生物制药和化学药物的比较20100602.ppt

1、2010年6月2日,生物药物和化学药物的比较,2,内容,生物药物和化学药物概述 生物药物和化学药物的临床疗效 生物药物的研发、生产和注册许可 生物药物治疗方案的药物经济学,3,生物药物和化学药物中的几个概念,生物药物：生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。如干扰素、促生长激素等 化学药物：化学药物是指药物从矿、动植物中提取的单质和化合物及通过化学反应合成或生物合成而来的化合物。如阿司匹林，他汀类药物 生物仿制药：生物仿制药是原研生物制

2、药药品的仿制药品，英文中称为Biosimilar或者Follow-on Biologics。由于生物药品的复杂性，现今的生物仿制药主要为相对单一和高纯度的重组蛋白，如胰岛素，促生长激素，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素和干扰素 化学仿制药：化学仿制药是模仿业已存在的创新品牌化学药, 英文中称为Generic Drug,来源：互联网搜索；行业报告；IMS分析,4,生物药物与化学药物特性比较,分子式,特异性,稳定性,生物药物,化学药物,由上百或几百个氨基酸链组成 复杂的三维结构 分子式较大,免疫反应,药物剂型,存在着种属特异性 药理学活性与动物种属及组织特异性有关,分子式较小 结构较为单一,无明显

3、特异性,不稳定 易变性，易失活，易为微生物污染、酶解破坏,较为稳定,免疫系统识别其为外来物质 诱导人体免疫反应,不会被识别为外来物质 不会引起免疫反应,注射为主,片剂或者胶囊为主,来源：互联网搜索；行业报告；IMS分析,5,生物药物比化学药物的分子式更大，分子结构更复杂,生物药物和化学药物分子式大小比较,生物药物和化学药物分子结构比较 （干扰素和阿司匹林),生物药物分子式是化学药物的100-1000倍，其结构也比化学药物要复杂得多,来源：互联网搜索；行业报告；IMS分析,6,内容,生物药物和化学药物概述 生物药物和化学药物的临床疗效 生物药物的研发、生产和注册许可 生物药物治疗方案的药物经济学

4、,7,生物药物有着化学药物难以比拟的优势，并能治疗一些机制复杂、化学药物无法治疗的疾病,药效显著,安全性高,起效迅速,多效性,降解迅速,生物药物 主要优势,人类天然存在的蛋白质或多肽，是精制出来的高活性物质，量微而活性强，特异性显著，用量极少就会产生显著的效应，且疗效可靠,人类天然存在的蛋白质或多肽，本身就直接取自体内，相对来说它的副作用较小，毒性较低，安全性高，营养价值高,通过与特异性受体结合，信号传导机制而发挥药理作用，且受体分布具有动物种属特异性和组织特异性，因此药物在体内分布有组织特异性和药效反应快的特点,可以用于多种组织或细胞，且在人体内相互诱生、相互调节，彼此协同或拮抗，形成网络性

5、效应，因而可具有多种功能，发挥多种药理作用,在体内的半衰期短，迅速降解，并在体内降解的部位广泛,生物药物越来越广泛地运用于传统化学药物难以治疗的疾病，如癌症和艾滋病,来源：互联网搜索；行业报告；IMS分析,8,8,生物药物的疗效要比传统化学药物好很多以类风湿性关节炎生物药物Enbrel和传统化学药物比较，可以看出其疗效优势,Enbrel (Etanercept)和甲氨蝶呤治疗早期类风湿性关节炎有效率比较,来源：Bathon等论文,*p 0.05，ARC为美国风湿协会，ARC20,ARC50,ARC70分别表示20%，50%和70%的改善率,9,再以生物药物和传统化学药物治疗视网膜分支静脉闭塞后

6、的黄斑水肿为例，看出生物药物的疗效优势-有效改善BCVA,Bevacizumab和Triamcinolone acetate治疗对best-corrected visual acuity(BCVA)的改变,Bevacizumab和Triamcinolone acetate治疗对central macular thickness (CMT)的改变,来源： Rainer Guthoff等论文Comparison of Bevacizumab and Triamcinolone for Treatment of Macular Edema Secondary to Branch Retinal Ve

