肿瘤相关厌食的医学营养治疗进展

1、肿瘤相关厌食的医学营养治疗进展,南京医科大学附属淮安市一院,目 录,一、肿瘤相关厌食的定义 二、机制与生理特点 三、营养与营养素 四、医学营养治疗进展,何为食欲？,食欲：是要求进食的一种欲望，由过去进食经验的条件反射形成，是一种后天获得性享受食物的美好感觉。 正常的摄食行为受到体内复杂的精神、神经和体液因素的控制，机体可对进食保持精确的调节功能，使人体的营养和能量摄入恒定，维持正常体重，保持健康状态。 食欲不振：指患者缺乏进食的欲望，食欲明显减退，不思进食，严重者称“厌食”。,一、肿瘤厌食（cancerrelated anorexia）,肿瘤患者进食欲望下降，引起食物摄取减少和或体重丢失。 肿

2、瘤厌食恶液质综合征 （cancerrelated anorexia and cachexia syndrome,CACS） 进行性体重下降（以瘦体重丢失为主）、厌食、低蛋白血症为表现的综合症， 伴或不伴乏力、贫血。,欧洲共识，将恶病质诊断分为三期 ：,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,肿瘤厌食：,厌食是肿瘤患者常见综合征，因肿瘤种类临床分期而异，

3、 发生率在6-74之间，在胃肠道肿瘤及晚期肿瘤患者中常见，接受姑息治疗的晚期患者厌食发生率25-45，且伴营养不良甚至恶液质状态。 降低化、放疗敏感性，增加抗肿瘤治疗难度和相关治疗并发症发生，严重影响患者生活质量，缩短生存期。,是指恶性肿瘤患者进行性消瘦的综合征,主要症状包括厌食、早饱、肌力软弱、体重下降等, 是多数进展期肿瘤患者的共性表现,最终形成恶病质状态,导致癌症患者死亡。,癌性厌食：,研究表明，80%的中晚期肿瘤患者都存在一定程度厌食情况，终末期高达100%。 厌食-营养不足-恶病质，是肿瘤患者最常见、也是最头疼的问题。,肿瘤厌食的后果：,营养不良： 食欲不振 蛋白质能量摄入不足 肌肉

4、和脂肪的丢失 体重丢失 营养评估（膳食史、体重变化、体成分分析及血液检测） 体重丢失红色预警： 如果有10%的体重丢失，就可被认为是个严重问题。胰腺癌或胃癌患者是严重体重丢失的高风险人群。而非霍奇金淋巴癌、乳腺癌、急性非淋巴细胞白血病以及肉瘤，体重丢失则较少。体重大量丢失会使呼吸功能降低。,二、癌症患者厌食影响因素,Nicolini A1, Ferrari P et al. Malnutrition, anorexia and cachexia in cancer patients: A mini-review on pathogenesis and treatment. Biomed Pha

5、rmacother. 2013 Oct;67(8):807-17,二、癌症厌食的机制,肿瘤因素: 消化道肿瘤会引起胃肠道不适，由于梗阻而引起吞咽困难和消化性梗阻导致饱胀，呕吐等； 肿瘤患者常见的并发症如发热、疼痛、腹水、颅内高压等，都可引起厌食。,人体食欲的神经控制机制,12,代谢变化： 葡萄糖无氧酵解产生的乳酸堆积继发恶心和厌食。 正常情况下乳酸循环仅占葡萄糖转化的20%，恶病质病人中增加至50 %。 糖代谢的变化无效耗能增加（乳酸循环）,Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular bas

6、is. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,异常的内分泌： 影响到下丘脑摄食活动的调节,引起患者厌食行为。,人体的摄食活动主要通过下丘脑外侧区的摄食中枢和腹内侧饱中枢来调节。 摄食中枢兴奋,摄食活动 加强;饱中枢兴奋,摄食活动受抑制,细胞因子如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、IL-1、IL-6、IFN-。 引起下丘脑食欲和体重调节的神经肽网络系统的异常，是引起癌性厌食-恶病质综合征的主要原因。,B.瘦素（肥胖荷尔蒙）：主要由脂肪细胞分泌的一种激素样蛋白质，主要功能是对能量平衡及体重进行调节。,瘦素进入血液循环后会参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体

