GMP认证现场汇报剖析.ppt

1、,热烈欢迎国家局GMP认证专家组莅临*药业检查指导工作,GMP实施情况汇报内容,一、公司概述二、质量管理三、机构与人员四、设备管理五、厂房与设施六、物料管理,七、确认与验证八、文件管理九、生产管理十、质量控制与保证十一、产品发运与召回十二、自检,*药业成立于2003年，占地 26600，主要从事小容量注射剂、口服固体制剂的生产，其中小容量注射剂有*个产品，共*个品规。,公司概述,一、公司概述,公司共有员工106名，其中大专以上学历人员技术人员33名，主要岗位管理人员均有多年的相关工作经历。 公司于2014年3月按新版GMP的要求，对小容量注射剂生产车间进行了技术改造，技改后的小容量注射剂车间总

2、面积1584m2，包括二条生产线： 其中I号线为最终灭菌生产线，II号线为非最终灭菌生产线，车间C级洁净区292B级洁净区46。,公司概述,一、公司概述,2015年4月公司组织各部门进行了GMP自检自查和内部审计，依据审计结果，对公司质量管理体系进行了综合评估和分析，并制定了整改方案和计划，采取了纠正和预防措施，健全和完善了公司质量管理体系。 本次为企业第三次申请 GMP认证,申请认证的剂型为小容量注射剂，包括两条生产线：其中生产I号线为最终灭菌生产线，用于生产F0值8的产品；生产II号线为非最终灭菌生产线，用于生产F0值8的产品，II号线灌装区洁净级别设置为 B级和B级背景下的局部 A级，采

3、取无菌灌装生产方式，并最终辅助热处理。,认证情况,一、公司概述,生产二线设置有悬浮粒子、 浮游菌和风速在线监测系统。依据风险评估的原则， 选择关键及最差位置布点进行动态监测，数据发生偏差系统自动报警， 并采取相应处理措施。 本次申请认证I号生产线（最终灭菌线）验证工艺产品为2ml*产品，II号生产线（非最终灭菌线） 验证工艺产品为1ml*注射液（1ml:10mg）、2ml*注射液（2ml:0.1g）、5ml*注射液（5ml:0.5g）,一、公司概述,体系建设,公司建立健全了完善的质量管理体系及 GMP 文件管理系统，同时依据风险管理评估原则对质量管理系统进行了系统的风险评估，以确保质量管理体系

4、的有效性和适用性。 品管部下设QA和QC室，化验室建筑面积540m2，净化面积60m2，安装独立空调净化系统；主要洁净功能间阳性对照室、微生物限度检查室、效价测定室、无菌检查室、不溶性微粒检查室等；阳性对照室、效价测定室采取直排方式不利用回风；设置独立的人流通道，物品经传递窗自净后传入。,二、质量管理,质量管理,品管部现有员工16人，配备有满足物料检验所需检验仪器和设施。除委托*检验所进行动物实验外，已配置原吸、红外、液相、气相、紫外等大型检验仪器，可满足全部产品的检验需求；委托检验协议书经双方签字确认，并报陕西省局备案批准。 配有尘埃粒子计数器、浮游菌采集仪、风速仪等检测仪器，可对洁净区洁净

5、度进行监测确认。依据成品贮存条件要求设置阴凉、常温留样室和恒温恒湿持续稳定性观察室。 对原辅料、包材、成品进行了留样。留样采用模拟包装方式，每半年对成品留样进行一次外观检查。,二、质量管理,正常情况下每个品规每年有三个批次进行产品持续稳定性考察。原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，同样进行持续稳定性考察。 完善了物料供应商的审计和评估的管理规程，其中 I 类物料供应商每年定期进行现场审计， 每年对所有供应商进行汇总评价，并最终确定合格供应商目录。,二、质量管理,质量目标,一、2015年公司质量方针： 诚信制药 做良心药 二、2015年

6、公司质量目标： 1/小容量注射剂车间、口服固体车间通过新版GMP认证； 2/确保公司全部品种的药品再注册顺利进展； 3/确保2015年无任何重大质量事故发生； 4/严格按GMP要求，执行生产经营计划，确保产品质量； 5/产品检验合格率100%以上。,二、质量管理,公司建立健全了组织机构，明确了各部门和人员职责，配备了与药品生产相适应的管理人员和技术人员；制定有年度培训方案和计划，并按计划组织实施了培训、考核和培训效果评价。 对全体人员进行了药品管理法、新版 GMP、质量方针和质量目标、安全与消防、 厂纪厂规、GMP文件个人及岗位职责等全方面的培训。,三、机构与人员,对进入洁净区操作人员、机修工

