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文档简介

1、肿瘤的生物治疗,肿瘤的生物治疗Biotherapy of tumor,肿瘤的生物治疗,一、肿瘤生物治疗发展概况 二、肿瘤的免疫治疗 三、基因治疗 四、抗血管生成 五、增殖病毒 六、抗端粒酶治疗肿瘤 七生物治疗的展望,肿瘤的生物治疗,早期的肿瘤免疫治疗多采用非特异性免疫增强 剂。如:卡介苗(Bacilli Calmette-Gurin,BCG) 和小棒状杆菌(C. Parvum)菌苗。膀胱癌 八十年代初期,Rosenberg应用淋巴因子活化的 杀伤细胞 (lymphokine activated killer) 过继免疫 治疗晚期癌症病人获得明显疗效,再次掀起免 疫治疗的高潮。TIL、CIK 九

2、十年代初,比利时Thierry Boon首先应用T细 胞克隆的方法找到了人类肿瘤抗原。SEREX法 发现了一批肿瘤抗原。DC、肿瘤抗原肽、生物 导弹 肿瘤的基因治疗。 针对阻止肿瘤血管生成治疗肿瘤。,一、肿瘤生物治疗发展概况,肿瘤的生物治疗,近几年,随着分子生物学的发展,在肿瘤抗原、抗原递呈和T细胞识别等方面均有了突破性进展,对于肿瘤的免疫效应机制,以及肿瘤逃脱免疫的机理有了深入的认识。众多肿瘤免疫疗法犹如雨后春笋应运而生。肿瘤免疫治疗与手术、放疗和化疗三大常规疗法有明显的互补性,在控制肿瘤的复发和转移方面展示了良好前景。 生物治疗:应用组织、细胞、蛋白质、多糖、基因、微生物等生物制剂治疗疾病

3、。 肿瘤的生物疗法的策略:调节强化抗肿瘤免疫、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、抑制肿瘤细胞增值、促肿瘤分化、抗肿瘤血管生成。,肿瘤的生物治疗,策略:去除免疫抑制、提高免疫原性、增强宿主 免疫细胞的反应性以及免疫导向。 1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy) 2.肿瘤疫苗 3.基于抗体的免疫治疗 4.细胞因子治疗 5.其他生物反应调节剂 6.对抗免疫抑制 7.配体导向治疗,二、肿瘤的免疫治疗,肿瘤的生物治疗,1.过继免疫治疗(adoptive immunotherapy),(1)LAK(Lymphokine Activated Killer)细胞 (2)其他非MHC限制性过继免

4、疫治疗 粘附MNC A-LAK + 抗CD3 CD3AK LAK(MNC + IL-2) + 抗CD3 + IFN- + IL-1 CIK + MEP(TCR-V9、V2) T Monoethylpospate (3)肿瘤浸润性淋巴细胞 (Tumor-infiltrating lymphocyte, TIL) (4) TAK : IL-2 + 抗CD3 + Tu-Ag,肿瘤的生物治疗,TIL和LAK细胞体内抗肿瘤效力的比较,肿瘤的生物治疗,LAK、CD3AK、CIK细胞活性及增殖数量 (李殿俊),肿瘤的生物治疗,NK、LAK、TIL 之间的区别,肿瘤的生物治疗,National Biother

5、apy Study Group interleukin-2 Trials: Complete and Partial Response According to Treatment Regimen and Type of Cancer,肿瘤的生物治疗,HLA-A2+ patients with metastatic melanoma received immunodepleting chemotherapy with cyclophosphamide and fludarabine for 7 days before the adoptive transfer of highly select

6、ed tumor-reactive T cells and high-dose interleukin-2 (IL-2) therapy PR: 6/13 (46%) Mixed Respose: 4/13(30%),patient 9 patient 10,Steven A. Rosenberg SCIENCE 2002,298:850,肿瘤的生物治疗,Engineered T cells adoptive immunotherapy of cancer T-body,肿瘤的生物治疗,Fig. 4. Scheme for preparation of designer T cells for

7、 patient treatment. Peripheral blood mononuclear cells are harvestedfrom the patient, and T cells are activated by anti-CD3 antibody treatment for 23 days. Subsequently, T cells are infectedwith IgTCR retroviral supernatant to express the IgTCR transgene. Autologous chimeric T cells are expanded ex

8、vivo andinfused back into the patient, who is then observed for antitumor effect.,肿瘤的生物治疗,2. 肿瘤疫苗,(1) 细胞瘤苗:肿瘤、DC (2) 亚细胞瘤苗:exosome (外泌小体) (3) 分子瘤苗 :蛋白、多肽、 多糖、糖脂瘤苗 (4) 基因瘤苗:DNA、 RNA,肿瘤的生物治疗,肿瘤疫苗作用的检测 In vivo: DTH In vitro:监测抗原表位特异性CD8+T反应的方法,敏感性 评价 直接法 HLA tetramers 1:5000 不能显示T细胞对刺激的反应 胞内细胞因子表达 1:50

