CEI治疗心衰分析研究.ppt

1、血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性心力衰竭,心力衰竭防治进展简史,Davis RC, et al. BMJ 2000, 320(7226):39-42,慢性心力衰竭药物治疗对症状及生存率的影响（1）,- （ PICO ）,匹莫苯（哒嗪酮类）,+（RALES）,？,螺内酯,-（ FIRST）,+,依前列醇,-,+,多巴酚丁胺（间隙静脉滴注）,- （ Lancet 90 ）,+,1受体部分激动剂 扎莫特罗,- （ VTI ）,+,威那力农（喹啉酮类）,-（ PROFILE ）,+,直接血管扩张剂 氟司喹南,- （ PRIME II ）,0,多巴酚受体激动剂 异波帕胺,- （ PROMISE ）,+,磷

2、酸二酯酶抑制剂 米力农（二吡啶类）,0 （ DIG ）,+ +,地高辛,？,+,利尿剂,生存率,症状,药物,慢性心力衰竭药物治疗对症状及生存率的影响（2）,？,+,血管紧张素受体拮抗剂（AIIRA）,+,+,阻滞剂,+,+,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,+ （ V-HeFT I ）,+ +,肼屈嗪 + 硝酸异山梨酯,-,抗心律失常药（类）,-,-,钙拮抗剂 硝苯地平,0 （ PRAISE ）,0,氨氯地平,0 （ V-HeFT III ）,0,非洛地平,？,抗血栓 / 抗血小板治疗药物,+,胺碘酮,生存率,症状,药物,心力衰竭治疗短期/长期目标,改善症状 利尿剂 地高辛 ACE抑制剂 改

3、善生存 ACE抑制剂（级心功能不全） 阻滞剂（ 级心功能不全） 硝酸盐+肼屈嗪 （级心功能不全） 螺内酯（级心功能不全）,改自 Davies MK, et al. BMJ 2000, 320(7232):428-31,ACEI 与 心力衰竭四大治疗目标,ACE抑制剂,治疗目标,降低死亡危险,减少住院（减少医疗费用）,减慢病变进展*,减轻症状（改善生活质量）*,* 呼吸困难，运动耐力，LVEF ，利尿剂用量 * 病变进展指标：死亡、复苏成功的猝死、症状恶化、需增加药物剂量、需住院,改自 Packer M, et al. Consensus recommendations for the mana

4、gement of chronic heart failure. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A38A,心力衰竭：ACE抑制剂 与 阻滞剂 比较,？,无症状LVD,心功能 II 级,？,心功能 I 级,适应证,心功能 III 级,心功能 IV 级,病情稳定的有症状患者,左室收缩功能异常,适用对象,次选（须先用ACEI）,首选（与利尿剂合用）,使用次序,-阻滞剂,ACE抑制剂,ACEI：心力衰竭治疗的金标准,心功能IV级的患者（与上述药物合用）,螺内酯,第二线,严重咳嗽不能耐受ACEI的有症状患者*,AIIRA,严重肾功能不全而禁用ACEI / AIIRA*,硝酸盐 +

5、 肼屈嗪,第三线,与上述药物合用改善症状；快速房颤,次选,地高辛,病情稳定的轻、中度心力衰竭患者,次选,阻滞剂,有液体潴留证据的有症状心力衰竭患者,首选,利尿剂,左室收缩功能异常（LVEF40%）,首选,ACEI,第一线,适应证,优先权,药物,档次,* 其疗效尚未在随机临床试验中得到证实,Am J Cardiol 1999, 83:1A-38A BMJ 2000, 320:428-31 BMJ 2000, 320:495-8,左心室功能异常的治疗方案,评价左心室功能（超声心动图，LVEF40% ）,有症状,无症状,襻利尿剂 + ACE 抑制剂,ACE 抑制剂,病情稳定：考虑 阻滞剂,持续存在心

6、衰症状 调整襻利尿剂剂量 地高辛 小剂量螺内酯（25mg qd） 襻利尿剂 + 噻嗪类利尿剂 硝酸盐 + 肼屈嗪,心房颤动 地高辛 阻滞剂（若尚未用） 华法令 电复律 胺碘酮,心绞痛 阻滞剂（若尚未用） 硝酸盐 长效钙拮抗剂 冠状动脉血运重建,Millane T, et al. BMJ 2000, 320(7234):559-62,证据确凿：ACEI是心衰治疗金标准,试验众多，结果一致，国内国外都有资料 疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标、短期/长期治疗目标 显著降低死亡率 治疗效益覆盖 I、II、III、IV 级心功能异常的患者 短期奏效，长期有效，独立起效 显著降低心力衰竭发生率/心力衰竭恶化住

