药理学课件：第19章 镇痛药

1、镇 痛 药analgesics,第三章,目的要求,掌握：吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌症、急性中毒及其解救；人工合成镇痛药哌替啶的药理作用、临床应用。 了解：可待因、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛的作用特点及应用；其他镇痛药曲马朵及罗通定的作用特点及应用；阿片受体拮抗剂纳洛酮的作用及应用。,第一节 概述,疼痛是一种组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后的一种防御反应，不仅患者感受痛苦，伴有紧张不安的主观感觉。且可引起生理功能紊乱，甚至休克。 疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛；对于诊断清

2、楚的疼痛，也应合理用药。,疼痛分类,按发生部位分为： 躯体痛somatic pain 快痛（剧痛）定位精确、发生快短 慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长 内脏痛visceral pain 神经痛neuropathic pain,与疼痛有关的递质,快递质：Glu 释放后仅局限于突触间隙内 作用的发生和消除均很快 慢递质：神经肽类，如SP 释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散 作用缓慢、持久,缓解疼痛的药物分类,广义镇痛药： 中枢性镇痛药 简称镇痛药 解热镇痛抗炎药 局麻药 部分抗抑郁药 对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）,镇痛药分类,镇痛药：一类作用于中枢神经系统，选择性减轻或

3、缓解疼痛，对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒的药物，镇痛作用强，用于剧痛，多是阿片类药物。 阿片类镇痛药又称“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药” 阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮 阿片受体部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡 其他镇痛药：强痛定、曲马朵,近年来，随着阿片受体的发现和大量合成的阿片类镇痛药问世，将能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应的天然的或合成的物质，统称为阿片样物质（opioids）,阿片受体,1973年，提出存在阿片受体 1975年，从脑内分离出内源性配基 1980年，人工合成许多阿片肽物质 1993年，受体分子克隆成功 1994年，克隆出孤儿受体ORL-R 199

4、5年，克隆出内源性配体孤啡肽FQ,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,阿片受体在脑内分布广泛而不均匀 主要分为 、 及 型 脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑均有高密度的阿片受体 孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构类似，但功能特性不同的阿片样受体，与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,阿片受体的分布 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核与情绪及精神活动有关 中脑盖前核与缩瞳有关 孤束核与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关() 脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动,内源性阿片肽,

5、内源性阿片肽：脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽 在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。 各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和力不同,亮啡肽 受体内源性配体 强啡肽受体内源性配体 内吗啡肽受体内源性配体 受体内源性配体未明确 孤啡肽（OFQ）孤儿阿片受体内源性配体， OFQ与经典阿片受体无高亲和力,阿片受体功能,受体镇痛最强 受体与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 受体参与吗啡的镇痛 受体激动幻觉、烦躁 OFQ痛觉调制有双重作用；参与痛觉调制、学习记忆、运动调控 在脑内痛觉过敏、异常疼痛 在脊髓镇痛；参与吗啡和电针耐受,阿片受体分型：、 、 ,受体

6、作用 内源性配基 代表药物 脊髓以上镇痛、呼吸抑制 -内啡肽 吗啡 心率减慢、欣快感、依赖性 哌替啶 脊髓镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽 喷他佐新 轻度呼吸抑制 丁丙诺啡 调控受体活性 亮啡肽 ？ 烦躁不安、瞳孔散大、幻觉 ？ 喷他佐辛 呼吸和心率增快、血压升高,作用机制,阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，模拟内阿片肽发挥作用。 脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质干扰痛觉冲动传入中枢 最新研究：外周疼痛时，感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。由于不易通过血一脑脊液屏障，可避免中枢的不良反应新型的外周镇痛药。,中枢,痛觉传导及阿片类的镇痛作用,脊

7、髓接受神经元,脊髓后根痛觉传入神经元,脊髓中间神经元,P物质或（和）Glu,脑啡肽,第三节 吗啡及其他阿片受体激动药,阿片受体激动药（opioid agonists）是指主要作用于 受体的激动药。其典型代表是吗啡。,镇痛作用强大， 反复应用易成瘾， 呼吸抑制。 需按麻醉药物管理条例严加管理。,特点,药理作用,1对中枢神经系统的作用 镇痛 高选择性、高效、范围广、作用持久，同时还伴有镇静作用 还作用于边缘系统影响情绪的区域的受体，消除由疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至产生欣快感。,痛而不苦,吗 啡 morphine,对各种躯体内脏疼痛均有效 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛。 对组织损伤、