9、00 不能鉴定表位特异性T细胞 ELISPOT 1:10000 RT-PCR 1:50000 间接法 有限稀释法 1:10000 增殖试验 缺少特异性,肿瘤的生物治疗,ELISPOT assay,肿瘤的生物治疗,HLA tetramers,肿瘤的生物治疗,Tetramer assay,肿瘤的生物治疗,(1) 细胞瘤苗,细菌或病毒佐剂瘤苗:BCG、NDV 转基因细胞瘤苗:细胞因子(IL-2、GM-CSF)、MHC(class I、II、B7)、共刺激 分子(B7) 基于DC的瘤苗:负载多肽,导入肿瘤抗原基因 红细胞瘤苗:RBC-唾液酸酶 细胞融合瘤苗:肿瘤细胞+B细胞/DC,肿瘤的生物治疗,肿瘤

10、的生物治疗,DC Vaccine Preparation,肿瘤的生物治疗,In Vivo Tumor Lysate Pulsed DC,肿瘤的生物治疗,肿瘤的生物治疗,肿瘤的生物治疗,Study Schema for Dendritic Cell Vaccination,Day 0 14 28 56,Tumor lysate/KLH pulsed DC (1 x 106-107-108 id),Leukapheresis - Immune response,肿瘤的生物治疗,Patient Characteristics,14 evaluable patients Melanoma (n=11)

11、 Colorectal cancer (n=2) Neuroblastoma (n=1) Cohorts 106 (n=5) 107 (n=6) 108 (n=3),肿瘤的生物治疗,Tumor Responses,2/14 patients with response: 1 partial, 1 minor (both in melanoma pts) 4/14 patients stable after 3 vaccines, but progressed after 3 more 8/14 progressed after 3 vaccines,肿瘤的生物治疗,肿瘤的生物治疗,增强DC瘤苗

12、的作用,与其他因子协同应用(IL-2、SLC) 应用抗原抗体复合物 导入协同因子基因 4. 加入免疫佐剂,肿瘤的生物治疗,(2)亚细胞瘤苗:exosome (外泌小体),近期发现DC分泌的exosomes(外泌小体)属于亚细胞结构,具有多种抗原呈递分子和T细胞共刺激分子。肿瘤抗原肽刺激的DC产生的exosomes能够呈递肿瘤抗原,活化CTL,抑制和根除已建立的小鼠肿瘤,所以exosomes瘤苗极具发展潜力。,肿瘤的生物治疗,(3) 分子瘤苗,蛋白、多肽(提取、酸洗脱多肽) 合成肿瘤抗原多肽、 基因重组蛋白 HSP、TAP 抗idiotype抗体 异种蛋白(VEGF、PAP) 多糖、糖脂( 神经

13、节苷脂 GM2 、GD2、GD3),肿瘤的生物治疗,肿瘤的生物治疗,肿瘤的生物治疗,(4) 基因瘤苗 DNA CEA-痘苗V、HPV、rbB2/neu RNA mRNA,肿瘤的生物治疗,基因重组CEA痘苗病毒载体瘤苗,肿瘤的生物治疗,免疫球蛋白的结构(Immunoglobulin, Ig),3.基于抗体的免疫治疗,肿瘤的生物治疗,嵌合抗体(chimeric antibody),基因工程抗体,降低HAMA反应,肿瘤的生物治疗,重构抗体(reshaped Ab), 改型抗体(reshaping Ab), CDR移植抗体(CDR grafting Ab), 人源化抗体 (humanized Ab),

14、肿瘤的生物治疗,人源抗体,(1) 噬菌体库抗体 (phage Ab),肿瘤的生物治疗,(2)人Ig基因组小鼠(XenoMouse),基因敲除法可灭活小鼠胚胎干细胞关键的抗体可变区序列使B细胞不能发育和产生鼠源抗体。如将人Ig全套胚系基因转到此干细胞染色体中,建立转基因动物,经免疫后产生人源抗体。结合杂交瘤技术即可制备人源单抗。 人源免疫球蛋白胚系基因大且复杂,有数百个基因组成,主要分布于14号(H)、2号(k)、22号(l)染色体上,另外,第15、16号染色体上也可检测出人的VH,D区片段很难将全部基因引入小鼠基因组中。,肿瘤的生物治疗,基因工程抗体的种类和特征,肿瘤的生物治疗,(1) 激活效