7、院率 预防效益覆盖一级预防、二级预防 预防心肌初次损伤、再次损伤，减慢损伤进展过程 显优势横向比较，遇挑战成功守擂 ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,内分泌功能包括水钠潴留/ 血管收缩 血管容量减少/ 器官灌注不当时激活：保护循环完整 组织损伤时适应/ 修复反应： A组织分子信号通道 A和醛固酮所提供的保护循环完整/ 组织修复短期效益以引起长期病理生理改变(不当适应)为代价： 增加体循环血管阻力、循环充血、心肌纤维化、心肌肥厚、内皮功能异常、斑块破裂、纤溶活性减低 RAAS的组织活性（旁分泌和自分泌功能）,Francis GS. N Engl J Me

8、d 2000, 342(3):201,血管紧张素转换酶的作用,二价的二肽羧基金属肽酶：以与膜结合形式存在于内皮细胞、上皮或神经上皮细胞、脑组织；以可溶形式存在于血液和多种体液中 切除Ang I、缓激肽、其他短肽类C 端的二肽 使Ang I 降解为有活性的Ang * 降解缓激肽（又称激肽酶） 降解P 物质、脑啡肽和神经降压素 * Ang 也可经非ACE调节途径而形成,激肽原血管紧张素原 激肽释放酶肾素 缓激肽Ang ACE 无活性肽类Ang ,血管扩张尿钠排泄,血管收缩钠水潴留,ACE 调节Ang与缓激肽作用的平衡,ACE催化Ang形成的后果,直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂 刺激去甲肾上腺

9、素释放 刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和肾血管收缩，导致钠水潴留 促进细胞移行、增生、肥厚、纤维化和凋亡 血管收缩+容量负荷增加+心肌氧耗量增加+细胞水平作用心肌功能异常 心肌功能异常RAA系统/交感神经系统,ACE催化缓激肽降解的意义,特定组织或器官中，引起平滑肌收缩（如尿道和回肠）、增加血管壁渗透性、增加粘膜分泌 血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物、一氧化氮和内皮源性超极化因子生成，引起血管扩张 在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄 ACE调节着肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统作用之间的平衡,ACE抑制剂的作用机制(1),减少Ang形成减轻血管收缩和钠水潴留 抑制缓激肽的降解增高血循环

10、中缓激肽水平、增强其作用（血管扩张和尿钠排泄） Ang水平增高，可降解成Ang 1-7，也可通过非ACE调节途径形成Ang Ang 1-7是新发现的一种强力血管扩张物质 改变其他血管活性物质如P 物质的形成/ 降解,ACE抑制剂的作用机制(2),除循环中肾素-血管紧张素系统外，还能抑制组织中、特别是血管床的肾素-血管紧张素系统 改善左室收缩功能异常及心力衰竭患者的血流动力学： 降低前负荷、后负荷、收缩期室壁张力 增加心排血量；心率无反射性增加 减轻功能性二尖瓣反流，治疗主动脉瓣关闭不全所引起 / 加重的左室收缩功能异常,ACE抑制剂的临床应用,广泛用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死后左室收缩功

11、能异常患者： 改善症状、改善生活质量、改善预后 延缓动脉粥样硬化的发生发展、逆转内皮功能异常、促进缺血预适应、改善凝血-纤溶系统平衡、显著减少糖尿病肾病患者的肾功能丧失,ACE抑制剂的研制历史,1965年：Ferreira从蛇毒里分离出能增强缓激肽作用的多肽类物质“缓激肽增强因子” 稍后：发现此肽类也能抑制ACE 转化A为A 1971年：Ondetti人工合成替普罗肽（teprotide），该药静脉注射能降低高血压患者的血压，但作用短暂，口服无效 1977年：Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型 1981年：卡托普利口服制剂用于临床,ACEI分类：根据活性部分化

12、学结构,巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。 巯基可清除自由基 / 影响前列腺素代谢 根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生 氧膦基类：福辛普利、塞拉普利 羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利,ACEI分类：根据药代动力学特点,卡托普利类： 本身是活性药物，进入人体后又经历进一步代谢，产生有药理活性的二硫化物 前体药物： 本身无活性，须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物（如依那普利依那普利拉） 水溶性、不经历代谢的化合物： 不须经过代谢即有活性，循环时不与血浆蛋白结合