7、减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻。,TNF-a，IL-1可增加瘦素的表达和血清的浓度，导致高瘦素血症，从而阻断因进食减少引发的正常代谢机制而促进厌食生成。 有一些因子如（神经睫状因子/大脑神经胶质细胞产生的多能神经因子）可减少瘦素基因表达，但却具有更强的食欲抑制作用。 细胞因子在某些关系中可以模拟瘦素作用于能量平衡，导致厌食和体重减轻。,C. 5-羟色胺(5-HT)可抑制颅内摄食中枢,造成食欲下降,抑制 5-HT 的合成可以改善患者食欲。,D.神经肽 Y 是作用最强的摄食刺激因子,广泛分布于动物下丘脑。 在弓形核中合成,分 泌入室旁核,可被瘦素、胰岛素及糖皮质激素向中

8、枢传 递信号调节,E.高胰高血糖素可导致实验动物和人的饱腻感而减少进食,高浓度的胰高血糖素抗体可增加大鼠的进 食,肿瘤状态下胰岛素/ 胰高血糖素的比值下降,胰高 血糖素血症可能是引起癌性厌食、碳水化合物代谢异 常的最主要的激素变化。,抗肿瘤治疗： 肿瘤治疗如手术(胃切除、胰腺切除)、化疗(消化道反应)、放疗(头 颈部放疗引起的嗅觉、味觉障碍、吞咽困难)均可影响患者饮食。 肿瘤合并感染，抗生素的应用可杀灭消化道正常细菌，使消化能力下降，也可引起厌食。,心理因素： 对肿瘤的恐惧，焦虑，抑郁，无望感和癌性疼痛使患者的食欲受到影响。而饭前控制恶心和疼痛，创造良好的进餐环境也很重要。,肿瘤,血浆中色氨酸

9、浓度,大脑中色氨酸浓度,（下丘脑腹内侧核）5-羟基胺能神经元活性,IL-1b TNF-a IL-6,下丘脑摄食中枢 枢有TNF-a受体和IL-1受体,局部作用 （腹部肿瘤导致胃肠道机械性肠梗阻，胃排空延迟、消化吸收障碍、体液异常丢失）,下丘脑食欲中枢,宿主：味觉和嗅觉异常 心理因素（压抑、焦虑）疼痛,抗肿瘤治疗： 放、化疗的消化道反应,厌食,肿瘤厌食的治疗方法包括药物治疗、营养治疗和心理治疗.,营养干预,药物治疗,心理干预,癌症厌食的治疗,NRS 2002 推荐PG-SGA作为恶性肿瘤患者的营养评估工具；,肿瘤患者的营养风险及评估工具,推荐厌食恶液质问卷（Edmonton症状评估表（ESAS）

10、作为厌食症恶液质治疗的功能性评估；,体重丢失（包括肌肉量及力量）,摄入量（包括厌食情况）,炎症状态,肿瘤患者的营养风险及评估,最高目标：代谢调节、控制肿瘤、提高生活质量、延长生存时间； 基本要求：满足肿瘤患者目标需要量的60以上能量需求及100蛋白质需求；,营养干预,（按良性疾病）,营养教育 includes diet guidance（饮食指导） dietary modification （饮食控制） dietary counseling （饮食咨询）,目的：通过增加能量和蛋白质的摄入，改善肿瘤患者的营养状况，减少肿瘤治疗并发症、提高生活质量，并且显著延长了患者的生存时间。,营养治疗,营养治

11、疗途径,当下一阶梯不能满足目标需要量60能量需求时，应该选择上一阶梯。,越早越好 4周为一疗程,肿瘤营养治疗指南 中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会组织,五阶梯治疗原则,营养干预,对症治疗,去除病因,癌症厌食的治疗,对症治疗,轻度厌食者,消除其精神障碍 鼓励患者正常均衡膳食 心理干预疗法 良好的进食环境,药物干预,胃肠道动力药 类激素类药物 非甾体类抗炎药物 5-羟色胺拮抗剂 沙利度胺 生长素释放肽 中医药治疗,非药物干预,药物治疗,1.胃肠道动力药 2.孕激素类药物 3.非甾体类抗炎药物 4. 5-羟色胺拮抗剂 5. 沙利度胺 6.生长素释放肽 7.中医药治疗,1.胃肠道动力药,食欲缺

