全科角度对哮喘的理解和管理.ppt

1、全科角度对哮喘的理解和管理,香港大学深圳医院全科 鲁刚 2015-10-10,2460年前描述 制衣人,钓鱼人,炼金术士,“嗨！有人呼吸急！” -古希腊文aazein逐渐演变为英文asthma,BernardinoRamazzini （16331714）职业医学之父意大利曾为其发行纪念邮票,2003年10月15日，意大利邮政为BernardinoRamazzini发行邮票。三百年前，他在1700年的著作工作者的疾病开创了职业卫生学的先河。这本书中提到了哮喘和有机粉尘之间的关连。 在这部著作中，Ramazzini认为工作中出现的剧烈和不规则的动作以及不自然的姿势和姿态都会使身体的自然结构受到损伤

2、，从而逐渐发展成为严重的病患。在这部书中，他描写了42种职业病。这枚邮票规格为40 x30mm，齿孔为13X13-1/4度，面值为.41欧元，一版50枚，发行量为350万枚，由意大利国立印刷造币公司印制。,遗传与哮喘,凡过敏性疾病 常有家族遗传性 发病年龄越小， 家族史越明显 不遵守孟德尔规律，但家族集聚现象明显,性格/心理与哮喘,负性情绪是重症哮喘死亡的最大风险因子 情绪特征：波动大; 易兴奋 人格特点: 依赖顺从、缺乏自信、易受暗示 68%的患者有焦虑, 66%有抑郁 。 22. 6%有恐惧症状, 9. 7%符合恐惧症的诊断标准,全科角度对哮喘病因的理解,“始基作用” -生物因素 “推波助

3、澜作用” -心理因素 “扳机作用” -社会因素,这些病因到底是如何引起哮喘的呢？,机理一：（公元130-200年 ）希腊解剖医师盖伦Galen首次提出 -哮喘是支气管狭窄造成的,正常,哮喘时,上皮细胞,黏膜下层,平滑肌肥厚,气道腔,虽然知道哮喘是支气管狭窄引起的，但因为没有发现支气管扩张剂， 故哮喘经历了2000多年的“烟熏”“火燎”“食疗”“饮疗”时代,直到 1889年 德国人Kossel（诺贝尔奖） 从茶叶中首次发现茶碱,紧接着约10年后 另一个德国人用化学的方法人工合出茶碱,OR CN CH3 N C CH N-7为其功能基团 O C C N N CH3,1922年 Herrmann发现

4、了茶碱有支气管舒张作用,50年代 中国也开始用茶碱治疗哮喘及肺心病,机理二:小气道的特殊炎症100多年前（据机理一提出大约1000多年后）Osler -现代临床医学之父-这个划时代的发现，被忽略了60多年！近50年人们才开始逐渐重视！ 奥斯勒（William Osler；18491919）加拿大人1903年报道奥斯勒氏病：1908年报道奥斯勒结节：约翰霍普金斯医学院Johns Hopkins medical collage创始人美国有两家医院的病房以他的名字命名，叫“奥斯勒病房” Osler Ward,上皮损伤,炎症细胞浸润,血管扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液,基膜增厚,NAEP, Expert

5、 Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991.,气道平滑肌,哮喘时的气道形态学改变,正常人 哮喘患者,气道粘膜的镜下发现：淋巴细胞 肥大细胞 嗜酸性粒细胞等,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN

6、-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MP

7、O,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-C

8、SF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE

9、2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2,adhesion molecules,GRO-,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,I

10、L-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,神经细胞,神经激肽,肌成纤维细胞,嗜碱性细胞,嗜中性细胞,内皮细胞,成纤维细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,上皮细胞,ICS+LABA介质释放调节,单核细胞,许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用,淋巴细胞是主要的调控细胞 嗜酸粒细胞是主要的效应细胞 Th1/Th2细胞因子失衡,粘液分泌过多,嗜酸性细胞,肥大细胞,抗原,Th2 细胞,血管扩张 新血管形成,血浆渗出水肿形成,中性粒细胞,粘 液 栓,巨噬细胞/ 树突状细胞,平滑肌收缩 肥大 /

