齐拉西酮的药理机制与临床实践_200809.ppt

1、齐拉西酮(卓乐定)的药理机制与临床实践,50s 60s 70s 80s 90s 00 05,齐拉西酮：精神分裂症治疗的新型药物,氯丙嗪,硫利达嗪 三氟拉嗪 氟奋乃静 奋乃静 氟哌啶醇 洛沙平,阿立哌唑 喹硫平 奥氮平 利培酮 氯氮平,EPS和TD发生率高 对核心阴性症状作用微小 不能改善认知功能 患者依从性不好,奚巍.中国全科医学,2003 Aug;6(8):669-670. 2003年中国精神分裂症防治指南.,第一代,第二代,EPS和TD发生率较低 对核心阴性症状作用较好 改善认知功能 患者依从性好 但导致体重增加和代谢异常成为一个新的问题,TD: 迟发性运动障碍,非典型抗精神病药物的药理学

2、特点,Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393. Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201.,药效动力学-机制,对M1-胆碱受体亲和力可忽略 对5-HT和NE再摄取有中度亲和力,色块大小反应的是药物自身对不同受体亲和力的相对大小，不能相互间比较,Stahl SM, et al. The Psychopharmacology of Ziprasidone: Receptor-Bin

3、ding Properties and Real-World Psychiatric Practice. J Clin Psychiatry; 2003: 64suppl 19:612,非典型抗精神病药物的受体亲和力特点,利培酮,奥氮平,奎硫平,卓乐定,阿立哌唑,d: Data shown in black bars are from reference 5 (methods not stated), and data shown in gray bars are from Shapiro et al.6 (cloned human cDNA).,卓乐定对5-HT2A和5-HT2C受体有较高亲

4、和性 对5-HT1A和5-HT1D受体亲和性和对D2受体亲和性相似 是唯一对NE和5-HT转运体同时具有中度亲和性的药物,与齐拉西酮(卓乐定)疗效相关的受体作用-1,药效动力学,药效动力学-疗效,Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 425(2001):197-201,D2受体拮抗 5-HT2A受体拮抗 5-HT2C受体拮抗 5-HT1A受体激动 5-HT1

5、D受体拮抗,高5-HT2A/ D2受体阻断比值:有效控制阳性/阴性症状,减少运动障碍 高5-HT1A/ D2受体亲和比值：改善认知与情绪，抗焦虑 独特的5-HT1D拮抗作用：抗抑郁作用,齐拉西酮,与齐拉西酮(卓乐定)疗效相关的受体作用-2,5-HT转运体再摄取抑制 NE转运体再摄取抑制,药效动力学,药效动力学-疗效,Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 42

6、5(2001):197-201,AMI=阿米替林，IMI=丙咪嗪,是唯一同时对NE和5-HT转运体再摄取抑制都具有作用的二代抗精分药，强度与阿米替林、丙咪嗪相当：抗抑郁作用,齐拉西酮,与齐拉西酮(卓乐定)不良反应相关的受体作用,1肾上腺素受体拮抗 组胺H1受体拮抗 M1胆碱能受体拮抗,药效动力学,药效动力学-不良反应,Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 4

7、25(2001):197-201,1肾上腺素受体 组胺H1受体 M1胆碱能受体,齐 利 奥 奎 氯 氟哌,对1拮抗作用小，无H1及M1受体作用：较少产生体位性低血压和镇静，较少引起胃肠道功能失调，更少影响体重等,齐拉西酮,内 容,药效动力学,齐拉西酮: 独特的受体作用机制,5-HT2A 强效拮抗,D2 强效拮抗,5-HT2C 强效拮抗,5-HT1D 强效拮抗,a1 中等程度拮抗,5-HT1A 强效激动,H1 中等程度拮抗,In vitro findings may not correlate with clinical results. Zorn SH et al. Interactive M