7、in Occlusion in a Pair-Matched Analysis,10,正是因为生物药品的明显优势，最近几年获得了飞速发展，并将在未来几年内体现主导性优势,至2005年，全球范围内已有150多种生物药品和疫苗上市，3亿多人开始使用生物药品，350多种生物药品和疫苗正在进行测试 2005年，美国生物药品占处方药物销量的12.9%，西欧国家*占7.8-10.9%，日本占5.4%* 2005年，美国新的生物药物占新药的18%，西欧国家占16-21%，日本占10%* 2008年，全球生物药物（疫苗和血液制品除外）达到888亿美元* 至2009年底，250多种生物药物已经由美国FDA许可，

8、几百种生物药物正在研发,来源：互联网搜索；* 西欧国家指英国、法国、德国、意大利、西班牙； * Patricia M. Danzon and Michael F. Furukawa文章 * EvaluatePharma *路透社2009年7月报道；IMS分析,到2014年全球前6大药物将被生物药物主宰，分别为Avastin, Humira, Rituxan, Enbrel, Lantus, Herceptin 到2014年，在前100名药品中，生物药物将占据50%的市场份额 到2014年，Roche的Avastin将成为最大销量的单药产品，预计达到92.3亿美元,2014年*,- 2009年,

9、11,内容,生物药物和化学药物概述 生物药物和化学药物的临床疗效 生物药物的研发、生产和注册许可 生物药物治疗方案的药物经济学,12,化学药物,因为生物药物的复杂性，生物药物的研发成本比化学药物要高33.5%，研发时间要长8.2%,研发成本,研发时间 （临床试验 +注册许可）,许可通过率,生物药物,12 亿美元,8.99 亿美元,97.7 个月,90.3 个月,30.2%,21.5%,来源：美国Tufts大学药物发展研究中心2006年药物发展情况报告；IMS分析,生物药物比较 于化学药物,33.5%,8.2%,8.7%,13,生物药品的生产过程通常很复杂，需要经过细胞培养，分离纯化等一系列步骤

10、。以下为蛋白的生产步骤：,1和2为蛋白表达阶段：2-3周,2. 培养：含有特定表达的细胞在发酵罐里培养，恰当的媒介和充足的氧供应让细胞生长到最佳浓度,1. 选择,4. 分装：在独特的质量控制下，纯化的产品分装成小瓶,3和4为纯化分装阶段： 2-4周,3. 纯化：细胞从媒介中被分离成出来，所需蛋白经过一系列分离纯化,来源：网络搜素；IMS分析,14,人鼠嵌合型单抗,鼠源单克隆抗体,人源性单抗,单克隆抗体是单个B淋巴细胞克隆所分泌的抗体，生产过程更为复杂,15,对化学药物风险不大的生产过程中的变动，也会对生物药品造成较高的风险,更换过滤器供应商,在体系内移动设备,公司内部不同体系间移动设备,改变细

11、胞培养媒介,新细胞线或剂型改变,生产过 程改变,危险因素 和数据要求,低风险： 数据分析 过程研究,中风险： 数据分析 过程研究 数据稳定性,高风险： 数据分析 过程研究 数据稳定性 临床前期和临床数据,风险,在生物药物整个制造过程中，都需要有差异性分析以保证其可靠的安全性和疗效性,来源：A. Mire-Sluis文献；IMS分析,16,因此，生产厂商需要根据每一个生物制药特异的生产过程制定出恰当的标准、测试和评估系统,原材料： 化学原料为主,不仅要有理化检验指标，更要有生物活性检验指标 生产过程中有250或者更多项检测 要保证生产条件的一致性及最终产品的一致性,化学药品,生物药品,高密度发酵

