药品生产的风险管理与监督检查.ppt

1、药品生产风险管理与现场检查,药品生产监管处,提纲,第一部分：基本概念及背景介绍 什么是风险； 什么是风险管理； 什么是质量风险管理； 药品质量风险管理产生的背景及历程； 第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用 质量风险管理流程； 质量风险管理工具介绍及具体运用； 第三部分：药品生产监督检查中的风险管理,基本概念及背景介绍,第一部分,什么是风险,原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。 ISO31000提出的定义：不确定性对目标的影响。 ICH Q9 风险是危害发生的可能性和严重性的组合。 可能性：危害的可能性/频率。 严重性：危害的后果严重程度。 风险的特征 风险无处不在，没有零风险。 风

2、险可以控制、规避或降低。,风险 VS 收益,低风险 高风险,低收益 高收益,没劲!,没那么便宜!,没头脑!,常识!,案例分析：无菌生产微生物污染风险,影响洁净生产区域的主要因素,人员的培训与评估,物料的进入控制,更衣与人员进入,设施的维护与控制,工艺流程执行与控制,有些的验证与状态维护,有些的设施与HVAC设计、安装,清洁与消毒程序执行,环境监控程序执行,什么是风险管理,风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。 风险管理与保险威廉斯 所以产品开发期间，应首选最终灭菌。通过降低染菌的概率来达到降低风险的目的。,例2、通过提高可检测性来降低风险的级

3、别,步骤4：风险沟通,风险沟通：交换风险信息。在风险管理全过程中，事件相关各方（ 患者、医疗人员、监管人员和生产企业）进行全面、连续的风险信息交流，是风险管理的重要组成部分。 保证风险管理的有效和全面性 沟通方法：需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。 非正式 正式的,风险沟通,步骤5：风险审核,风险评审：考虑运用关于风险的新知识和经验来评审或监测风险管理过程的输出/结果。 审核的目的 对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。 审核的时机 当发生失败时，进行调查时； 当制定的措施时，进行审核； 执行变更控制时； 定期审核时。,风险回顾,风险事件,质量风险管理

4、程序,对产品过程控制及变更控制等的审核,对偏差等调查得出的根本原因；召回等,计划内,计划外,风险回顾,质量风险管理工具介绍及具体运用,一、基本的风险管理简易方法（流程图、检查 列表、过程映射、因果图、鱼骨图等） 二、预先危害分析 (PHA) 三、失效模式影响分析 (FMEA) 四、危害分析及关键控制点 (HACCP) 五、故障树（判断图）分析 (FTA) 六、危害可操作性分析 (HAZOP) 七、失效模式、影响及危害性分析(FMECA) 八、风险分级和过滤 九、其他支持性统计工具,风险管理工具只是引导大家可以采用的分析方法，在实际过程中可能会蕴含一种或几种风险分析工具，亦或采取风险管理工具之外

5、的风险管理程序（经验或内部程序）。 风险管理一些定性或定量的风险管理工具在评分过程中，因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。 非正式风险管理程序:使用经验的工具或企业内部SOP，也是非常有效的风险管理的手段。 非正式的工具或内部SOP包括： 质量审计 投诉处理 产品质量回顾（趋势分析） 偏差处理等。,质量风险管理工具的选择,一、基本的风险管理简易方法,1、流程图 你不能指望一个不熟悉系统过程的人提出正确的改进意见，流程图可以展示系统的全部过程的衔接关系，和鱼骨图一起用可以对事故原因有更有效的分析。流程图的目的就是明确流程。 直观、简单易懂；,某公司内部质量审计（自检）流程图,2、基

6、准比较 可以适合于监管者对企业的横向比较或企业内部不同车间之间比较，找出控制的“基准”，通过这样的目标设定，可以明确行业的平均标准，或企业各车间的实际运行情况。（平均水平、中间线）,我们通过简单的计算就可以知道除了A厂以外，其它发酵厂这两个产品的平均染菌率为 8%，但是A厂这两个产品的平均染菌率却高达19%，这就意味着A厂对于染菌控制的能力低于发酵行业绝大多数企业的平均控制能力，其质量控制能力是非常低下的。我们可以设定我们质量改进的目标为行业平均水平8%作为我们染菌控制的“基准”。那么A厂需要查找原因来解决这样的问题。以达到目前的平均水平。,对8家企业2000年-2006年两种产品的染菌率水平

7、进行比较,3、核对清单。核对清单是简便易行又非常有效的工具，如飞机起飞前飞行员例行检查需带的物品清单，这是安全工作需要。（防止遗漏） 但在使用该工具时不能认为这些清单是全面的，他们更适合用做识别有关危险的起点。,4、过程图,通过过程图会清晰的了解一个产品加工的工序情况,5、因果图，亦称鱼骨图、石川图。 一般它是用来从不良结果反推其可能产生的原因。 应用： 提供一个清晰、简单并图示化所涉及的步骤 简单易懂，说明并系统地分析复杂的工艺过程与相关风险 使用一些其它工具之前经常会用到该工具,片剂硬度因果关系图, Alastair Coupe, Pfizer Inc.,质量风险管理工具：因果关系图（鱼刺