8、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛。 椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对视听觉无影响。 该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。,镇静、致欣快作用 在镇痛的同时，兼有镇静和欣快作用，主要是病人情绪上的改变，由此消除病人对疼痛的焦虑和恐惧，这种情绪改变，也参与镇痛，并在外界环境安静情况下诱导入睡。这种欣快感也是导致成瘾的重要原因。,抑制呼吸 有显著的呼吸抑制作用,表现为呼吸频率减慢，潮气量减少 呼吸抑制程度与剂量相关，大剂量可导致呼吸停止，这是吗啡急性中毒的主要致死原因 释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气管挛缩，对支气管哮喘病人可激发哮喘发作,镇咳

9、 作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾； 与激动延脑孤束核阿片受体有关 缩瞳作用 激动动眼神经核中植物神经成分。瞳孔呈针尖样是吗啡急性中毒的特征性体征 恶心、呕吐 作用于极后区化学感受区 改变体温调定点、抑制垂体激素的释放、Pco2升高时明显升高颅内压,2平滑肌 胃肠道平滑肌 吗啡由于对迷走神经的兴奋作用和对平滑肌的直接作用，增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力，减弱消化道的推进性蠕动，从而可引起便秘。,胆道平滑肌 吗啡可增加胆道平滑肌张力，使奥狄括约肌收缩，导致胆道内压力增加 其他平滑肌 舒张子宫平滑肌及膀胱逼尿肌，对支气管平滑肌作用不明显,3对心血管系统的作用 治疗剂量对血容量正常者的心血管系统无明

10、显影响。对心肌收缩力没有抑制作用。有时可使心率减慢，可能与延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有关。 对血管平滑肌的直接作用和释放组胺的间接作用，可引起外周血管扩张而致血压下降。,4免疫系统 抑制免疫系统；抑制HIV蛋白诱导的免疫反应,P.o首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。 脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用，小儿的血-脑脊液屏障更易被透过小儿对吗啡的耐量小。 血浆蛋白结合率低（约35%） 主要在肝脏代谢，大部分自肾排出 可通过胎盘，也可经乳汁分泌,体内过程,临床应用,1.镇痛：对各种疼痛均有效 其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤等 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛 镇痛

11、作用 镇静作用 扩张血管作用 内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则） 椎管内镇痛,2 .心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷； 镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷； 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难 * 伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。,3 . 止泻：用于各型腹泻 * 常用阿片酊、复方樟脑酊 * 对细菌性痢疾，应合用抗生素,不 良 反 应,1.一般不良反应：其主要作用的延伸 2.耐受性、依赖性：短期内（3-5天）连续应用可出现耐受性最

12、终成瘾，一旦停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失,3.急性中毒,中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。 抢救措施： 纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。 对症治疗：给氧、人工呼吸、补液,吗啡禁用于下列情况： 支气管哮喘 上呼吸道梗阻 严重肝功能障碍 伴颅内高压的颅内占位性病变 诊断未明确的急腹症 待产妇和哺乳妇 二岁以内婴儿,作 用 镇痛作用=1/12吗啡，镇咳作用=1/4， 镇静作用弱，抑制

13、呼吸作用轻 用 途 中枢性镇咳、中等程度疼痛止痛 注意：可致依赖性,可待因 （codeine ）甲基吗啡,人工合成镇痛药,哌替啶（度冷丁 pethidine, dolantin ） 芬太尼 fentanyl 美沙酮 二氢埃托啡,哌替啶（Pethidine）度冷丁（dolantin）,与吗啡相似但作用较弱；镇痛镇静作用较吗啡稍弱，也可产生轻度欣快感；反复使用易产生依赖性 呼吸抑制明显，其程度与剂量相关 降低心肌的应激性；对心肌有直接的抑制作用，对血压一般无影响，心率可增加 不对抗缩宫素兴奋子宫的作用,不改变子宫节律性收缩,不延缓产程,临床应用 （1）镇痛：替代吗啡用于临床镇痛，也可用于分娩止痛，

