分子力场ppt课件

1、分子模拟概论,计算机模拟在高分子和生物大分子领域的应用从20世纪60年代至今已经发展到一个崭新的阶段。它是基于3个方面的发展： 1.分子力场的发展 2.模拟分子体系算法的发展 3.计算机硬件软件的发展,1,PPT学习交流,1. 分子模拟法是用计算机以原子水平 的分子模型来模拟分子的结构与行 为，进而模拟分子体系的各种物理 与化学性质。,2,PPT学习交流,分子模拟不但可以模拟分子的静态结构，也可以模拟分子的动态行为（分子链的构象、分子的吸附、分子的扩散以及相互作用）。,3,PPT学习交流,4,PPT学习交流,2. 由于没有近似（除力场的函数与参数是 从实验中得到的之外）而遵从严格的物 理定律，

2、分子模拟法也称作“计算机 实验”方法。,5,PPT学习交流,一方面它可以用来模拟、研究现代物理、化学和生物实验方法尚难以为计的物理化学现象和过程。,6,PPT学习交流,另一方面，它可以用来缩短新材料（在生物化学中缩短新药物）的研制周期，降低开发成本。 在屏幕上设计出化学上或拓扑上不同的分子，通过分子模拟预报出新分子各种稳定的构象和聚集结构， 进而预报它们应具有的物理化学性质，筛选新材料的设计方案。,7,PPT学习交流,3. 人类认识客观世界是通过实验方法与理 论方法来实现的。而计算机模拟被称为 是人类认识客观世界的第三种方法。,8,PPT学习交流,1. 分子力学方法（Molecular Mec

3、hanics）,分子力学方法可以看作是一种使用经典力学方法描述分子的结构与几何变化的方法。它使用各种弹簧来连接分子体系中的原子。这种方法依赖于所有弹簧的性质，也就是说分子力学方法依赖于分子力场。分子力场对此是起决定性作用的。,9,PPT学习交流,实际上，许多希望用分子模拟方法解决的问题，对于量子力学方法来讲，体系过大而无法处理。因为量子力学面对体系中的电子，即便是忽略一些电子的半经验方法仍然要处理大量的粒子，因而对大的体系难以实现。,10,PPT学习交流,分子力学方法，忽略电子的运动,只计算与原子核位置相关的体系能量。因而分子力学可以计算含有大量原子的体系，如高分子材料，生物大分子等。,11,

4、PPT学习交流,分子力学的原理 首先是Born-Oppenheimer近似下对势能面的经验性拟合。由量子力学知道，对于完整的，具有时间依赖性的Schrodinger方程进行简化，在非相对论及无时间依赖性的情况下，得到简化形式的Schrodinger方程： H（R,r）E（R,r）,12,PPT学习交流,根据B-O近似，可将上式分解成电子运动方程和核运动方程： He（R, r）E（R,r） Hn（R）E（R） =,13,PPT学习交流,由于量子化学求解电子波函数和势能面耗时巨大，常常把势能面进行经验性的拟合，成为力场，由此构成了分子力学方法的基础。 分子的能量一般表示为一系列能量的加和： V总=

5、V键合+V非键合 V键合=V键伸缩+V键角弯曲+V中心排斥+V扭转,14,PPT学习交流,然后，将表达式中的能量使用不同的经验公式代替，这些经验公式就是力场。 针对材料分子的力场主要有DREIDING, MM2，UFF，COMPASS力场等， 针对蛋白质和生物大分子的力场主要有AMBER，VFF,CHARMM，GROMOSD力场等。,15,PPT学习交流,以DREIDING力场为例: 1). 内坐标:描述分子结构的内坐标有4种: A 键伸缩内坐标; B 键角弯曲内坐标; C 面外弯曲内坐标； D 二面角内坐标;,16,PPT学习交流,2).在DREIDING力场中，势能函数表达为： V键合=V

6、键伸缩+V键角弯曲+V中心排斥+V扭转,17,PPT学习交流,V非键合=V范德华+V静电+V氢键,18,PPT学习交流,其他的分子力场如UFF, COMPASS 等就是针对不同体系使用不同的经验函数而形成的。,19,PPT学习交流,其次，分子力学使用简单的作用模型，对体系相互作用的贡献来自诸如键伸缩，键角开合、单键的旋转等等。即使使用类似Hooke定律： f=kX 这样的简单函数，也能令力场运转良好。,20,PPT学习交流,另外，分子力场的可移植性也是分子力学模拟的一个关键属性。,21,PPT学习交流,分子动力学方法，也称为分子动态法。 由于分子力场所描述的是静态性质的势能，而真实分子的构象除

7、受势能的影响外，还受到外部因素如温度、压力等条件的影响。 在这种情况下，分子动力学的计算应当是更切合实际、符合真实状态的计算方法。,2. 分子动力学方法（Molecular Dynamics）,22,PPT学习交流,分子动力学以分子力学为基础，在给定的势能函数和力场下对经典牛顿力学运动方程积分，研究分子系统的运动和构形空间 Fi(t)miai(t) Fi(t)=-iE miai(t)=mi2xi(t)/ t2,23,PPT学习交流,分子动力学的基本假设是:对无限空间的平均等于系统整体平均或对构形空间的积分,常用的积分算法有Verlet积分,Beeman等。 分子动力学最初用于模拟简单液体行为,