11、增生,胆碱能反射,上皮脱落,上皮纤维化,感觉神经激活,神经激活,机理复杂：1，不仅有变态反应，慢性炎症（炎性细胞、细胞因子、炎性介质参与） 2，还有神经机制：神经激肽参与调节.,Barnes PJ,将内部各因素间千丝万缕、复杂交互作用造成的结果， 简化为两部分：,一：炎症；,二：狭窄,狭窄,炎症,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,症状,肺功能受损,气道狭窄 （气道高反应性）,气道炎症 （黏液分泌 水肿 血浆渗出）,生物，心理，社会因素,全科角度对哮喘的理解：发病金字塔,哮喘的治疗解读：GINA2010( Global strategy for as

12、thma management and prevention),1千多年前就发现了哮喘的机理（之一）是：支气管堵塞,针对性治疗就是用支气管扩张剂： -茶碱,以后又陆陆续续发现了一些其他 更重要的支气管扩张剂： -2受体激动剂、抗胆碱类等 （附：发现时间不详，谁知道谁告诉我！谢）,通过历史的轨迹 让我们知道了,支气管扩张剂的种类,茶碱类 氨茶碱 茶碱缓释胶囊（Theophylline Sustained-release Cap） 抗胆碱类 Ipratropium Tiotropium 2受体激动剂,有速效的：沙丁胺醇（salbutamol）气雾剂 和特布他林（terbutaline）口服片,有长

13、效的：目前最常用的是salmaterol（沙美特罗） 和Formoterol（福莫特罗）,针对特异性炎症（机理二）的治疗-激素,1927年Rogoff和stewart，真切地证明了皮质激素的存在，这个被俗称为：“美国仙丹”的药物从此被尝试性用来治疗各种疾病（包括哮喘），并取得了非常好的效果！,气道狭窄,气道炎症,Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002,GINA2010,ICS,LABA,吸入激素与吸入长效2受体激动剂联合治疗 +是今后15年哮喘的最佳治疗方案+,b2激动剂增高细胞内cAMP水平，可激活蛋白激酶A（PKA）及有丝分裂素活化蛋白激酶(MAPK

14、)，从而加速糖皮质激素受体核转移,b2激动剂,b2-受体,皮质激素,GRE,胞核,类固醇反应基因,mRNA,蛋白质,皮质激素受体,热休克 蛋白90,MAPK,蛋白激酶A, cyclic AMP,皮质激素 与 2-激动剂的相互作用,糖皮质激素防止和逆转2-受体下调，增强儿茶酚胺 对2-受体的作用 2-受体激动剂活化糖皮质激素受体，加速糖皮质激 素受体核转移 二者具有协同及互补作用，是治疗哮喘的优良组合,糖皮质激素与2-受体激动剂的相互作用,哮喘药物治疗的演变进展,哮喘药物治疗小结,1，激素： 氟替卡松气雾剂 1喷 qdbid 倍氯米松气雾剂 布地奈德气雾剂-每天定时吸,2，支气管扩张剂： 茶碱缓

15、释胶囊Theophylline Sustained Release Cap 200mg qdbid,3，白三烯受体拮抗剂： (一个特别的炎性因子“白三烯”-既是炎症因子，也有强烈的支气管收缩作用 ） 孟鲁司特钠片Montelukast Tab 10mg/ 1片 QN,沙丁胺醇气雾剂Salbutamol Aerosol -急性发作时按需喷吸,色甘酸钠,酮替芬,抗IgE单抗（Xolair）,吸入短效2：,5，其他：,-CVA、季节性哮喘,抗炎，“治本！”,抗痉挛，“治标！”,即抗炎，也抗痉挛！“标本兼治！”,尤对阿斯匹林敏感的病人及对运动诱发支气管痉挛的预防。,4，扩张剂与激素合剂： 沙美特罗氟替

16、卡松粉吸入剂（舒利迭） 1喷qdbid -每天定时喷吸 福莫特罗布地奈德粉吸入剂（信比可都保 ）,哮喘的药物治疗,吸入型糖皮质激素 二丙酸倍氯米松(BDP) 布地奈德(BUD) 丙酸氟替卡松(FP) 吸入长效2激动剂 沙美特罗(Salmeterol) 福莫特罗(Formoterol) 其他 口服长效2激动剂 抗白三烯药物 甲基黄嘌呤 色甘酸钠/尼多克罗米 全身激素减量疗法,速效吸入型2受体激动剂 短效口服2受体激动剂 抗胆碱能药物 甲基黄嘌呤 全身性皮质激素,快速缓解用药,长期控制用药,全球哮喘防治创议(GINA 2002年),哮喘的管理,中国有2000万哮喘患者，全球有1亿。 在中国42%的