14、但产妇临产前2- 4 小时内不宜使用（抑制新生儿呼吸） （2）心源性哮喘 （3）麻醉前给药和人工冬眠 不用于止咳、止泻,一般不良反应大多同吗啡；但无便秘和尿潴留；不缩瞳，反出现瞳孔散大、口干阿托品样表现。 特殊不良反应：久用可成瘾和依赖；中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重，只能用地西泮或巴比妥类解除。 禁忌症同吗啡,口服与注射同样有效； 作用与吗啡相似，主要是受体激动药，临床可用于镇痛； 其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒,美沙酮（methadone）,芬太尼及其衍生物,芬太尼（fentanyl） 舒芬太尼（sufentanil） 阿芬太尼（alfentanil） 瑞芬太尼（r

15、emifentanil）,芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药 舒芬太尼和阿芬太尼的应用也有逐渐增多的趋势 瑞芬太尼是芬太尼家族中的最新成员，由于其独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药,药理作用,1 镇痛作用：（以芬太尼为1） 衍生物 镇痛强度 效价比值 持续时间 芬 太 尼 1 1 1（30min） 阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3(超短效) 舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 1,2 心血管系统：抑制轻突出优点 心肌收缩力()；BP()； 芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗； 小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑

16、制来自咽喉部的刺激。,临床应用,芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼复合全麻的组成部分 型神经安定镇痛术(NLA):芬太尼+氟哌利多 心血手术麻醉安全性好;舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血管状态更稳定;阿芬太尼是短效，很少蓄积，适于静脉滴注,瑞芬太尼消除更迅速，静脉滴注控制输注速率可达到预定的血药浓度。用于心血管手术病人。,第三节 阿片受体部分激动剂和激动-拮抗剂,与纯粹的阿片受体激动药的区别 镇痛强度较小 呼吸抑制作用较轻 很少产生依赖性 可引起烦躁不安、心血管兴奋等不良反应,喷他佐辛（pentazocine）镇痛新,镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morp

17、hine弱 心血管作用不同于吗啡，可提高NA水平加快心率、升高血压，不用于心绞痛时的镇痛 可减弱morphine 的镇痛作用；成瘾性很小，属非麻醉性镇痛药；能促进吗啡戒断症状的产生 主要用于慢性中度疼痛，已很少用于麻醉,镇痛作用哌替啶、吗啡 起效慢，持续时间长，成瘾性轻 用于中度至重度疼痛各种术后疼痛、癌性疼痛、烧伤、肢体痛、心绞痛；用于戒毒；少用于麻醉 依赖性小，长期使用也能产生耐受与成瘾，戒断症状轻,丁丙诺啡（buprenorphine）蒂巴因（thebaine）,镇痛作用稍弱于吗啡，依赖性小，不增加心脏负荷，可用于心梗和心绞痛止痛；用于中至重度疼痛,布托啡诺（butorphanol）,作

18、用类似于喷他佐辛，镇痛强度是吗啡3-7倍，喷他佐辛20倍 用于中至重度疼痛及麻醉前给药 使心脏兴奋，不用于心梗镇痛,纳布啡（nalbuphine）,第五节 其他镇痛药,近年来合成的新型镇痛药曲马朵和罗通定属于非阿片类中枢性镇痛药。 前者的镇痛作用机制与阿片类药不完全相同，后者则完全不同。,曲 马 多（tramadol）,作用机制： 有较弱的受体激动作用。 抑制NA 、5-HT再摄取。 镇痛、镇咳作用比吗啡弱，无呼吸抑制、便秘 不抑制吗啡戒断，也不为纳洛酮所催瘾 耐受性、依赖性轻。 用于术后、创伤、晚期癌痛；口服后效果几乎与胃肠道外给药相等 不能作为吗啡类代用品用于脱毒,罗通定（rotundine）,为左旋体；其消旋体即为延胡索乙素 镇痛弱于哌替定，比解热镇痛药强，无呼吸抑制、平滑肌痉挛，无成瘾性 还有镇静、催眠、镇咳作用 适于慢性持续性疼痛和内脏钝痛；对急性锐痛、晚期癌痛效果差,第六节 阿片受体拮抗药,该类药本身对阿片受体并无激动效应，但对受体有很强的亲和力，对受体和受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的麻醉性镇痛药，从而产生拮抗效应。 当前临床上应用的阿片受体拮抗