T∕CNPPA 3001-2017 吹灌封一体化（BFS）输液技术指南

1、2017年1月18日颁布的BFS中药包装协会标准T/CNPPA 30012017输液技术指南(吹填密封输液生产技术指南)，并于2017年1月18日实施了中国药品包装协会发布的布。CNPPA 30012017一内容前言1范围12规范参考1 3术语和定义1 4 BFS输液技术特征2 4.1基于输液安全设计的无菌灌装系统2 4.2在线清洗和在线灭菌(CIP/SIP) 2 4.3 BFS输液技术密封性能2 4.4 BFS内密封容器自动排空性能3 5吹气和灌封集成(BFS) 输血生产技术3 5.1工作原理3 5.2洁净厂房和空气净化系统4 5.3生产工艺5 5.4验证和确认7 6吹灌封一体化(BFS)原

2、料颗粒和密封系统组件9 6.1塑料颗粒9 6.2 BFS输血容器10 6.3外盖11 7 BFS输血质量特性11 7.1不溶性颗粒11 7.2注射用细菌内毒素技术指南的编制说明11吹灌封一体化(BFS) 本指南规定了输液生产企业采用BFS技术生产最终灭菌输液产品的技术内容和要求。 本指南由中国药品包装协会提出。本指南起草单位：华润双河药业有限公司、浙江医药化妆品评价中心、贝朗医疗(苏州)有限公司、罗马莱格贸易(上海)有限公司、四川科伦药业有限公司、石家庄四药股份有限公司.本指南主要起草人：金宏、杨树涛、侯、俞嘉玲、本标准的起草依据是国标1.1。T/CNPPA 30012017 1集成吹封(BF

3、S)输液技术指南1范围本指南用于指导使用集成吹封(BFS)技术生产最终灭菌的输液产品。2标准参考文件下列文件是本文件应用的必要条件。对于所有注明日期的参考文件，只有注明日期的版本适用于本文件。对于未注明日期的参考文件，最新版本(包括所有修订订单)适用于本文件。YBB 0012003-2015细胞毒性试验方法4测定YBB 0052003-2015皮肤过敏试验方法YBB 0062003-2015皮内刺激试验方法YBB 0042003-2015急性全身毒性试验方法Ybb0032003-2015溶血试验方法中国药典3术语和定义下列术语仅用于本指南。3.1 BFS(以下简称BFS)输液技术是指在同一设备

4、的同一工位完成输液容器的吹塑、药液灌装和封口的输液生产技术。该技术通过设备的密闭吹风密封系统和气流控制系统，可以有效地防止和制止污染。3.2 BFS输液由BFS技术公司生产。3.3用于吹塑成型的合适塑料颗粒在高温下熔化形成管坯，管坯被挤压到容器模具中并吹塑成型。3.4微生物污染水平在规定的生产条件下，在输液灭菌前检测微生物数量，评价输液生产过程中微生物污染的程度。3.5可见异物在特定条件下可以目视观察到的不溶性物质通常是粒径大于50m的有害颗粒。3.6不溶性微粒药物生产过程中以各种方式产生的微粒杂质，粒径在1米至50米之间，肉眼不可见，为可移动的非代谢性有害颗粒。3.7内密封盖T/CNPPA

5、30012017 2采用BFS技术生产输液，容器的密封与袋体形成一体的密封部件。3.8在线清洗(CIP):所有与产品直接接触的管道和过滤器部件，在封闭状态下，根据工艺条件，用注射用水连续自动清洗。3.9在线灭菌：所有与产品直接接触的管道和过滤器组件都在封闭状态下通过饱和纯蒸汽进行连续自动灭菌。3.10在使用自动排空输液时，在包装系统不进入空气的情况下，药物将通过输液装置自动排出。3.11塑料颗粒用作生产BFS输液容器的原料，包括聚丙烯颗粒和聚乙烯颗粒。3.12组件BFS输液组件是指包含和保护药物的所有密封系统包装的总和，包括直接接触药物的包装容器和组合盖。4 BFS输液技术的特点是BFS技术在