12、培养,复杂提纯方法,无菌灌装,只有理化检验指标 生产过程中有40-50项检测,药物评价与验证过程 生产环境控制 净化的无菌操作 质量分析系统,原材料： 天然生物材料：人体、动植物、微生物和各种海洋生物 人工生物原料：如用基因工程技术制得的微生物或细胞,质量控制分析,来源：互联网搜索；行业报告；IMS分析,合成加工,无菌灌装,质量控制分析,17,制造过程的特殊要求使得生物药品的制造成本是化学药物的20-100倍,过程复杂：制造过程是生物制药发展阶段的一个决定性因素，这个过程包括原材料的种类/特性和在细胞培养、蛋白质纯化、无菌灌装、产品设计过程中的独立生产步骤 条件严格：在生物制药的制造过程中，所

13、需条件更加严格，要求更高，即使是极其微小的过程变化，比如温度、细胞培养环境、运输和存储条件等的轻微变化都能导致其临床特性的极大差异 特性体系：由于每一个生物制药的生产过程都有其特异性，生产厂商需要发展出符合其产品特性的合适的标准、测试和其他评估系统来确保其生产过程和产品特性的顺利进展。正因为这种特有信息，不同生产厂商设计的制造过程都不相同。即使是针对同一生物药物，不同厂商的制造过程也不同 知识/经验：对于这些特有标准、测试和评估的知识和历史经验，是确保厂商制造出高质量标准的生物药物的必要条件,来源：EuropaBio研究报告；*文章The MTTLR BlogMichigan Telecomm

14、unications and Technology Law Review” * 文章U.S. Bancorp Piper Jaffray Equity Research；IMS分析,生产设备要花巨额的资金和好多年时间去建立和维护 生药药物的制造成本是化学药物的20-100倍*,18,生物仿制药临床试验研究和生产工艺过程也比化学仿制药要复杂得多,生产工艺,生物仿制药,化学仿制药,有独立的符合产品特性的生产流程 生物公司如果在新机构建立生产线，即使是生产他们自己的生物药品，也不一定能完全复制相同的生产过程,原研药公司和仿制药公司能够使用不同的生产过程来合成相同的分子式,来源：互联网搜索；* 根据仿

15、制药物协会（GPhA）评估；IMS分析,研发过程,分析试验和普通临床前期试验不足以证明生物仿制品和原研药的一致性 针对产品设计的临床前期试验和临床试验才能证明生物仿制品有着跟生物原研药品相同的临床特性,不像创新化学药那样需要进行全面、系统的有效性和安全性临床试验,19,临床可比性的药代动力学/药效学研究(PK/PD) 以证明安全有效的疗效对比性临床试验（随机对照） 免疫原性研究 全面的药物警戒性研究（尤其是上市后）,世界生物仿制药上市评估状况,2007年WHO提出的生物仿制药物技术评估中临床方面的要求,加拿大：建立了生物仿制药相关的法律法规,中国：药品注册管理办法中规定了所需提供资料,欧盟：欧

16、洲医药管理局（EMEA)在2001年发布指导原则，于2003年开始建立生物仿制药物的审批程序，2006年4月首次批准了2个生物防止药物上市（Omnitrope, Valtropin),来源：互联网搜索；行业报告；IMS分析,因此对于生物仿制药，各国要求提供比化学仿制药更为严格的上市申请资料,美国：公共服务部(PHSA)主管，2006年第一个生物仿制药的议案,20,在中国，除了需要提供更多的药效学、药理学、毒性研究资料，生物仿制药还必须做临床试验,*已有国家标准的原料药或者制剂 *已有国家标准的生物制品,21,考虑到生物仿制药和原研药相比成本降低有限，有的国家调高了生物仿制药的价格,日本： 从2