7、等进行了微生物知识培训和更衣培训，并对进出 B级洁净区操作人员进行了资格确认和效果评价；对质量管理人员进行了质量体系建设、风险管理与控制、纠正与预防措施、 OOS调查分析、偏差处理、方法确认、质量回顾与总结、有效数据的分析与使用等方面的培训。 公司制定有人员健康管理程序，建立了人员健康档案，对直接接触药品的人员实行身体不适报告制度，并每年组织员工定期进行体检。,三、机构与人员,组织机构,公司建立有完善的质量保证体系,总经理,综合管理部,质量受权人 质量部,物控部,生产技术部,设备部,工程部,营销部,Q A,Q C,小容量注射剂车间,口服固体制剂车间,物料采购,仓储管理,设 备,动 力,三、机构

8、与人员,人力资源,公司职工共有员工106人； 其中专业技术人员：33人，占职工总人数的34% 中高级职称管理人员：12人，占职工总人数的13% 生产车间员工：48人； 质量保证员工：7人； 质量控制员工：8人； 仓储管理员工：6人； 上述各类人员中，从事制药行业5年以上人员占职工总人数的50%以上。,三、机构与人员,制定有设备管理文件，并制定了设备预防性维护计划。与药品直接接触的设备、容器具材质均为316L不锈钢材质。 配备满足生产和质量要求的检测仪器仪表、量具及衡器具和在线监控系统。 计量器具按要求,四、设备管理,每年定期进行校验。,公司总建筑面积5148。内部设置小容量注射剂生产车间、口服

9、固体制剂生产车间、仓库、空调机房、压缩空气系统、工艺用水制备间等。 小容量注射剂生产车间于2014年03月厂房开工改造建设，于2014年07月全部竣工投入使用，车间设置二条生产线：I号为最终灭菌生产线，II号为非最终灭菌线。 库房面积1600；易燃易爆库为独立的区域；库房内按GMP要求分区管理定置摆放。成品、包材、标签、不合格品、退货、召回、原辅料取样、 特殊物料分类分区定置管理，物料实现动态色标管理。,五、厂房与设施,空气净化设置二套送风系统，设置变频风机、风机故障自动报警系统；生产期间运行频率为35赫兹，非生产期间运行频率15赫兹。 经过确定，在任何运行状态下，均能维持有良好的气流方向，保

10、证有效的净化能力。洁净区空气采用臭氧消毒，设计臭氧消毒浓度10ppm。 通过对车间洁净区域洁净度确认及级别认定，洁净度级别符合GMP要求，各项性能测试符合GMP指标。,五、厂房与设施,空调系统,制药用水系统配置有流量计及在线TOC检测,纯化水流速不低于1.2m/s，注射用水流速不低于1.2m/s。 纯化水、注射用水贮水罐及管道采用316L不锈钢材质，阀门采用隔膜阀，管道采用全自动氩弧焊接。经过两个阶段（21天+28天）的确认后，运行情况正常。 注射用水贮罐夹层加热，回水温度不低于70，温度不合格自动排放。每2小时对总出、总送、总回进行水质监测，制定有制药用水微生物警戒限度和纠偏限度。,五、厂房

11、与设施,制药用水,所有与药品直接接触的气体，终端经除菌过滤后再使用。生产用压缩空气系统输送管道全部采用 304不锈钢材质，过滤后系统性能指标能满足工艺要求，经除菌过滤后的压缩空气，所含悬浮粒子、水份及油份符合规定标准要求。 氮气通过361L不锈钢管输送到车间各用气点，并在使用点终端安装0.01um疏水性聚四氟乙烯过滤器进行除菌过滤，悬浮粒子和微生物符合工艺要求。,五、厂房与设施,工艺用气,依据物料储存及消防安全要求，设置独立物料仓储和危险品库，阴凉、不合格品、退货、标签、外包材、液体、取样等设专库专区管理，原辅料、内包材成品及物料收发划区管理；库内照明排风、降温、遮光、防虫鼠、消防设施齐全。

12、危险品库双人双锁，内部排风、灯具及开关均为防爆设计，外设黄色警戒线。,六、物料管理,物料仓储,物料从合格供应商处采购，入库验收时库管员逐件清洁检查，核对物料信息，逐件编号，按物料仓储要求，放置于规定区域色标管理；按物料出厂批号逐批请验，由QA人员在取样间按规定取样。物料检验合格后更换绿色合格标识，审核合格后发放或放行。 标签计数发放；不合格品专库存放，逐件粘贴红色不合格标识；退库产品专库存放，在质量管理部门确定处理结果之前不发放。,六、物料管理,物料仓储,依据风险评估的原则，制定了公司验证总计划，通过对关健部件的风险评估，制定了确认与验证方案，完成了空气净化系统、制药用水系统、生产设备、生产工