17、患者从来没有做过肺功能测定 仅6%的患者用吸入激素治疗 仅2%的患者拥有袖珍式峰流速仪 仅15%的医生给患者长期治疗 中国95%的患者没有规范化治疗 在最近5年的有关哮喘的8800篇文章中，几乎全部是基础研究，有关临床研究的只有22篇。很奇怪哦！ 中国哮喘发病率约1%（西藏0.1%最低，福建2%较高）最高的是太平洋岛约65% 美国每年约有5100人死于哮喘病，平均每天14人 。 约50%在12岁以前发病。与抗菌素的广泛大量使用，肥胖儿童有关。,目前国际国内哮喘管理面临的形势 很严峻,亚太地区和中国哮喘调查报告（中国） 27% 至少每周一次影响睡眠 22% 成人误工，49%儿童误学 33% 近1

18、年内去急诊 ，15%住院 68% 在近1个月内活动时有哮喘症状 45% 感到哮喘限制了活动 42% 以上未作过肺功能 亚太地区吸入皮质激素者占9%，中国只占6%,Am J Respir Crit Care Med 2010,165:A489,哮喘管理的严峻形势,抵 制！,打假!,An asthma management plan consists of 6 parts,Educateion,Assess and monitor,Avoid triggers,Plan to manage exacerbations when they occur,regular follow up,Global

19、 Initiative for Asthma 2010,individualised medication plan,哮喘的规范化管理包括6个方面,教育,评价和监 护哮喘,避免诱因,急性发作 治疗计划,规律随访,Global Initiative for Asthma 2010,建立个人诊治计划,The goals of asthma management are:,Minimal, but ideally, no chronic symptoms both during the day and at night Minimal, or at least infrequent, exacerb

20、ations No emergency visits Minimal need for prn Beta2-agonists No limitations on activities, including exercise Near normal PEFR values 12:14.,哮喘的理想评估工具ACT,ACT是由Nathan等人于 2004年 总结的一种评估哮喘控制水平的的方法 经欧美等国的可行性评估研究证实，ACT是一种简便、有效、可靠的哮喘评估工具,1Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004 ; 2Mehuys et al. Respir

21、Med 2006 ; 3Laforest et al. Eur Respir J 2006 ; BMC Pulm Med. 2012 Mar 26;12:14.,ACT的产生,哮喘管理第二步：教育,向患者解释哮喘 到底是个什么东西！ 全科对哮喘的理解： 1，生物：（遗传性，体质特异性.) 2，心理：（性格，情绪.) 3，社会：（环境，过敏),哮喘管理第三步：指导患者做有心人，辨明环境中引发哮喘的诱因！（相当部分的哮喘患者都有比较确切的发病因素！）-找到则可以“不药而愈”！,宿主因素 遗传易感性 特应性 气道高反应性 性别 种族/裔属,环境因素 室内变应原 室外变应原 职业致敏物 吸烟 空气污染

22、 气候变化 情绪变化,呼吸系感染 寄生虫感染 社会经济因素 家庭结构 食物和药物 肥胖 运动,史上最全的引起哮喘的药物总结,1，解热止痛药如阿司匹林等引起的哮喘，多发生在30岁左右，尤以妇女或有鼻息肉、神经性鼻炎及增生性鼻窦炎的病人居多，可达3040。通常在服药后0.54小时发作。它比一般性哮喘发展迅速，症状严重而持续，甚至会致死。消炎痛诱发的哮喘，可出现在用药后15分钟左右，也可能在用药当夜突然从睡眠中憋醒，气喘得无法平卧。同样，扑热息痛、芬必得、保泰松、甲灭酸、氟灭酸、萘普生、双氯灭痛和炎痛喜康等也不容忽视，因为它们均会抑制体内前列腺素合成而致哮喘。 2，镇咳药与镇痛药如可待因、吗啡与镇痛