12、乏由胃肠道运动障碍、吸收障碍和排空障碍引起。 甲氧氯普胺对于胃肠道动力障碍患者，可增加胃肠道动力，从而加速胃排空，并可能减少恶心和增加食欲。,Bruera E, Belzile M, Neumann C, et al. A double-blind, crossover study of controlled-release metoclopramide and placebo for the chronic nausea and dyspepsia of advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2000; 19:427.,甲地孕酮（ Megace ） 通

13、过刺激神经肽Y、抑制细胞因子如IL-1、IL-6和TNF的活性刺激食欲,成为恶病质的标准治疗用药 疗效呈剂量依赖性，最佳剂量为800mg/d,能增加晚期肿瘤患者的食欲及进食量，并增加体重，改善营养指标,Rowland KM, et al. megestrol acetate in small-cell lung cancer: J Clin Oncol 1996; 14: 135-141 Ruiz Garcia V, et al. Megestrol acetate for treatment of anorexia- cachexia syndrome. Cochrane Database

14、Syst Rev 2013; 3:CD004310,2.孕激素类药物,3.非甾体类抗炎药物,通过抑制与癌症恶病质发生有关细胞因子的产 生,而使恶病质得到缓解。乙酰水杨酸能增加恶病质状态动物的体重和肝脏与肌肉的蛋白含量,但并不能 降低已升高的血甘油三酯水平和血中 TNF-a 水平。 用消炎痛治疗癌症恶病质,能降低已升高 IL-1、IL-6 和 TNF-a 水平,增加了体重并延长了生存时间。,4. 5-羟色胺拮抗剂,赛庚啶是一种组胺和5-羟色胺的拮抗剂，观察性研究已发现其可引起晚期癌症患者体重增加。 赛庚啶似乎对伴有厌食/恶病质的类癌综合征患者有效。对于这些患者，赛庚啶可能通过直接抵抗增加的5-羟

15、色胺活性而发挥作用。,Moertel CG, Kvols LK, Rubin J. A study of cyproheptadine in the treatment of metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. Cancer 1991; 67:33.,5. 沙立度胺,在内毒素诱导的单核细胞反应中能通过抑制细胞因子mRNA的表达而减少TNF-和促炎症因子的生成 在晚期肿瘤患者中，能明显抑制体重下降和瘦组织群的消耗、改善失眠，抑制恶心，增加食欲，明显减缓体重下降、耐受性好,Gordon JN, Goggi

16、n PM. Thalidomide and its derivatives: emerging from the wilderness. Postgrad Med J 2003; 79: 127-132 Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, Duncan HD, Johns T, Goggin PM. Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial. Gut 2005; 54: 540-545,6.生长素释放肽,阿拉莫林（anamorelin

17、）：一种新型胃饥饿素受体激动剂（ghrelin-receptor） 。 胃饥饿素是由胃分泌的内源性肽类激素，其与食欲及能量代谢有关，可促进食欲、增加摄食，调节代谢和体重。,Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials.JJennifer S Temel.et al.MLancet Oncol 2016 2004,国际III期随机对照双盲试验研

18、究设计,Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomised, double-blind, phase 3 trials.JJennifer S Temel.et al.MLancet Oncol 2016 2004,Patients with inoperable stage III or IV NSCLC cachexia(979),anamorelin+placebo (n=484)(2:1),anam

19、orelin + placebo (n=495)(2:1),*,主要终点: 瘦体重、握力的中位数改变 次要终点: 体重变化、厌食、疲劳症状 潜在终点: 1年OS 方法 cachexia定义：6个月内体重减轻5%，或纳入时BMI20 kg/m2 实验组：anamoerlin 100mg po qd for 12 weeks 对照组：placebo 测量12星期后测量瘦体重和握力/、体重的情况及厌食、疲劳症状。,ROMANA1,ROMANA2,for12weeks,for12weeks,statistical analysis,statistical analysis,Median lean body mass,ROMANA 1,ROMANA 2,Median lean body mas(kg),Median lean body mas(kg),N=323,N=161,p0.0001,p0.0001,12周后ROMANA 1和ROMANA 2中阿拉莫林组与安慰剂组相比中位瘦体重均有所增加。,Median Hand Grip Strength,ROMANA 1,ROMANA