清洁验证方案.ppt

1、04-04-12,SSPC QA Ma Tao,1,清洁验证,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,2,引 言,GMP的目的 确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效风险 降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险 通过验证提供符合GMP的基本证据 科学的方法论 不限制新技术的应用 风险分析和风险管理,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,3,GMP论清洁验证,要求GMP法规 必须进行清洁验证 期望FDA，欧盟，ICH 指南 由企业确定验证的范围、程度 标准的科学性：确定的标准能被验证 结果可靠性：验证检验方法灵敏度 确定清洁和使用

2、期限 最差条件 不得采用“化验至合格”代替清洁验证 不能用模拟物代替特别有毒有害物质,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,4,清洁验证战略,以符合指南期望为目标 以风险分析观念确定方案 原料药、不同剂型、不同毒性 验证范围，如接触产品的设备表面 清洁方法 清洁用溶剂 合格标准 清洁使用周期,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,5,实施清洁验证的步骤,开发阶段 方案准备阶段 方案实施 监控及再验证阶段,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,6,开发阶段,拟定清洁方式 制定清洁规程 培训操作人员,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,7,验证方案准备阶段

3、,标准确定 选择制定合格标准的模式 确定最差条件、选择参照物质 计算确定合格标准（一个或多个） 结果准确性 选择、确定取样点和取样方法 选择、验证、确定检验方法 验证取样方法的回收率 培训相关验证人员 批准验证方案,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,8,方案实施阶段,记录方案实施过程 获取样品 检验分析 结果评价 得出结论,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,9,监控及再验证阶段,日常监控 变更控制,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,10,处理意外数据,调查意外的原因 修改清洁方法 修改合格标准,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,11,清洁

4、方式和规程,必须保证清洁效果和重现性 固定所有可变量 设备拆卸程度和装配方法 清洁剂名称与成分 清洁溶液的浓度、数量和配制方法 清洁溶液的温度、流速、接触时间 清洁各步骤、部位 生产结束至开始清洁的时间,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,12,清洁方式和规程,清洁SOP要点：严密，易懂，可操作 拆卸、连接 预洗/检查建立相对一致的起始点，重点在检查 清洗重点在固定各参数 淋洗洗去清洁剂 干燥防止微生物生长 检查发现可能的意外 储存 装配,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,13,验证方案的准备,参照物质：最难溶的活性物质 取样点：最难清洁部位 死角或不易接触处、不光洁

5、处如管道连接处 压力流速迅速变化处，如歧管、岔管、变径、弯头,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,14,验证方案的准备,合格标准确定 无统一标准 根据实际确定标准制定（计算）模式 标准应可被检验,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,15,合格标准,模式一：浓度限度（10ppm） 含义：上一批产品的残留质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm 合理性：一般分析方法能检测，非高活性产品足够安全，适用于液体制剂、原料 可据此定义淋洗水中残留物浓度10ppm 风险：假设残留物均匀进入各单位包装中,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,16,模式一 10pp

6、m,根据浓度限度推导设备表面残留物限度g/cm2 最小生产批量为Bkg 因限度为10ppm，则允许最大残留物量为10ppm .Bkg 假设残留物均匀分布，测量计算设备内表面积为Scm2 则单位面积残留物的限度为10ppm .Bkg/Scm2 为提高安全性，可除以安全因子F 则限度为10ppm .Bkg /Scm2/F 单位换算，并取F=10后,限度为103 B/S (g/cm2 ),04-04-12,SSPC QA Ma Tao,17,模式一 10ppm,局限性 假设残留物均匀进入下批产品特殊表面 未考虑残留物的生物活性 生物活性的限度最低日治疗剂量的1/1000,04-04-12,SSPC