13、艺、培养基模拟灌装试验的验证，并对验证结果进行了趋势分析，通过分析制定了纠偏限及警戒限。对确认与验证过程中出现的偏差进行了分析和处理，并制定了纠正和预防措施。 制药用水设置了三个阶段为期一年的确认方案，第一阶段（三周）确认系统的符合性，第二阶段（四周）结合生产使用，确定系统实用性，第三阶段（一年）结合日常监测确定系统的稳定性。,七、确认与验证,制药用水,培养基模拟灌装试验，首次确认每个产品连续进行三个批次，之后每半年一批。验证中设计了停车、倒瓶人员进出、调整设备和装量、更换设备等多种干扰和最差条件；进行了3批胰酪胨大豆肉汤（1万支），经过14天培养无一支长菌，均检验合格。确认了最长灌装时限。并

14、限定进入人员数量，悬浮粒子、沉降菌、浮游菌的警戒限度及纠偏限度。 进行了产品工艺、过滤系统及清洁验证，确定了工艺规程和清洁方法，并对除菌过滤滤芯进行了细菌截流试验。,七、确认与验证,模拟灌装,在空调净化系统确认期间，为确保A级层流洁净度，确定气流组织方式，公司特邀请第三方（陕西盛德泰林生物安全技术检测有限公司）对A级FFU进行了气溶胶高效检漏试验、气流组织烟雾试验，对主要功能间进行了压差梯度测试，结果均符合要求。,七、确认与验证,空调净化,建立完善了公司质量管理体系的文件系统。各类文件分别由生产管理负责人、质量管理负责人负责审核、签发。文件起草、修订、审核以及批准均由适当的人员签注姓名、日期。

15、 现场使用文件均为现行文件。做到一切行为有标准、一切行为有记录、一切行为有监控。,八、文件管理,生产过程严格按照注册批准的生产工艺组织和管理生产，严格执行工艺规程、岗位操作 SOP，重点监控生产过程中的关键工艺参数，按工艺规程和操作规程进行生产和记录；固定产品批量；以配制开始日期为生产日期；每批产品均检查产量、物料平衡；在规定的时间内完成各工序生产；不合格或偏差产品不进行返工和重新加工处理。 称炭室和称量室相对洁净走廊呈负压，设置顶送侧墙回风方式，避免了称量过程中对人体产生粉尘污染；经烟雾流向试验测试符合要求；称量过程实施一料一称、双人复核，QA现场监控。,九、生产管理,生产控制,车间设置二套

16、配液系统， 浓配稀配分室， 配液罐及药液输送管道均为316L不锈钢材质，阀门均为隔膜阀。配液罐配置电子称量定容系统，药液配制采取三级过滤：浓配室配一级粗滤脱碳，稀配室配二级0.45um精滤，和三级0.22um除菌过滤，每支购进的滤器滤芯使用前，以及每批生产使用结束后，均进行起泡点完整性测试，测试合格后在线灭菌。 通过二级三级过滤器顶端配置的压力表，全程监控过滤压差及过滤时间，判定生产过程中可能存在的风险。二级和三级过滤滤芯按品种专用；无菌灌装线稀配室的第一支除菌过滤器使用一次后废弃不再使用,九、生产管理,配液系统,安瓿洗烘灌沉降菌全程在线监测，二线定期进行悬浮粒子和浮游菌动态监测，一线每批进行

17、在线悬浮粒子、浮游菌以及接触蝶和手指菌的表面微生物动态监测，监测记录归入批生产记录。灭菌分前后室并设置隔栏，产品附有灭菌指示条以防止混淆。 洁净区工作服每班进行更换，无菌灌装室工作服每次更换；洁净服、与药品直接接触的容器具清洗后，经121湿热灭菌，灭菌后存放于FFU层流下备用。 洁净区人员不裸手接触药品及包材，灌装室人员每小时或接触其他物品后，进行手部消毒； 一线灌装室人员经培训符合无菌灌装人员行为规范要求。,九、生产管理,生产管理,为评价工艺的可行性和重现性，验证小组进行了二条生产线产品工艺验证：在生产I线对2ml*产品进行了三批次的工艺验证，在生产II线组织进行了3个规格，9批次培养基模拟

18、灌装试验，对厂房洁净度动态监测、人员手指菌、洁净服检测等进行了确认，组织实施了*注射液、*注射液、*注射液三个产品各三批次的工艺验证，验证过程中严格按预定验证方案执行，对验证过程记录数据进行汇总，其结果符合预定要求，预设的生产工艺规程具有可行性和重现性。,九、生产管理,工艺验证,公司健全了完整的质量保证体系，涵盖药品生产、放行、市场质量反馈的全过程，公司QA现场跟踪监控生产质量全过程；具备完整的取样、检验、报告及持续稳定性考察计划程序，建立了偏差处理、变更管理、纠正和预防措施程序并指定专人负责。 品管部负责原辅料、包装材料、制药用水、中间产品及成品的质量标准和分析方法的建立、取样和检验，及产品的稳定性考察、验证确认数据的分析与整理、市场反馈样品的复核工作，并对产品质量进行了回顾分析。 依据 GMP要求，制订有检验标准和检验方法，依据检验标准及方法，完成检验数