8、onoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.,对M1- 胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小 对5- HT 和 NE 再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关,药理学研究,可能与抗抑郁作用有关,可能与抗精神病作用和改善认知功能有关,可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功能有关,与控制阳性症状有关,可能与抗精神病作用, 减少EPS有关 (与单纯D2 受体拮抗相比),精神分裂症的多巴胺假说,文献： Kandel et al., eds. Principles of Neural Science. Norwalk, CT: Appleton 1991:8

9、54.,缺乏活性:阴性症状和 认知损伤,过度活性:阳性症状,脑内的多巴胺能通路,药效动力学,药效动力学-疗效,药物对D2受体占有率决定疗效和EPS,1. Farde J Clin Psychopharmacol 1995, 15:195-235 2.Norstrome Bio Psychiatry 1993, 33: 227-235,传统抗精神病药物治疗窗：D2受体占有率 6080,药效动力学,药效动力学-疗效,给药12小时后卓乐定血浆浓度与D2受体结合百分比,非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2 受体结合率大约为60%-80% D2 受体结合率为60% 时，口服卓乐定的剂量是 120 m

10、g/天,Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.,药效动力学-疗效,13,Effect size (效应大小, Cohens d 统计) =（卓乐定疗效-安慰剂疗效）/ 合并样本标准差。 效应大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度 BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale. *P0.01, *P0.001 Nemeroff CB et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.,卓乐定对急性期精神分裂症患者120-160mg/d有更好的疗效,

11、Effect size (效应大小),*,*,P=0.036,N=335,N=220,BPRS总分, 与基线相比的平均变化,卓乐定一周内达到的目标剂量越高，具有越好的疗效和依从性,所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析,*P0.05 vs placebo. AEs=Adverse events. Data on file. Pfizer Inc.,对5-HT2A受体参与精神分裂症发病机制,卓乐定在40mg就可以达到需要的拮抗作用 所有的5-HT2A受体部分激动剂都有致幻作用 所有新型抗精神病药有5-HT2A受体拮抗作用 5-HT2A受体拮抗剂MDL 100097目前正在开发其抗精神病作用

12、减少发生EPS的可能性 改善阴性症状 改善认知功能,5-HT2A受体拮抗作用,药效动力学,药效动力学-疗效,对5-HT 1A受体激动剂作用,改善阴性症状 降低EPS的发生风险 抗精神病作用(Arnt and Hyttel, 1989; Schreiber et al, 1995) 氯氮平(Sharma and Shapiro, 1996) 齐拉西酮（Sprouse J, 1999） 猴子试验中，降低了动物的肌张力 障碍（Casey, 1994），减少了大鼠的木僵行为（Neal-Beliveau et al. 1993） 并且有抗抑郁作用（deVry 1995）,抑制,5-HT1A受体激动作用,

13、药效动力学-疗效,中缝核5-HT1A受体介导的放电活动,前额皮质多巴胺的放电活动,增强,齐拉西酮、奥氮平和氯氮平虽均有5-HT1A受体激动作用，但是中枢给予5-HT1A受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用，提示只有卓乐定具有中枢性5-HT1A受体激动作用,Sprouse JS, et al. 1999. Comparison of the Novel Antipsychotic Ziprasidone with Clozapine and Olanzapine: Inhibition of Dorsal Raphe Cell Firing and the Role of 5-HT1A Recep

14、tor Activation.,中缝核5-HT1A受体介导的放电活动,5-HT1D受体 是一个位于神经末端的自体受体；调节着5-羟色胺的合成和释放；与药物对5-HT1A受体的激动作用协调： 增强前额叶DA神经传递，改善阴性症状 减少EPS的发生 改善抑郁和焦虑；增强SSRIs的效果,5-HT1B1D受体拮抗作用,药效动力学,药效动力学-疗效,阻断5-HT2c受体,可以使皮质的多巴胺和去甲肾上腺素释放脱抑制 背侧皮质，可以改善阴性症状和认知功能 中脑前额皮质，则有助于改善情感症状 卓乐定剂量低于120mg/d的时，5-HT2c受体拮抗作用可以达到60%以上，而此时D2受体没有发挥足够作用，可能表

