再生障碍性贫血2009.ppt

1、再生障碍性贫血（aplastic anemia,AA）,南昌大学一附院血液科 李 菲,Company Logo,再生障碍性贫血,Company Logo,定义和概述,原发性骨髓造血功能衰竭综合症 （获得性） 骨髓造血功能低下、全血细胞减少 贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效,发病率：我国为7.4/100万，可发生于各年龄段，以青壮年占多数，男女发病率无明显差别。,Company Logo,分 型,极重型再障VSAA,分 型,重型再障-型 (SAA- ),重型再障-型 (SAA- ),慢性再障病程中病情恶化与急性再障相同,Company Logo,再生障碍性贫血,病 因,发病原因不明确，可能为

2、： 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19 (human parvovirus B19) 化学因素：氯霉素、苯 放射线 免疫异常,各类可以引起骨髓抑制的药物(氯霉素及抗肿瘤药、磺胺类)和工业用化学物品(苯)。与剂量有关(如苯及各种抗肿瘤药)，只要接受了足够的剂量，任何人都能发生再生障碍性贫血。抗生素,磺胺药,杀虫剂等引起再障与剂量关系不大，而和个人的敏感性有关。后者的后果往往较为严重。,一 药物与化学品,1.生物分子的电离和/或激发2.水的原发辐解产物，损害DNA的分子结构3.抑制有丝分裂，如细胞在分裂期受到严重抑制，则细胞迅速濒于死亡4.破坏了骨髓微环境5.迟发效应,二 电离辐射,血行播散性肺结

3、核、伤寒等的细菌毒素对造血功能有抑制作用病毒性肝炎患者，乙型或丙型肝炎病毒,三 生物因素,阵发性睡眠性血红蛋白尿： PNH-AA综合症，约20%30%的 PNH可伴有再障，15%再障可发 生显性的PNH。 免疫因素，妊娠,四 其他,(1)苯及其有关物(2)电离辐射(X线,放射性核素,射线)(3)烷化剂:氮芥及其衍生物(4)抗代谢物:6巯基嘌呤(5)某些抗肿瘤药物:丝裂霉素及阿霉素,与剂量有关的致病因素,偶尔引起再障的因素,Company Logo,发 病 机 制,造血微环境损伤,Company Logo,发 病 机 制,表现:造血干(祖)细胞量和质的改变 CD34细胞 G-CFU、CFU-E

4、、CFUGM集落形成能力 骨髓移植可使部分患者造血重建,1. 造血干/祖细胞缺陷（种子学说）,发病机制,表现: 骨髓基质细胞培养生长差 血窦破坏 骨髓基质细胞受损的病人骨髓移植后植入的细胞不能很好增殖，故认为患者的发病可能与造血微环境缺陷有关。,2. 造血微环境损伤（土壤学说）,发病机制,表现: Th1细胞、CD8T抑制细胞 CD25T细胞、TCRT细胞 IL2、IFN 、TNF 多数患者免疫抑制治疗有效。,3.T细胞介导的骨髓免疫损伤（虫子学说）,Company Logo,再生障碍性贫血,临 床 表 现,快速进展的贫血 感染、发热 广泛出血 ，甚至颅内出血,重 型 再 障,非重型再障：起病和

5、进展较缓慢，病情较重型轻,急慢性再障的主要区别,Company Logo,再生障碍性贫血,实 验 室 检 查,SAA呈重度全血细胞 N0.5109/L, PLT20109L, 网红可正常，但网红绝对值减低。,一、血象,外周三系减少，淋巴细胞比例升高,NSAA血象：红细胞形态大致正常， 可见淋巴细胞、中性粒细胞 和血小板,SAA血象：红细胞形态大致正常， 白细胞仅见一个淋巴细胞。 血小板极少,脂肪滴较多，多部位增生低下，有核细胞减少， 巨核细胞少，常找不到，有时干抽 淋巴细胞、非造血细胞比例 骨髓活检：造血组织均匀减少 造血组织25，脂肪细胞75（正常11）,二、骨髓象,有SAA骨髓象：有核细胞

6、增生 重度减低,NSAA骨髓象：有核细胞增生 减低,SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、 淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞,NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样,若增生正常或活跃，可通过以下手段协助诊断： 1.多部位穿刺 2.巨核细胞数量 3.骨髓活检：造血细胞减少 4.CFU-GM、CFU-E测定 5.SPECT骨髓扫描,正常骨髓组织,再障骨髓组织 （脂肪组织填充）,骨髓活检,三、发病机制检查,CD4CD8 T细胞, Th1:Th2 T细胞 血清IL2、IFN、TNF 骨髓细胞染色体核型正常，若