23、新等，均有促进体内组胺释放作用，引起支气管痉挛而发生哮喘。 3，降血压药如利血平、胍乙啶等，也可导致哮喘，或使哮喘恶化。 4，抗心律失常药如心得安、心得舒、心得静、心得平等，可使支气管平滑肌收缩，随之呼吸道阻力增加，而诱发哮喘，甚至会加重、恶化原有哮喘病情而致死。即使应用含有心得安或噻吗心安的滴眼液也可诱发哮喘，严重者也可致命。故哮喘病人或患有喘息型支气管炎及阻塞性肺气肿等病的人，均严禁使用这些药物。 5，利尿剂如速尿、利尿酸、安体舒通、双氢克尿塞等，若长期应用，可使痰液黏稠度增加，而招致排痰障碍，故哮喘病人慎用。另外，治疗尿崩症的鼻吸入剂尿崩停，过敏体质的人吸入后46小时，也可诱发哮喘。 6

24、，抗胆碱酯酶药如新斯的明、吡斯的明、酶抑宁及加兰他敏，皆可激发或加重哮喘。 7，抗生素、激素与生物制剂如青霉素、链霉素、氢化可的松、促肾上腺皮质激素与菌苗、疫苗、抗血清、抗毒素及酶制剂等，均属于抗原或半抗原，当进入人体后，即与相应的抗体结合，促使肥大细胞或嗜碱细胞脱颗粒，并释放组胺或慢反应物质等，造成支气管平滑肌强烈而持久地收缩，以致发生哮喘。 8，倍他司丁,消除哮喘过敏源：-是治疗的最源头部分-是真正的全科治疗-是现代治疗一步步深入方式向传统治疗的回归,2006 GINA,对于大多数未经治疗的患者从 1开始；凡症状明显的一律从 2 开始！,哮喘分级用药建议,此建议仅供参考，具体详见GINA

25、2010,根据使用急救药物的次数病人的重新分布,Neville et al. Eur Respir J 2010,0,2,000,4,000,6,000,8,000,1,2,4,10,000,病人数,BTS guidelines step,未得到控制需要升级治疗的%*,5,3,54.6%,67.6%,55.4%,n=15,649,BTS, British Thoracic Society,(每日使用 短效2-激动剂2次表示病情未得到控制),哮喘管理第五步：急性发作的处理,接诊评估 病史、体检、PEF或FEV1,初期治疗 速效支气管扩张剂，需要时吸氧,反应良好,至少观察1小时,如稳定可离院,反应

26、不足/不佳,加用全身糖皮质类固醇,反应良好,反应不良,可离院,入院治疗,呼吸衰竭,收入监护病房,哮喘管理第六步： 定期随访,初诊后1周内复诊一次 不能控制的每周都要复诊 控制后每13个月随访一次 哮喘大发作时随时就诊,问：我的哮喘能完全治好吗？,答：绝大多数哮喘可以得到有效的临床控制，但不能治愈。,问：教一下喷药的方法？,问：吸入激素那么久，有没有副作用？,答：吸入低剂量激素其实很安全！ 与口服激素不同，长吸激素不引起骨折和骨质疏松。 对儿童身高发育无影响！(有对3500多名儿童长期吸入激素治疗113年的研究) 主要的不良反应是： 口咽不适、口咽炎、 声音嘶哑、 口咽念珠菌感染， 喷药后用清水

27、漱口 可减轻局部反应,问：目前治疗哮喘最好的方法是什么？,加吸入长效 2激动剂 LABA,传统认为：,吸入低剂量激素 ICS,GINA2010,答：没有最好的。 GINA2010主张的是ICS/LABA联合治疗。,问：我现在要怀孕？生完孩子再治疗可以吗？ 答：根据哮喘病理生理学，拖延治疗会向COPD发展！,支气管高反应性 平滑肌增生/ 体积增大 炎症介质释放增多,炎症细胞数增加 黏膜水肿 支气管高反应 气道分泌物增加 上皮损伤,细胞增生 （平滑肌细胞、黏液腺） 基质蛋白沉积增加 基底膜增厚 血管新生 从可逆向不可逆COPD发展,平滑肌 功能障碍,气道 炎症,气道重塑,病程对布地奈德疗效影响,0

28、,2,4,6,8,10,12, 2,2-3,3-5, 5,ASTHMA DURATION (year),at start of inhaled Budesonide,ANNUAL CHANGE in % PREDICTED FEV1,Agertoft and Pedersen, 1994,哮喘早期干预的重要性,哮喘严重度和医药费用的关系,24%,30%,33%,10%,3%,2%,8%,20%,30%,40%,极严重,严重,中度,轻度,极轻,病人所占比例,总费用所占比例,哮喘早期干预的重要性,问：有时固定使用的某一牌子的药用完了，用另一种可以吗？,常用吸入型糖皮质激素的每日剂量高低与互换关系,

