PCV,Temozolomide,PD,PD,Radiotherapy,Radiotherapy,Temozolomide,PCV,PD,PD,NOA-04 研究(III期)：研究设计,入组患者318例(34个中心)，病理学类型： 星形细胞瘤 52.6% 少突胶质细胞瘤 14.2% 少突-星形细胞瘤 33.2% 研究主要终点：mTTF 研究方案： 放疗：总剂量54-60Gy,1.8-2.0Gy/次, 6W) PCV : 4 Cycle 替莫唑胺: 200mg/m2, d1-5,Q28d, 8Cycle,NOA-04 研究(III期)：研究结果,假性进展的临床表现与处理,恶性胶质瘤放射治疗后短期内MRI检查显示强化增加，范围加大，而未给予治疗后自行消退，临床及影像学表现疑肿瘤进展，故称假性进展。,放疗前,放疗后1月,放疗后4月,放疗前,放疗后3.5月,放疗后8月,放疗后12月,放疗后18月,假性进展的发生率,9%(3/32) 21%(18/85) 31%(32/103),de Wit MC,. Neurology 2004;63: 53537. Taal W,. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25: (abstr 2009). Brandes AA,Neur