8、图）,6、控制图(Control Charts)，这是最早应用的工具之一，最初是休哈特帮助工人测量他们的工作过程，在这个图中你可以找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差是正态分布而特殊偏差则随其原因变动。使用这个图要利用管理统计的一些原则或结果。 产品质量回顾中应用较多,7、直方图(Histogram)，广泛应用于质量管理工作中，用矩形高度表示数据，使不同组的数据容易互相比较。这个实际上是非常简单的工具。,某公司对3年来内部审计中出现的缺陷数量进行了按照部门的分类整,二、预先危害分析（PHA）,预先危害分析（Process Hazards Analysis）是通过系统的、有条理的方法来识别、评估和控

9、制危害的发生，以预防危害事故的发生。是风险管理的基础。 用于在事情发生前应用经验和知识对危害和失败进行分析，以确定将来可能发生的危害或失败。 是在项目发展的初期，特别是在概念或设计的开始阶段，对系统存在危害类别、出现条件、事故后果等进行分析，尽可能评价出潜在的危险性。 对现有及已建成的装置进行粗略的危害和潜在的事故分析 是其他危害分析的基础（比如：FMEA， HACCP ， HAZOP 等）,步骤： 1、收集装置或系统的有关资料，以及其他可靠的资料（如任何相同或相似的装置，或者即使工业过程不同但使用相同的设备和物料）； 2、识别可能导致不希望的后果的主要危害和事故的情况； 3、分析这些危害的可

10、能原因及导致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判断事故的可能性； 4、然后分析每种事故所造成的后果，这些后果表示可能事故的最坏的结果； 5、进行风险评估； 6、建议消除或减少风险控制措施。,在中药饮片切片过程中的风险评估应用,QYJ-200B,三、失效模式影响分析（FMEA）,失效模式影响分析（ FMEA ）是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法。具体来说，通过实行FMEA，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发现产品的弱点，可在设计阶段或在大批量生产之前确定产品缺陷。该工具也同样适用于现行的生产工艺和设施设备的评估。,FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成的一套分析模式，

11、FMEA是一种实用的解决问题的方法，他可以使企业提前发现项目中的风险，从而帮助企业采取措施降低风险，提高生产力和降低损耗。通过FMEA也可使企业各个部门人员对工艺或设备等从各个角度进行检测，从而对生产过程进行改进。 FMEA可适用于许多工程领域，目前世界许多汽车生产商和电子制造服务商(EMS)都已经采用这种模式进行设计和生产过程的管理和监控。,失效模式影响分析(FMEA)是一个经验性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量持续改进过程。 失效模式影响分析(FMEA)可以被用于风险级别的甄选以及对风险控制活动效果的监控。如可以在设备和设施（如水系统）中应用，也可用于分析一个制造过程（如灭菌操作）

12、及其对产品或工艺的影响。 FMEA决定因素：团队合作、知识结构。,FMEA流程图,定性风险评估矩阵图,一家原料药发酵企业的失效模式影响分析示例,工艺流程图,1）确定需要风险评估的对象：原料药（）从研发到投入正式生产的工艺风险评估； 2）成立失效模式影响分析小组，成员包括：生产、质量（QA、QC）、研发、供应等。QA领导小组； 3）研发部门介绍工艺流程，提供工艺流程图；风险评估小组制定风险评估文件及记录，评估文件应记录每次更新日期； 4）小组成员从各自的专业知识和经验对工艺可能的失效模式及现有的控制措施进行评估；包括： 工艺所有的可能失效模式；（发酵工序：灭菌、接种、空气处理、补料、发酵终点判断

13、等） 失效模式可能对产品质量造成的影响；（染菌-报废） 失效模式产生的原因； 现有的控制措施；,评估过程,5）对事件发生的几率、严重程度和可发现性等级进行排序，计算RPN值。 发生的几率为10肯定要发生； 严重程度是评估可能的失效模式对产品的影响程度，10为最严重，1为没有影响； 可发现性为10表示不能检测； 计算RPN值，确定风险分值进行风险排序 6）针对主要的风险点确定改正方案和责任、目标完成时限等。 7）对改进后的措施进行再评价，分析其风险等级变化情况；,8）当执行FMEA时，任何对工艺、环境、物料等的更改都必须在相应的FMEA文件中及时更新； 9）批量生产阶段（大生产）应将FMEA文件

14、转移到生产工序，并审查生产线的有效性； 10）人员进行培训，让操作人员知道如何操作，如何处理紧急情况； 11）对生产工艺进行验证； 12）总结性意见。,四、危害分析及关键控制点 (HACCP),危害分析及关键控制点 (HACCP)是英文： Hazard Analysis Critical Control Point 首写字母缩写。它是一个食品安全卫生管理体系，食品行业用它来分析食品生产的各个环节，找出具体的安全卫生危害，并通过采取有效的预防控制措施，对各个关键环节实施严格地监控，从而实现对食品安全卫生质量的有效控制。 HACCP美国20世纪60年代，以FMEA为基础发展而来。,美国1974年颁