15、应细胞 (2) idiotype-抗抗体瘤苗 (3) 抗肿瘤相关抗原抗体,体内应用 (4) 抗体导向治疗,基于抗体的临床免疫治疗,肿瘤的生物治疗,1. 直接激活效应细胞,TIL:肿瘤组织中分离出的淋巴细胞+ IL-2+抗CD3 CD3AK :外周血淋巴细胞+ IL-2+抗CD3 CIK:外周血淋巴细胞+ IL-2+抗CD3+IFN-,肿瘤的生物治疗,2. idiotype-抗抗体瘤苗,Tumor Ag,Ab1,Ab2,Ab3,anti-idiotype Ab,CTL,idiotype Ab,anti-anti-idiotype Ab,Ab1,肿瘤的生物治疗,kenneth.foon:神经节苷脂

16、GD2抗独特型抗体(anti-idiotype antibody mimicking disialoganglioside GD2 )TriGem 47例晚期黑色素瘤 1-8mg TriGem+QS-21佐剂;100mg/week x 4100 mg/month。 结果:40/47产生anti-anti-idiotype (Ab3),Ab3=Ab1 1例CR, 12例稳定1427个月(平均18个月),肿瘤的生物治疗,3. 抗肿瘤相关抗原抗体体内直接应用抗肿瘤,Trustuzumab (Herceptin) anti-HER2 TB-474 tumor xenograft, 10mg/kg ip

17、 2 times/w x 4,肿瘤的生物治疗,抗体为导向载体,毒素、药物、放射性核素、酶为弹头 优点:使抗肿瘤效应分子具有靶向性,提高肿瘤局部作用,提高疗效;减少效应分子剂量;降低毒副作用。,4. 抗体导向治疗(生物导弹),肿瘤的生物治疗,毒素分类,双链毒素:Abrin,Ricin,Modeccin, 植物毒素 Viscumin 单链毒素:PAP,SAP,Lonin,Monoridin, 内化毒素 Triuchosanthin 细菌毒素:Diptheria toxin(DT),Pseudomonas exotoxin(PE), 膜活性毒素:staphylococcal -hemolysin(H

18、L),streptolysin O, E.coli -hemolysin, pneumolysin, aerolysin, perferins, eqinatoxins,生物毒素,肿瘤的生物治疗,放射性核素,放射性核素有三种: 射线:211At(砹)、212Bi(硼); 射线:90Y(钇)、32P(磷); 射线:131I(碘)、99Tc(锝)、111In(铟) 优势:对肿瘤相关抗原阳性及阴性细胞均有杀伤 作用,通常核素有50个或更多的细胞杀伤半径;不需要的内化,肿瘤的生物治疗,(3)抗体结合放射 性同位素: Half-life 131I 8d 124I 4.2d 125I 60.2d 90Y

19、钇 64h 111In h,用131I-G250(人鼠嵌合型)治疗肾转移癌,Knox:90Y(钇)-抗CD20对非何杰金氏淋巴瘤有效率72%(治愈率 33%)。,肿瘤的生物治疗,酶-前体药物治疗(antibody directed enzyme product therapy, ADEPT),将酶导向输送到靶细胞,再注入前药(非活化型)酶在靶细胞部位将前药转化为活化型药,提高抗肿瘤疗效,又能降低药物的毒素作用。,肿瘤的生物治疗,用于ADEPT系统中的活化酶和前药,肿瘤的生物治疗,4. 细胞因子治疗,干扰素(IFN) 白细胞介素 (IL) 肿瘤坏死因子 (TNF) 血细胞生成因子,肿瘤的生物治疗

20、,National Biotherapy Study Group interleukin-2 Trials: Tumor Response According to Type of Cancer,肿瘤的生物治疗,白细胞介素12(IL-12):又名cytotoxic lymphocyte maturation factor (CLMF), natural killer cell stimulatory factor (NKSF);IL-12由p35和p40两个亚基组成;主要由M和DC分泌产生;促进活化T细胞和NK细胞的增殖,增强两者的细胞毒效应;增强IFN-产生;抑制血管生成,肿瘤的生物治疗,I

21、L-12 临床研究: I 期 美国遗传研究所主持安全性和耐受性 II期 另一研究组, 肾癌17人中15人出现严重副作用。胃肠道出血,肝毒性和贫血,2人死亡。 动物实验表明:第一次单计量注射两周后再多次给药可预防毒性反应。SC代替iv ,减少用药次数,未出现毒性反应。 改进:IL-12基因自体纤维母细胞扩增注入体内(或与灭活的瘤细胞混合,作为瘤苗) CD4+,CD8+细胞浸润,出现大量并指状细胞。对晚期肿瘤有效。,肿瘤的生物治疗,临床IL-12基因治疗方案,肿瘤的生物治疗,Interleukin 12 (IL-12),The single most significant antitumor cytokine ever tested Amazing similarities to endotoxin in tumor

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