13、，以原形经肾脏排泄（赖诺普利、塞拉普利）,ACE抑制剂临床适应证( FDA批准),ACEI治疗心力衰竭：利尿剂合用,利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激Ang 的生成，ACEI 减少Ang 形成 ACEI 有引起高钾血症危险，利尿剂促进排钾 ACEI 能增强利尿剂的钠利尿作用 加用利尿剂能减少ACEI 剂量 大型临床试验中，ACEI 均和利尿剂(及地高辛等)合用,ACEI 防治心力衰竭的效果,ACEI治疗慢性心力衰竭：总结,减轻症状、改善运动、降低住院率 / 死亡率 左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率 死亡率为终点的临床试验，涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者 左室收缩功能异

14、常(LVEF35%或40%)患者，无禁忌症且能耐受，常规接受ACEI 治疗 小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗,ACE抑制剂的禁忌证 (1),绝对禁忌证： 早期用药过程中发生威胁生命的副作用（血管性水肿或无尿性肾功能衰竭） 孕妇 相对禁忌证： 血压很低（收缩压 3mg/dl） 双侧肾动脉狭窄/ 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高（5.5 mmol/L）,改自：Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACE抑制剂的禁忌证 (2),重度主动脉瓣狭窄/梗阻型心肌病也是相对禁忌证？ 处在心原性休克边缘、须要

15、静脉滴注升压药来支持的低血压患者，首先应积极治疗泵衰竭，待病情稳定后再考虑ACE抑制剂,改自：Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACEI治疗心力衰竭：开始和维持,小剂量开始（卡托普利 6.25mg bid/tid、依那普利 2.5mg bid或赖诺普利 2.55.0mg qd ），在患者能很好耐受情况下，逐渐增大剂量，直至目标剂量 剂量上调速度视各例患者具体情况决定 开始ACEI 治疗前，利尿剂剂量调至最佳状态 开始治疗后12周内检查肾功能和血钾，定期复查 临床试验中，ACEI 维持剂量并不根据患者对治疗的反应，按既定方案逐渐增

16、加到试验前已经确定的目标剂量（卡托普利150300 mg/d ;依那普利 2040 mg/d）,ACE抑制剂的副作用,与血管紧张素系统被抑制有关的副作用，如低血压、肾功能恶化和钾潴留 与激肽系统被强化有关的副作用，如咳嗽和血管性水肿 其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等 Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38A,ACEI副作用：低血压(1),ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下降，通常不伴症状 ，大多数患者能很好耐受 无症状收缩压降低（甚至90 mmHg）不是停药指征 伴肾功能恶化、视力模糊或晕厥的低血压最常发生在 开始治疗

17、或调高剂量的最初几天内 肾素-血管紧张素系统激活最显著的患者（临床特点为存在明显低钠血症，或最近快速利尿）易发生早期低血压反应 先用小剂量短效制剂如卡托普利 6.25mg，并严密监测血压。暂停利尿剂12天，有可能增加安全性,ACEI副作用：低血压(2),初次给药时发生有症状低血压的患者 重复给予同等剂量该药时并不一定会引起低血压复发 最好通过暂时减少利尿剂剂量或放宽钠盐摄入限制 减少患者对肾素-血管紧张素系统的依赖性。 早期曾出现有症状性低血压的患者仍然可以是长期ACE抑制剂治疗的很好的对象 “首剂低血压”常无法预测 抬高患者下肢有助于控制这种低血压 严重持续的低血压可静脉输液增加血管内容量,

18、ACEI副作用：肾功能恶化(1),以肾灌流量降低为特征的状况下（严重心力衰竭或双侧肾动脉狭窄），肾小球入球小动脉压力降低，肾小球滤过率依赖由A调节的出球小动脉收缩状况 ACEI 减少A、增加缓激肽，可引起选择性出球小动脉扩张肾小球滤过率降低 / 可逆性肾功能不全 用药后肌酐水平增高0.51.0 mg /dl时，可能肾小球出球小动脉扩张而不是肾脏损害 最依赖肾素-血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者（心功能IV级或低钠血症），发生氮血症危险最大,ACEI副作用：肾功能恶化(2),减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制，使体内钠储备量增加后，肾功能通常能够改善，一般不须停止ACEI 的治疗 如患者