15、现出行为激活症状（如失眠/兴奋/焦虑等，并非精神症状，抗抑郁药氟西汀也有类似作用） 提示卓乐定小剂量时反而有激活的表现。启示阳性症状为主时卓乐定一定要尽快滴定到大剂量，而阴性症状为主时，可以小剂量开始,5-HT2C受体拮抗作用,药效动力学-疗效,抗抑郁、抗焦虑疗效 卓乐定对5-HT、NE转运体的亲和性与抗抑郁药阿米替林和米帕明相似 卓乐定是唯一对5-HT、NE转运体再摄取都有抑制作用的二代抗精神病药,5-HT/NE转运体再摄取抑制作用,药效动力学-疗效,主要与药物的不良反应有关 中枢抗胆碱能不良反应： 恶化认知功能 谵妄 外周抗胆碱能不良反应： 口干、便秘、视物模糊 体重增加 停药后的戒断症状

16、： 抗胆碱能作用/组胺受体作用越强的(如氯氮平、奥氮平、奎硫平)，撤药反应越明显，如兴奋、焦虑、失眠、激越等。换药时就容易出现戒断症状，但主要是行为上的，不是阳性症状的恶化。 换卓乐定初期可合用短效的苯二氮桌类药物以减少可能出现的戒断症状,胆碱能受体拮抗作用,药效动力学,卓乐定几乎无M1- 胆碱受体拮抗作用,M3胆碱能受体与体重、糖尿病,M3受体多态性影响到食物摄入量；进而影响体重，主要表现在外周脂肪沉积的改变； M3mAChRs的改变会引起血清瘦素和胰岛素水平明显改变(5-10倍)； M3参与葡萄糖依赖的副交感神经乙酰胆碱对beta-细胞胰岛素释放的调节； 多元线性回归和判断分析结果显示，M

17、3受体亲和性是抗精神病药诱发2型糖尿病最强的预测因素(dOR作为标准,R=0.90, p0.0001)。,Silvestre JS, et al. Research on adverse drug events. Muscarinic M3 receptor binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type 2 diabetes. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2005 Jun; 27(5): 289.,药效动力学,主要与药物的不良反应有关： 镇静或困倦 体重增加

18、 停药后的焦虑、失眠发生,组胺受体拮抗作用,药效动力学,抗组胺作用和体重增加,下丘脑组胺系统功能兴奋有抗肥胖效应； 组胺受体群介导大鼠的饮水行为； 抗精神病药物与组胺受体亲和性高低和诱导体重增加危险呈正相关； 研究使用西米替啶治疗抗精神病药物诱导的体重增加，治疗有效；,Kraly FS, et al. H2 histaminergic control of inhinbition of eating induced by intragastric NaCl in rats. Physiol Behav, 1998, 65: 105-113. Sussman N, et al. Atypical

19、 neuroleptics and glucose regulation. Primary Psychiatry. 1999, 6: 38-40. Wirshing DA, et al. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J Clin Psychiatry. 1999, 60: 358-363.,药效动力学,不同抗精神病药与H1受体亲和力及增进食欲的作用,二代抗精神病药物与H1受体亲和力及体重增加,Sangwon F. Kim, Alex S. Huang, Adele M. Snowman, Cory T

20、euscher, and Solomon H. Snyder. Antipsychotic drug-induced weight gain mediated by histamine H1 receptor-linked activation of hypothalamic AMP-kinase. PNAS February 27, 2007 vol. 104 no. 9 3456-3459.,药效动力学-疗效,不同抗精神病药与H1受体亲和力及增加体重的作用,H1和M胆碱受体拮抗与体重增加和2型糖尿病发病的相关性最大,不同神经递质与体重增加和2型糖尿病的相关性,Matsui-Sakata A

21、, Ohtani H, Sawada Y. Receptor occupancy-based analysis of the contributions of various receptors to antipsychotics-induced weight gain and diabetes mellitus. Drug Metab Pharmacokinet. 2005 Oct;20(5):368-78.,药效动力学,ADA/APA共识* 齐拉西酮对体重和糖脂代谢的不良影响小,*Diabetes Care. 2004;27:596-601 J Clin Psychiatry. 2004;