6、同一台设备上完成容器成型、溶液灌装和容器密封。从微生物学的角度来看，容器从成型到密封连续工作，很少暴露在环境中，从而获得无菌效果2。根据其设计原理，BFS输液技术可以避免生产过程中微生物、可见异物、不溶性微粒等物质的增加，影响药品质量。4.1基于输液安全设计的无菌灌装系统4.1.1无菌生产系统设计“吹、灌、封”BFS设备应根据不同的生产工艺安装在丙类或丁类洁净区，人员应穿甲/乙类洁净服装。在动态条件下，环境应符合微生物标准；在静态条件下，环境应符合微生物和悬浮颗粒标准。如果设备采用“黑白分区”技术设计，清洁区域和人员干预可进一步减少。4 . 1 . 2 A类空气喷淋系统的BFS输液设备配有A类

7、空气喷淋装置，为吹塑、灌装、密封区域提供A类洁净空气保护，确保输液在无菌条件下生产，消除微生物污染。4.1.3无人员干扰的自动控制BFS技术采用模块化设计，由计算机控制，使最有可能暴露于周围环境的：过程在同一密封模块中完成，无需人为干预。4.2 CIP/SIP) BFS技术采用CIP/SIP设计，在封闭状态下对所有与产品直接接触的管道和过滤部件进行连续清洗和消毒，实现全过程参数控制，确保管道及相关设施的无菌，控制生产过程中的污染和交叉污染。4.3输液技术的密封性能密封是保证输液产品在生产和储存过程中不受外界微生物和其他影响，保证产品稳定性的基本条件。BFS输液技术可以提高塑料包装输液的密封性能

8、，降低风险。输液采用BFS技术生产，在密闭条件下一次完成吹气、灌装和封口三个过程，形成袋体、内密封盖和挂环的一体化结构，并在密封状态下拆除。T/CNPPA 30012017 3 4.4 BFS技术生产的密封容器的自动排空性能。BFS技术生产的输液容器通过控制容器的外观和生产工艺参数，可以实现静脉输液时的自动排空功能，避免了临床注射时的污染。5 BFS输液生产技术BFS输液生产技术是利用BFS技术在同一密封模具中完成输液袋的吹塑、灌装和密封的全自动工艺。与传统的输液技术相比，该技术用于输液生产时，要注意设备和装置设计、验证和确认、过程控制等关键控制点。5.1工作原理5.1.1将塑料颗粒制成的管坯

9、挤压到敞口吹塑模具中，并切断挤压头下方管坯的头部。5.1.2关闭主成型模具，同时密封容器底部；特殊的心轴装置下降到容器的颈部，压缩空气用于将管坯吹入容器。5.1.3灌装通过专用芯轴单元，计量单元准确计量的药液倒入容器中。T/CNPPA 30012017 4 5.1.4密封当抽出专用心轴装置时，模具关闭，通过抽真空完成密封。5.1.5开模后，将容器运出设备，设备开始下一个生产周期。通过传输系统，容器被送到下一个过程。5.2洁净厂房和空气净化系统5.2.1洁净厂房的设计洁净厂房的设计根据吹制、浇注和密封设备配有独立的A级空气喷淋系统，为设备的核心控制区提供清洁空气。企业需要验证车间的空气净化系统。

10、同时，在设备验证、产品过程验证和质量监控过程中，应对设备供应商提供的A级风淋系统进行验证和再验证。吹塑灌封设备洁净车间示意图：5.2.2洁净压缩空气洁净压缩空气系统是一个辅助系统，为主要设备提供甲级洁净压缩空气，用于管坯支撑、容器吹塑、空气保护等。清洁压缩空气的制备需要干燥、灭菌和过滤。通过主设备末端过滤器的空气洁净度应满足一级洁净空气的要求。5.2.3清洁车间环境监测计划T/CNPPA 30012017 5定位方法要求设备自带A级区域风速，参考良好生产规范(2010版)，附录1，第三章，第9条，无菌药品A级要求，漂浮细菌悬浮颗粒接触/擦拭盘1 cfu/55mm定位方法要求设备背景C/清洁区域

11、D级风速参考良好生产规范附录1第三章，第9条无菌药品C级和D级要求5.3生产工艺吹制和灌封技术已广泛应用于滴眼液、小溶液注射剂、吸入剂、清洗剂、输液等制剂的生产。与传统的输液生产工艺相比，吹气灌封设备在同一个模块中连续完成容器吹塑、药品灌装和容器密封三个过程，并采用独立的空气净化系统，保证产品暴露区域的无菌性，从而有效控制污染和人为干扰，提高输液生产的安全性。本章介绍了采用BFS技术的注吹密封工艺。其他注射生产工艺参照良好的生产规范，并符合无菌药品-最终无菌药品的技术要求。定位方法要求人员触摸垫/手套。最大值：10 cfu/25 cm2。最大值：40 cfu/25 cm2 T/CNPPA 30