17、010年4月起，生物仿制药的价格有大约10%的提高 生物仿制药的价格可达到原研药物价格的77%，而化学仿制药的价格只能达到原研药物的70% 这项变化主要是考虑到生物仿制药的高成本,来源：日本卫生部(Korosho)；互联网；IMS分析,与原研药 成本比较*,比原研药的成本只低10-25%,比原研药的成本低30-80%,生物仿制药,化学仿制药,22,内容,生物药物和化学药物概述 生物药物和化学药物的临床疗效 生物药物的研发、生产和注册许可 生物药物的效价比,23,23,23,来源：MIMS查询；互联网； IMS分析,由于疗效优势、高研发成本、高生产成本和注册许可的严格要求,大部分生物药物的治疗成

18、本比化学药物要高,注：以每人60kg,体表面积1.6m2计算；*为两个疗程费用；*为一个疗程费用；*为三个疗程费用,疗效优势,研发成本,生产成本,许可复杂性,24,大多数世界销量排名领先的生物药品在西方发达国家的价格要高于在中国的价格,中国与发达国家的生物药品价格指数比较 （中国价格指数=100),价格指数,注：所选产品为世界销售排名领先并在国内有上市的生物药品；比较的价格基于医院购买价格；所选的剂型为中国市场常用剂型；欧洲五国包括英法德意西,来源：IMS MADIS 数据库，IMS分析,25,而且从历史数据看，生物药品在美国的价格一直上行,注：2007年十大生物药品为Epogen， Enbr

19、el， Rituxan， Herceptin， Neupogen， Aranesp， Avastin， Viread， Avonex 和 Rebif；价格增幅是指跟这年价格跟上一年价格比较的增幅,2007年世界十大生物药品的平均每年价格增幅,来源：Cowen报告；IMS分析,价格增幅,26,效果： 某种疾病的治愈率、好转率 某种传染病的发病率和病死率 效用 获得寿命的年数 质量调整生命年 效益 效果和效用的货币表现,但是，对于治疗某个疾病来说，单单考虑药物的价格是不够的,成本,直接治疗成本,直接非治疗成本,间接成本,药品,检验,诊断,其它医疗措施,旅费,食宿费,营养费,家属护理,缺勤,劳动力下

20、降,死亡,结果,药物经济学,27,27,来源：Cost-Effectiveness Analysis of Trastuzumab (Herceptin) in HER2-Overexpressed Metastatic Breast Cancer, American Journal of Clinical Oncology: October 2009 - Volume 32 - Issue 5 - pp 492-498,赫赛汀治疗转移性乳腺癌的药物经济学研究,赫赛汀每质量调整生命年的费用为27492欧元，与三倍人均GDP（58422）欧元比较，赫赛汀治疗转移性乳腺癌具有较好的效价比,项目背景

21、 研究国家：法国 针对疾病：转移性乳腺癌 生物药物：赫赛汀 研究目的：评估赫赛汀治疗转移性乳腺癌的药物经济学研究 研究方法： 28病人治疗组和19病人对照组，记录乳腺癌首次转移直至死亡的全部直接医疗费用和疗效指标，进行比较分析,药物经济学研究显示赫赛汀治疗转移性乳腺癌与传统化疗药物相比是值得的,28,28,Adalimumab, etanercept, infliximab 等生物药物与传统化学药物治疗类风湿性关节炎的药物经济学研究,在欧美发达国家，以每生命质量年50000美元的准入标准来看，生物药物治疗类风湿性关节炎具有药物经济学意义,项目背景 研究国家：美国，英国，挪威等 针对疾病：类风湿

22、性关节炎 生物药物：Adalimumab, etanercept, infliximab 研究目的：评估关于生物药物相比于传统药物的经济价值研究的医学文献 研究方法： 从MEDLINE和HealthSTAR数据库中按给定标准搜索生物药物的药物经济学文献，进行比较分析,来源: Review of Eight Pharmacoeconomic Studies of the Value of Biologic DMARDs(Adalimumab, Etanercept and Infliximab) in the Management of Rheumatoid Arthritis, Journal of Managed Care Pharmacy, Vol.12, No.7, Sep.2006；IMS分析,Adalimumab, etanercept, infliximab 等生物药物类风湿性关节炎与传统化学药物相比具有较好的药物经济学意义,29,29,Fi