22、65:267-272.,处方SGA从起始就应考虑代谢风险 如果治疗期间患者的体重比治疗前增加 5% ，则应该考虑换用另外一个SGA 如果患者治疗期间血糖、血脂水平升高或恶化，则应该考虑换用无体重增加或糖尿病、高血脂风险的SGA,齐拉西酮,+/-,-,-,二代抗精神分裂症药物(SGA)对肥胖、糖尿病和血脂异常的影响不同,+ = Increase effect; - = No effect; D = Discrepant results.,药物,体重增加风险,糖尿病风险,血脂升高风险,奥氮平,氯氮平,阿立哌唑,利培酮,喹硫平,+,+,+,+,+/-,-,D,D,+,+,+,+,D,D,-,ADA：

23、美国糖尿病学会； APA：美国精神病学会,药效动力学,28,CATIE研究中，卓乐定是唯一一个能改善四项代谢指标的二代抗精神病药物,Mean change in weight (lb) from baseline (LOCF),-1.6,0.8,1.1,9.4,-2.0,体重(磅),Mean change in glycosylated hemoglobin (%) from baseline (LOCF),Mean change in cholesterol (mg/dL) from baseline (LOCF),胆固醇,-9.2,9.7,Mean change in triglyceri

24、des (mg/dL) from baseline (LOCF),Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,卓乐定,利培酮,奎硫平,奥氮平,奋乃静,糖化血红蛋白,甘油三酯,42.9,N=185,N=336,N=337,N=341,N=261,N=89,N=139,N=137,N=107,N=157,N=143,N=262,N=268,N=286,N=212,N=143,N=262,N=268,N=286,N=212,主要与药物的不良反应有关： 体位性低血压 反射性心动过速,1肾上腺素能受体拮抗作用,药效动力学,卓乐定无特殊不良反应

25、事件，与安慰剂相似嗜睡的不良反应较常见,*Most frequently reported. Data on file. Pfizer Inc.,精神分裂症患者服用卓乐定后最常报告的不良反应事件* （患者比例%）,31,报告嗜睡的患者比例 (%),卓乐定的嗜睡不良反应是轻中度的，并随治疗时间延长而消失或耐受,Potkin SG et al. Presented APA 2004. Data on file. Pfizer Inc.,嗜睡发生平均持续时间：安慰剂组患者 5 天, 卓乐定组 7 天 70%的卓乐定组患者、88%的安慰剂组患者从未出现过嗜睡反应,天,双相急性躁狂患者发生嗜睡的比例随治

26、疗时间的变化,精分患者出现嗜睡在卓乐定治疗头2周最多见,Steven Potkin, et al. Presented 26th CINP 2008. Data on file. Pfizer Inc.,精分患者出现嗜睡与卓乐定剂量有一定关系一般持续不超过2周时间,* 与安慰剂比 p=0.03; # 与安慰剂比 p=0.001,*,#,嗜睡持续时间与剂量,嗜睡发生比例与剂量,Steven Potkin, et al. Presented 26th CINP 2008. Data on file. Pfizer Inc.,内 容,药代动力学,卓乐定的药物代谢动力学参数,Tandon R. Br

27、J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S. Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.,(20 mg, 进食状态下),药代动力学,在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，因此药物间相互作用的风险极少； 66%经粪便排泄，20%经尿液排泄； 血浆蛋白结合率 99%,36,卓乐定的代谢途径：2/3经过醛氧化酶途径代谢,Adapted from Beedham C et al. J Clin Psychopharmacol 2003

28、:23:229-232.,与其它药物合用时无明显的具有临床意义的药物相互作用，如:,卓乐定具有线性代谢动力学特征,药代动力学,Gunasekara NS, et al. Ziprasidone: A Review of its Use in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. Drug 2002; 62(8): 1217-1251,卓乐定与食物同服可使生物利用度增加1倍,剂量 (mg),AUC (ng-h/mL),空腹药代动力学及食物的影响: Study 006,*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat). Data on file. Pfizer Inc.