12、012017 6 BFS输液工艺流程图。原材料聚丙烯/聚乙烯颗粒聚丙烯/聚乙烯复合盖灭菌灯检验包装说明书纸箱入库待检地方甲级洁净区丙丁洁净区一般生产区重厚薄带吹塑灌封图例检验5.3.1生产前的模具准备是设备完成塑料袋吹制、成型、药物灌装和封口的重要环节。生产前，必须检查合模装置的运行状态，确认其是否在稳定的直线导轨上。确保塑料袋在模具单元中被吹制、填充和密封一次，并成功脱模。真空系统是吹制和灌封设备的重要公共系统。保持真空泵的平稳运行，提供稳定的真空度，可以使塑料袋良好的吹塑成型，保证塑料袋的密封性能。生产前和生产过程中，塑料袋的头部、颈部、袋体、底部和拉环应列为中间控制的重要参数，以确认真空

13、系统的运行状态。吹灌设备的终端过滤设备包括：甲类供气系统、压缩空气终端过滤器和药液管道终端过滤器。配有自己的A级送风系统，在吹风和灌装过程中保护环境。在设备验证和确认过程中，应对独立供气系统进行验证，并定期对浓过滤器进行监控，以确保灌装区的环境符合工艺要求；对压缩空气终端过滤器和药液管道终端过滤器进行完整性测试。吹制灌封设备配有自动在线清洗和灭菌系统，可对所有产品管道和排放管道进行CIP/SIP。在线灭菌过程中，要求所有温度探头达到灭菌温度，开始灭菌计时，达到设定时间后自动烘干过滤器备用。除上述要求外，还有液压系统、气动系统、冷却水系统、润滑系统等。应根据eq定期确认5.3.2吹制、填充和密封

14、塑料粒料由真空系统通过自动抽吸装置进行抽吸，调节真空抽吸挤出机螺杆的温度与设定值一致，精度控制在2以内，以保证挤出的管坯连续、均匀、长度一致，并能自动剔除废坯。设备配有物料短缺报警装置，确保设备连续运行。切断袋坯后，关闭t/CNPPA 30012017-7模具，通过设备吹填心轴系统完成吹填封；合上模具完成密封。在生产过程中，要求检查产品外观光滑、无毛刺、无突起、无损伤、无气泡、字迹清晰。根据设计要求，吹气灌封设备可以增加焊接外盖的工序，以满足用户临床给药和持针的需要，外盖还增加了震动设备，以便及时准确地将外盖运送到盖焊机的导杆上，保证无堵塞盖。5.3.3检漏是对塑料容器输液中容器密封完整性的检

15、查。BFS输液的密封完整性通常发生在容器的制造过程中。对于设计有外盖的BFS输液器，在焊接外盖的过程中也存在泄漏的风险。因此，在药物的生命周期中，我们应该重视对容器密封完整性的研究，而在设计过程中，我们需要验证密封完整性和最严格的灭菌条件、微生物入侵、真空状态挑战等等；在生产过程中，密封完整性测试应在吹塑和灌封过程完成后进行。BFS输液密封完整性的检验通常在吹气密封过程中进行，采用在线和非在线检验。在线检测是最理想、最直接的检测方法，常用的方法是通过高压原理或压力测试来检测容器是否有缺陷。离线检验可采用称重法和真空检验法。5.3.4生产过程控制BFS输液生产过程控制应根据良好制造规范的要求控制整个过程。同时，应监控不同的中间控制参数，如容器成型或接口缺陷、密封性、重量差异、装载能力、泄漏(耐压性)等。5.4验证并确认BFS技术用于输液生产，其优势是通过控制生产过程中的污染和人员干扰来保证输液生产过程的安全。在整个产品规划、产品研究、工艺设计、设备选择、工程控制、验证和确认以及运输过程的再验证中，可以实现上述优势。工厂内空气净化系统、工艺用水、清洁压缩空气、灭菌、产品技术、清洁和其他公共系统的验证和确认应根据直接接触药品包装材料和药品的相关法律法规/指南进行验证。吹灌设备的验证内容包括：设计验证(DQ)、安装验证(智商)、运行验证(OQ)和