临床药物治疗效果评价 ——单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选.ppt

1、临床药物治疗效果评价 单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选,单纯疱疹性脑炎（herpes simple virus encephalitis）曾是美国最常见的“散发性脑炎”。70年代初期，该病的病死率高达50%70%，且存活者中也有相当部分留有不可逆转的神经系统后遗症。 以下摘录当时发表的两篇关于不同药物疗效的研究报道。分析比较两篇报道的设计特点和主要结果，分别就两个研究结论的可信性进行评估。,29,中心A ?,中心B ?,5天,9 + 碘苷54mg/kg,11 + 碘苷 54mg/kg,9 + 支持疗法,病死率,治愈率,研究一：碘苷治疗疱疹性脑炎的临床实验,33%（6/18）,33%（3/9）,50

2、%（9/18）,11% （1/9）,致残率,17%（3/18）,56%（5/9）,研究二：阿糖腺苷治疗疱疹性脑炎的研究,N = 50,脑穿,阳性 28,病死率,恢复率,R,5（28%）,阴性 22,R,10 + 安慰剂10天,11 + 安慰剂 5天,18 + 阿糖腺苷10天,11 + 阿糖腺苷 5天,1（ 9%）,7（70%）,3（27%）,7（39%）,2（20%）,（21%）,（48%）,均衡性检验,研究对象,筛选标准 筛选过程 样本大小 分组方法 组间均衡性,碘苷疗效研究： 具有脑炎的临床表现和脑电图改变特征； 脑脊液中无细菌、真菌和其他病毒感染的证据； 颅脑穿刺排除硬膜下、硬膜外和脑内

3、脓肿、血肿及肿瘤； 生存者中急性期和恢复期血清单纯疱疹病毒抗体4倍以上增高； 脑穿或尸解脑组织分离到单纯疱疹病毒 阿糖腺苷疗效研究：未见具体说明,筛选标准,碘苷疗效研究： 部分病例进行了病原学诊断：12例脑穿，4例分离到单纯疱疹病毒； 11例死亡病例中8例进行了尸解，4例脑组织中分离到单纯疱疹病毒，其中3例为上述脑穿证实阳性，另有1例脑穿阴性但尸体解剖阳性； 因此仅有5例经病原学确诊 阿糖腺苷疗效研究： 在征得病人或亲人同意后，治疗前进行脑穿术分离单纯疱疹病毒； 按结果分为两组：脑穿阳性组（28例） 脑穿阴性组（22例）,筛选过程,碘苷疗效研究： 在两个治疗中心选择了29例病人； 男性8例，女

4、性21例； 年龄为出生后9天至67岁，其中7例为1120岁，11例为40岁以上 阿糖腺苷疗效研究：50例,样本大小,分组方法,碘苷疗效研究： 随机 ？ 碘苷治疗组：20例 对照组：9例 阿糖腺苷疗效研究： 均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研究； 阿糖腺苷组： 29例（脑穿阳性18例） 安慰剂组： 21例（脑穿阳性10例）,组间均衡性,碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 对脑穿确诊的两组病人主要特点的比较发现，除在癫痫发作上有差异外，两组在年龄、性别、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、脑穿时的麻醉时间长短和脑穿的大小等方面均无显著差异。（表7）,处理措施,碘苷疗效研究： 碘苷治疗组

5、： 每日54mg/kg体重，疗程5天，9例； 每日54mg/kg体重，疗程5天，11例； 对照组：用支持对症疗法，9例 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供； 阿糖腺苷的治疗剂量：每日15mg/kg体重； 脑穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为10天； 脑穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为5天,效应指标,碘苷疗效研究： 病死率，预后因素，毒性作用 阿糖腺苷疗效研究： 病死率，预后因素，毒性作用,盲法应用,碘苷疗效研究：？ 阿糖腺苷疗效研究：双盲法,统计方法,碘苷疗效研究： 病死率的比较 阿糖腺苷疗效研究： 均衡性检验，病死率的比较，多元回归分析,主要结果,病死率 预后 毒性作

6、用 其他,病死率,碘苷疗效研究： 两组的总病死率为33%，两组病死率无明显差异； 但50岁以上年龄的病死率为67% 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷可使脑穿证实的疱疹性脑炎患者的病死率由70%下降至28%（p=0.03）； 脑穿阴性的两组之间病死率无明显差异（p=0.28）,表6 疱疹性脑炎病人不同治疗方法的结局,* 2例接受碘苷治疗后24-48小时内死亡者未计入,表8 阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较,预后,碘苷疗效研究： 20例碘苷治疗组中，完成5天疗程的为18例，有12例明显好转，其中3例病人48小时内退热，9例神经症状明显改善； 对照组 9例，6例存活，其中5例有严重后遗症； 碘苷组存活1

7、2例，9例治愈，3例有后遗症的患者中有1例仍可以完全生活自理； 合并昏迷和癫痫者： 支持疗法组3例均死亡 碘苷疗法组16例，死亡6例，治愈7例 阿糖腺苷疗效研究： 阿糖腺苷组18例确诊病人中，7例恢复正常； 经过1年以上随访其中4例完全恢复； 安慰剂组10例仅2例恢复。,毒性作用,碘苷疗效研究： 18例不同程度白细胞减少和巨细胞成熟被阻断； 治疗总剂量在2130g的11例患者中血小板减少的为8例，但在治疗总剂量20g的9例病人中未见血小板减少症发生； 另有10例病人由于血小板减少或其它原因而导致鼻腔、尿道、肠道和气管等出血 阿糖腺苷疗效研究： 未发现有严重毒副作用； 与安慰剂比较，大多血象指标

8、在治疗的任何阶段均未发现明显差异，仅观察到白细胞一项有改变； 4例出现白细胞减少症，但一般于治疗结束后5天内恢复正常,其他,碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 经多元回归分析发现，在脑穿证实的病例中影响预后的有两个因素：一是采用何种治疗方法（阿糖腺苷或安慰剂）（p=0.0018）；二是治疗时意识水平（p=0.0138）,医德问题,碘苷疗效研究：未见具体说明 阿糖腺苷疗效研究： 征得病人或亲人同意后， 治疗前进行脑穿术分离单纯疱疹病毒； 观察到病死率的差别后，出于医德方面的考虑，该安慰剂对照实验当即被终止,完整性,碘苷疗效研究： 20例碘苷治疗组中，完成5天疗程的为18例 阿糖腺苷疗效研究： 50例病人全部完成了本研究,研究结论,碘苷疗效研究： 碘苷治疗虽然未发现可降低疱疹性脑炎患者的死亡率，但可明