29、答：可！但尽量不换！,问：我有时喷2下，有时喷3下可以吗？ （吸入皮质激素的剂量与疗效及安全性）,期望的效应,不希望出现的作用,效应,剂量,PEDERSEN 52(39): 1-34,有效性 : 危险性比例,严重哮喘,36%,中度哮喘,31%,轻度哮喘,33%,Robertson, Pediatr Pulmonol, 2010,问：我的哮喘很轻，不会象邓丽君那样吧？ （哮喘死亡与疾病严重度的关系）,80-90%咽下,口咽部,10 - 20 % 在肺部沉积,在 肺 部 吸 收,部分吸收,胃肠 吸收,经“首过效应”失活,全身 循环,全身性 副作用,问：我怎么总觉得药吸到了胃里？ （吸入糖皮质激素的

30、代谢途径）,问：我到底有多严重？（理论上对哮喘严重程度的机械分级）,间歇发作,轻度持续,中度持续,重度持续,Global Initiative for Asthma,问：哮喘患者能不能喝酒？,有些哮喘患者少量饮酒(乙醇量不超过20克)对呼吸功能可能有短暂良好影响 经常饮酒可使哮喘病情加重！,问：肺里面有细菌吗？,科学家们过去认为肠道富含细菌, 肺是一种无菌的器官，因为很少从健康肺脏中培养出微生物。但来自斯坦福大学和露西尔帕卡德儿童医院的一项新研究发现肺实际上是不同微生物群落的大本营，而患有囊性纤维化的患者则丧失了这种多样性。,问：“哮支”和“支哮”是一样的吗？,问：因咳喘被诊断为“哮支”。“哮

31、喘性支气管炎”和“支气管哮喘”是一回事吗？ 答：严格地说，这两者是不一样的。哮喘（喘息）性支气管炎多见于12岁的孩子，病因多为感染，有的人与过敏有关。支气管喘息（哮喘）主要与过敏有关，见于过敏性体质的孩子，年龄较大。但因部分哮喘性支气管炎也由过敏引起，以后有可能成为支气管喘息。 有这样的定义：一年发作过3次的，即为“支气管哮喘”。,问：为什么治疗效果不好？, 持续接触过敏原 感染未控制 胃食道反流 鼻窦炎 药物的使用选择不当 (特别是吸入药物) 吸入激素剂量不足医生处方剂量偏小病人用药时间不够长病人病情重，无法吸入足量药物 吸入方法不正确 病人依从性差 药物性质和副作用的影响,吸入剂量不足解决

32、办法,适级治疗,控制不满意者升级 通过宣教,解除医生,患者对激素的恐惧 教育病人长期用药 病情重时使用雾化吸入 联合用药,吸入方法不正确解决办法,耐心培训患者正确使用吸入装置 使用简便易学的装置(如都保) 使用雾化吸入,吸入糖皮质激素的剂量,中国哮喘诊治指南 GINA方案 (1998年) 轻度持续 =500g/天 重度持续 600g/天 800-2000g/天,吸入激素减量停药问题,临床症状改善 肺功能恢复正常或接近正常 PEF 变异率 15% 痰 EOS 绝对计数明显下降或正常 痰 ECP 浓度明显下降或正常 BALF 中炎症细胞数明显减少 气道反应性下降或正常 气道粘膜活检炎症明显减轻或基本正常,吸入激素维持剂量问题?,对于低剂量吸入糖皮质激素曾经有过误解，即认为只要能控制症状应尽可能用低剂量维持。已有报道吸入低剂量二丙酸倍氯米松(BDP) (336g/天)4周，病人症状及通气功能改善，但反映气道炎症的指标无好转。因此，过份强调低剂量吸入糖皮质激素可能会减弱激素的抗炎作用而最终影响疗效。,Fahy JV.Eur Respir J 1998 ;11(6):1240-1247,鉴别,一、心源性哮喘： 二、慢性支气管炎喘息型 三、变态反应性肺浸润 嗜酸粒细胞性肺浸润， 外源性变态反应性肺泡炎， 热带性嗜酸粒细胞增多症。,心原性哮