19、因严重液体潴留无法减少利尿剂剂量，则应征得患者同意，在忍受轻、中度氮血症的的情况下维持ACE抑制剂治疗 为了保持无充血症状，某些严重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl 和肌酐3mg/dl的肾前性氮血症情况下继续使用ACEI,ACEI副作用：肾功能恶化(3),血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI 的指征，特别是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起症状、尿钠排泄量并未减少（用或不用利尿剂时） 动脉灌注压维持适当情况下，血清肌酐增高1倍以上时可考虑减少ACEI 剂量，或用其他血管扩张剂代替,ACEI副作用：肾功能恶化(4),血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有肾功能不全患者

20、虽然更容易发生肾功能恶化或高血钾，但仍有必要试用小剂量的ACEI。此时福辛普利可能较合适，其他制剂须根据肌酐清除率调整剂量。 在很多原发性肾脏疾病的患者中，ACEI 能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程,ACEI副作用：咳嗽(1),Israili收集1992年前400多篇文献， 使用ACEI患者咳嗽发生率为0%39% 多数5%20% 1000例的10项研究中，咳嗽发生率1%7% 亚洲华人人群中，有咳嗽发生率44%的报道 女性咳嗽发生率明显高于男性 心力衰竭患者中咳嗽常见 SOLVD治疗试验，安慰剂组31% / 依那普利组37% SOLVD预防试验，安慰剂27.3% / 依那普利33.8%,ACE

21、I副作用：咳嗽(2),无痰阵发性干咳，常伴咽后壁发痒感 通常在治疗最初几个月内发生 若不停药，持续存在，镇咳药无效 停药后114天内消失，少数患者 4 周才停止 再次给予同一或另一种ACEI 后咳嗽通常复发 停药后咳嗽消失，无长期不良后果 不会导致肺功能异常 哮喘患者并不特别容易发生ACEI 有关的咳嗽,ACEI副作用：咳嗽(3),考虑其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除 识别ACEI 咳嗽，避免不必要诊断试验/治疗 高血压患者: 可停药观察几天或暂时用另一种降压药代替治疗 停药后咳嗽消失和再给药后咳嗽复发，强烈提示ACEI 是致咳原因 慢性咳嗽患者:可能不适宜采用ACEI 治疗 ？ 机制仍不明

22、确，缓激肽或P 物质积聚有关？,ACEI 副作用：咳嗽(4),目前尚无公认有效的治疗药物 有报道称凝血恶烷A2 在由激肽调节的咳嗽中起重要作用：9 例依那普利引起咳嗽的高血压患者，在继续服用依那普利的情况下，接受凝血恶烷合成酶拮抗剂匹可他胺治疗后，72小时内8 例患者咳嗽完全消失 有报道用非类固醇类抗炎药吲哚美辛或钙拮抗剂硝苯地平后，ACEI 所致咳嗽减轻或消失,ACEI 副作用：咳嗽(5),A拮抗剂或肼屈嗪+硝酸异山梨酯替代治疗 减少ACEI 剂量？ 换用另一种ACEI (福辛普利、咪达普利) ? 由于长期ACEI 治疗给心力衰竭患者带来明确益处，故若咳嗽不很严重，应鼓励坚持服药 部分患者在

23、坚持服用依那普利的过程中，随着临床充血症状的改善，干咳趋向于减轻,ACEI副作用：血管性水肿(1),发生率0.1%0.2%，黑人发生率较高 通常在开始治疗后数小时1 周内、也可数年后发生 嘴唇、舌、口腔、咽喉、鼻或其他脸面部位的局限性肿胀为特征 发病机制涉及免疫过程、介质系统（如缓激肽、组胺、P物质和前列腺素）、ACE基因多态性和酶缺陷 少见，但可威胁生命，临床上必须提高警惕 发生血管性水肿的患者，终生避免使用任何ACEI 有血管性水肿病史的患者，不得尝试ACEI 治疗,ACEI副作用：血管性水肿(2),一旦发生，立即停药。保护呼吸道，并酌情使用肾上腺素、抗组胺药或皮质激素。 停用ACEI 后

24、，应立即考虑替代治疗 高血压长期治疗的替代药物较多：阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、 A受体拮抗剂 心力衰竭长期治疗的替代药物缺少：肼屈嗪+硝酸异山梨酯。A受体拮抗剂？ 文献已报道A受体拮抗剂可引起血管性水肿,ACEI的药物相互作用,与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症 用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感 非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI 治疗心衰时的血流动力学作用 多数专家认为，阿斯匹林与ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法,ACEI治心衰：临床应用现状(