15、布21 CFR Part113，明确将HACCP原理应用于低酸罐头食品的生产中以来，欧盟、加拿大、澳大利亚、英国、日本等国也相继制订了相关的HACCP法规或指令。 我国在2002年首次在出口食品企业中提出HACCP体系审查。,经过不断的发展，HACCP的概念也被越来越多地用于食品安全管理体系方面，以及诸如环保，福利，汽车制造、航空航天、职业卫生和安全，生产成本等各个方面。 HACCP是一种系统的、前瞻性及预防性的技术，通过测量并监控那些应处于规定限值内的具体参数来确保产品质量、可靠性以及过程的安全性。,HACCP运用前提：GMP、SOP HACCP主要包括7个步骤： 1、进行危害分析并确定工艺

16、中每个步骤的预防性措施； 确保所有潜在危害都要考虑到，并确定显著危害 2、确定关键控制点，关注影响产品质量的主要危害； 3、建立关键控制限值； 可以建立比规定限值更严格的操作限值。（警戒限、纠偏限） 4、建立监督关键控制点的体系； 5、建立一旦监测到关键控制点不处于受控状态时所要采取的纠正措施； 6、建立能够证实HACCP体系正在有效运行的体系； 7、建立档案保存系统。,列出所有潜在危害 进行危害分析 确定控制措施,组成HACCP小组,产品信息描述,绘制流程图,确定关键控制点CCPs,为各CCP确定关键控制限,建立监控各CCP的系统,可能出现的偏离制定纠偏措施,建立验证和监控体系,保存记录和文

17、件,根据质量风险管理规程要求,建立风险管理小组,对需要进行风险评估的范围、目标、进度、环节及需要解决的危害进行确定。,产品名称、规格、剂型、处方组成、质量标准、包装形式、贮存条件、有效期、运输条件等。,制作流程图，标明操作步骤，相应生产设备，工艺参数，原材料，中间控制等。并确认是否与实际相符，如有改进应做好记录。,根据流程图讨论每一步骤可能出现的潜在危害，可通过提问的方式如，投料多少会怎样？温度高低会怎样？设备故障会怎样？等。范围应广泛全面。 对危害发生的原因进行分析，如设备故障，偏离正常操作条件（参数、仪表、公用设施、中间体）等，人为差错，及其他因素等。,评价这些危害的可能性和严重程度，对关

18、键的影响因素列入关键控制点。,对上一步骤评价得出的关键控制点进行确认，可以使用关键控制点判定树进行系统的确认。,建立控制指标，确保预防、消除或降低危害，关键限值的确定应具有科学性。,每个监控系统的设计应明确5W1H(what,why, where,when,who,how),如果需要可以建立比限 值更加严格的限度（警戒限，纠偏限）减少危害,对关键控制点应预先建立纠偏措施，纠偏措施应包括偏差原因，产品处理（隔离保存、返工等），纠偏过程记录等，纠偏记录包括品名，批号，控制点，偏差原因，纠偏措施，处理结果，人员日期等。,根据确定的关键控制点和危害分析情况，对过程进行验证，证明在现有的监控体系下能确保

19、关键控制点被持续监控。保证风险被持续监控并持续改进。,文件和记录归档保存。以做为工艺规程和偏差处理等后续文件制定和问题处理的依据。,在实际运用HACCP时可以先从小范围入手，如工艺问题，通过对HACCP的实际运用来掌握实施方法，再循序渐进扩大范围； 潜在的应用领域 对于物理、化学和生物灾害（包括微生物污染）有关风险的识别及管理 工艺被充分理解的前提下来支持关键控制点（关键参数/变量）的确定,五、故 障 树 分析（FTA）,故障树分析首先是由美国贝尔电话研究所于1961年为研究民兵式导弹发射控制系统时提出来的，1974年美国原子能委员会运用FTA对核电站事故进行了风险评估。 FTA是找出产品和工

20、艺的功能性失效的一种方法。这个工具每次只能评价一个系统失效，其结果以失效模式树的形式表达出来。 目的是识别特定事件的起因（源头事件）。 通过图表进行定性及定量分析展示结果。,概率运算 逻辑运算符 树形失效模式,六、危险与可操作性分析（HAZOP）,危险与可操作性分析( HAZOP)方法是用来识别和估计过程的安全方面的危险以及操作性问题，虽然这些操作性问题可能没有什么危险性，但通过可操作性分析以保证装置达到设计能力。该分析方法最初是为缺乏预报危险和操作性问题经验的分析组设计的，但发现该方法同样适用于已投入运行的工艺过程。 HAZOP分析是各专业人员组成的分析组对工艺过程的危险和操作性问题进行分析。,HAZOP分析目的是系统、详细地对工艺过程和操作进行检查，以确定过程的偏差是否导致不希望的后果。该方法可用于连续或间歇过程，还可以对拟定的操作规程进行分析。 HAZOP的基本过程以关键词为引导，找出工作系统中工艺过程或状态的变化（即偏差），然后继续分析造成偏差的原因、后果以及可以采取的对策。 HAZOP分析需要准确、最新的管道仪表图、生产流程图、设计意图及参数、过程描述等。,关键词包括：,总结,风险管理工具的基础：预先危害分析；