8、计算热力学性质,后来扩展到模拟多肽，晶态和溶液中的蛋白质,以及计算非肽生物聚合物(低聚糖,寡糖等)。,24,PPT学习交流,在构象分析方面，分子动力学方法比能量最小化方法更能克服不同构象之间的能垒,达到更广的构象空间。如果升高温度，采用退火方法，则可以越过更高的动力学壁垒。,25,PPT学习交流,分子力学的特点 概念清楚，便于理解及应用 概念简明易于接受。分子力学中的总“能量”被分解成键的伸缩、键角弯曲、键的扭曲和非键作用等，比起量子化学计算中的Fock矩阵等概念来要直观易懂。,26,PPT学习交流,分子力学的特点 计算速度快 量子化学从头算的计算量随原子轨道数目的增加，按4次方的速度上升，而

9、分子力学的计算量仅与原子数目的平方成正比。 计算时间 - MM正比于原子数m的平方m2 QM正比于轨道数n的n4或n3,27,PPT学习交流,分子力学的特点 与量子化学计算相辅相成 分子力学是一种经验方法，其力场是在大量的实验数据的基础上产生的。分子力学宜用于对大分子进行构象分析、研究与空间效应密切相关的有机反应机理、反应活性、有机物的稳定性及生物活性分子的构象与活性的关系；但是，当研究对象与所用的分子力学力场参数化基于的分子集合相差甚远时不宜使用，当然也不能用于人们感兴趣但没有足够多的实验数据的新类型的分子。,28,PPT学习交流,分子力学的特点 与量子化学计算相辅相成 对于化合物的电子结构

10、、光谱性质、反应能力等涉及电子运动的研究，则应使用量子化学计算的方法。然而，在许多情况下，将量子化学计算和分子力学计算结合使用能取得较好的效果。分子力学计算结果可提供量子化学计算所需的分子构象坐标，而量子化学计算结果又给出了分子力学所不能给出的分子的电子性质。,29,PPT学习交流,1. 药物分子设计 从20世纪60年代以来，现代药物设计的策略和方法已经大为丰富，基本上可以分成两大类： a) 间接药物设计 b) 直接药物设计,3.分子动力学的应用,30,PPT学习交流,(a) 间接药物设计 这类方法从一组小分子（例如几十个）化合物的结构和生物活性数据出发分子力学和动力学模拟研究其结构活性关系的

11、规律在此基础上预测新化合物的生物活性（药效）和进行高活性分子的结构设计。,31,PPT学习交流,定量构效关系（QSAR）是一种重要的间接药物设计方法。 小分子化合物(理化参数和生物活性数据) 线性回归拟合各项系数 构效关系方程 预测生物活性 设计具有更高活性的药物分子。,32,PPT学习交流,药效基团模型方法是一种重要的间接药物设计方法。 药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用的、静电相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用的原子活性官能团。 分析和比较化合物化学结构 找共同特征结构 建立药效基团模型。,33,PPT学习交流,(b) 直接药物设计 这类方法以药物作用的对象“靶标”

12、生物大分子的三维结构为基础进行分子力学计算研究小分子与受体的相互作用设计出从空间形状和化学性质方面都能很好的与靶标分子相结合的药物分子。 随着分子生物学、细胞生物学和分子动力学的发展，越来越多的药物作用靶标分子（蛋白质、核酸、酶等）被分离出来，其结构被阐明，为直接药物设计方法的应用提供了有利条件。,34,PPT学习交流,直接药物设计可分为: a)全新药物设计 b) 数据库搜索（或分子对接） a).全新药物设计： 这类方法是根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位的几何形状和化学特征，设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。,35,PPT学习交流,b).数据库搜索（分子对接）： 这类方法首先要从

13、大量化合物（几十个至100万个化合物）的三维结构数据库中，找到合适的分子。 逐一与靶标分子进行对接，通过分子力学和分子动力学方法，不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象。 计算其相互作用及结合能，从中找出与靶标分子结合的最佳分子（50100个）。,36,PPT学习交流,然后分析这些化合物的药性和毒性，选择出少数的几种进行药理和临床测试。 实际上这种方法就是在计算机上对几十万、上百万化合物通过分子对接的动力学计算进行一次模拟筛选，来搜寻出理想的分子结构。 最后再在量子化学水平上进行进一步结构分析。,37,PPT学习交流,HIV-蛋

14、白酶抑制剂的设计：艾滋病毒HIV损害人体免疫系统需通过多个环节。 阻断这些环节，有可能找到治疗艾滋病的药物。 HIV蛋白酶、逆转录酶、整合酶是其中的三个重要靶点。,38,PPT学习交流,研究人员首先设计了人免疫缺陷病毒(HIV-1)蛋白酶的模型。 通过分子力学和分子动力学模拟，确定了该酶的抑制剂所需要的最短长度，并确定了该遗址及中心带羟基的碳原子倾向于R构型。 在此基础上，设计成功了抗艾滋病药物Saquinavir（HIV蛋白水解酶），该化合物具有很强的HIV-1蛋白酶抑制作用，1995年在美国上市。,39,PPT学习交流,40,PPT学习交流,PE（高分子聚乙烯）结晶过程的模拟 由于聚合物本体的结晶过程受热力学和动力学因素的控制，在不同结晶温度下，聚合物本体的结晶成核生长机制可能不同，因此单链聚合物的结晶过程对结晶温度的依赖性目前很难用实验手段直接得到 而用MD方法却可以研究完全伸直的单链聚乙烯等结晶过程对温度的依赖性。,2. 高分子化学应用,41,PPT学习交流,以链长为800CH2单元的单链聚乙烯链为研究对象，其起始状态为完全伸直的全反式构象，如图