7、QA Ma Tao,18,模式二 MTDD/1000,MTDD：minimum treatment daily dosage,即最低日治疗剂量 安全性依据 MTDD为药品注册必备数据，经过多期临床验证 充分考虑了个体差异 符合GMP足够安全的理念 适用于各种复杂情况如特殊表面 特别适用于高活性物质,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,19,模式二 MTDD/1000,概念理解 清洁的目的是确保在使用B时不出现A的作用,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,20,模式二 MTDD/1000,MTDD每次给药要最少片数 X 每片有效成分含量 X 每天给药次数,04-04-12

8、,SSPC QA Ma Tao,21,模式二 MTDD/1000,根据MTDD计算一般表面残留物限度L（g/cm2 ） 假设残留物均匀分布，均匀进入下批产品 L允许残留物总量/总表面积 允许残留物总量10-3MTDD/Dd X U （mg） 其中Dd为日最大使用数（粒），U为最小批量（粒） L=10-3MTDD/Dd X U /S (mg/cm2) = MTDD/Dd X U/S (g/cm2 ) 特殊表面残留物限度Ls （g/cm2 ） 假设该表面残留物全部进入一粒产品中，该表面积Ss Ls=MTDD/Dd/Ss (g/cm2 ),04-04-12,SSPC QA Ma Tao,22,模式二

9、 MTDD/1000,多种产品共用一套设备 U和Dd可取最安全的，也可取U/Dd最小的 MTDD对应于各产品活性成分,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,23,模式三 不得有可见残留物,经验 定性标准 用于已验证设备的日常监控,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,24,特殊情况,化学不溶解物质 降解产品的限度 降解产物的TDLO（最低中毒剂量）或NOEL（无可见生理反应量）的千分之一 NOEL相当于0.0005LD50/天 残留溶剂限度 ICH残留溶剂指南,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,25,微生物限度,以满足生产和质量控制标准为出发点 最终产品的微生

10、物限度标准 各生产环节 以大输液灭菌前带菌量限度100CFU/100ml为例 最终淋洗液样品10CFU/100ml 设备表面微生物限度Lm计算 Lm=残留微生物总量M/总表面积S/安全因子F M=100cfu/100ml X 最小批量B（kg）X1000=1000B Lm=1000B/S/F 实际上必须除以不小于10的安全因子 通常5CFU/25cm2,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,26,结果准确性,取样方法及验证 检验方法验证,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,27,取样方法及验证,最终淋洗水取样 特点 方便 取样面积大 适合不易擦拭的表面 受被取样物的溶解性

11、影响 取样方法 选择淋洗线路最下游的排水口 在设备中加入工艺用水，循环后取样,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,28,取样方法及验证,擦拭法 直接反映特殊部位残留物 可灵活选择适当的溶剂适用残留物性质 人员影响大,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,29,擦拭方法及验证,工具和溶剂 药签 耐擦拭萃取溶剂，易被湿润，不脱落纤维，吸附性好 有固定的机械强度 溶剂：溶解残留物，萃取吸附的残留物 无残留 高回收率 对检测无干扰,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,30,擦拭方法及验证,擦拭取样操作规程 擦拭面积，使残留物的量符合检测方法的线性范围。通常可取25cm

12、2或100cm2 确定擦拭溶剂和药签，规定药签湿润程度。如将药签湿润并在溶剂瓶上挤压至无滴落 详细规定擦拭方法：力度、角度、路线等 对照品制备和样品的密封,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,31,擦拭方法及验证,擦拭取样方法验证 必须验证 对药签和溶剂的选择、人员操作、残留物转移的全面考察 取样和检验的综合回收率和重现性 回收率=50% 重现性RSD=20%,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,32,检验方法验证,定量限： 通常达到限度标准的1/10 定量要求低于通常仪器分析的要求 精密度：RSD小于10% 准确度：回收率=80%, 或综合回收率=50% 线性范围：残留物限度的50-150% 专属性,04-04-12,SSPC QA Ma Tao,33,验证方案实施及报告,由经培训人员实施，培训记录 按规程进行清洁过程，清洁记录