7、核型异常，考虑诊断 MDS，或AA发生转化为克隆性疾病 骨髓铁染色示贮铁，NAP染色强阳性 溶血检查均阴性,Company Logo,再生障碍性贫血,诊 断 标 准,全血细胞减少 网织红细胞1%,淋巴细胞比例升高 一般无肝、脾肿大 骨髓多部位增生 骨髓活检造血组织 除外引起全血细胞减少的疾病 一般抗贫血药物治疗无效,举例：一例SAA患者血常规结果 WBC 1.30109L N 0.36109/L HGB 58g/L PLT 15109L,Company Logo,再生障碍性贫血,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 骨髓增生异常综合征（MDS） 自身抗体介导的全血细胞减少 白细胞不增高性白血病 恶

8、性组织细胞病 急性造血功能停滞 Fanconi贫血,鉴别诊断,与全血细胞减少的其他疾病相鉴别,发作性睡眠后血红蛋白尿 血Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性 蛇毒因子溶血试验阳性 微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性 骨髓或外周血CD55、CD59细胞,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）,骨髓增生异常综合征（MDS）,(一)临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。部分患者有肝、脾、淋巴结肿大，肿大程度多不显著 (二)实验室检查： 1.外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂片可见幼稚细胞、巨大红细胞、小巨核细胞或其他病态细胞 2.骨髓象：增生大多明显活跃

9、，少数呈增生低下。至少有二系病态造血：如粒、红细胞类巨幼样变、小巨核细胞增多等 3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位（ALIP现象） 4.细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-， -7,+8等 5.造血祖细胞培养：集簇增多、集落减少,MDS病态造血,Pelger-Het畸形 环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞,巨核系病态造血,淋巴样小巨核细胞,1.难治性贫血(Refractory anemia, RA) 2.环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring sideroblast, RAS) 3.原始细胞增多的难治

10、性贫血(RA with excess of blasts, RAEB) 4.5q-综合征 5.难治性血细胞减少伴有多系增生异常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD） 6.MDS不能分类,WHO2000年MDS分类,RAS骨髓象,急性造血功能停滞:溶贫发生危象时，某些严重的病毒或细菌感染时，应用某些药物后可引起。其全血细胞低下，RC降低，酷似AA。但本病是一种自限性的疾病，经病因治疗或停药后可渐恢复。免疫性全血细胞减少、白血病、巨幼贫、转移瘤等，经仔细的临床及实验室检查不难鉴别。,Company Logo,再生障碍性贫血,治

11、 疗 原 则,1.全面检查，仔细询问，找出病因，并脱离接触 2.造血未重建前，以输血维持其血红蛋白水平，保护重要脏器功能 3.防治出血和感染 4.以各种方法刺激骨髓再生 5.考虑是否可行BMT,治 疗,1支持治疗 预防感染 防止出血:输注血小板制剂 纠正贫血:成份输血 2对症治疗 控制感染 护肝药物,ALGATG:马 ALG 1015mg/kg5天 兔 ATG 35mg/kg 5天 适合于急性再障 用药前做过敏试验，用药中用糖皮质激素防 止过敏反应；可与环胞素A组成强化免疫抑制 方案。副作用是超敏反应、血清病和出血加重,3.免疫抑制治疗,环孢素A：35mg/(kgd) 适合于全部再障 注意药物

12、不良反应（如肝、肾功能损害、牙龈增 生及消化道反应 环胞素作用机理：抑制TS细胞。抑制白介素-2的释放。 免疫调节作用，它可以调整Th/TS的比值 其他：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、环磷酰胺 大剂量甲基强的龙、大剂量静脉注射丙种球蛋白 治疗再障,3.免疫抑制治疗,雄激素治疗 适用于全部再障 康力龙 2mg tid或 安雄 40mg tid 造血生长因子 适用于全部再障，特别是用于SAA GMCSF、GCSF、EPO,4.促造血治疗,5.造血干细胞移植,40岁以下 无感染及其他并发症 有合适供体 SAA患者,可考虑造血干细胞移植,根据分型标准制定刺激骨髓重建的策略： 1.CAA以中西医结合治疗为主 补脾肾中药蛋白同化激素,如:康力龙 2-4mg Tid 6月或丙酸睾丸酮 100mg im qd,同时可加： (1)改善骨髓微循环的药（一叶秋碱）(2)免疫调节剂（左旋咪唑、多抗甲素等）2.支持对症治疗,2.AAA、SAA、SCAA：首选BMT,不能作BMT者、首选免疫抑制剂治疗，常用制剂有： （1）ATG或ALG （2）CSA：5mg/kg/d ,一般需治疗 3个月以上，可合并用大剂量肾上腺皮质激素。 （3）雄性激素 （4）支持对症治疗,重