富露施科内会-肺纤维化【研究运用】

1、富露施科内会 肺纤维化的 经典治疗方案,1,专业应用,富露施产品背景,上世纪60年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床,70年代发现具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝毒性，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药。,近年来大量的研究发现在COPD，IPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用,1960,1970,1990,1980,抗氧化作用,随后它的抗氧化作用越来越受到国内外学者的关注与深入研究,未来：多器官系统： 抗病毒：肝炎 心脏：冠心病;HIV 神经系统 胰腺炎,2007,2,专业应用,化学结构,化学名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC),3,专业应用,药代动力学,吸收：口服吸

2、收迅速，达峰时间1-2h 口服后， 10%以原形分子形式发挥直接抗氧化作用 90%经肝脏、肺脏等组织代谢后，作为合成还原型谷胱甘肽（GSH）的前体物质，通过GSH发挥间接抗氧化作用,10%,90%,直接抗氧化作用,间接抗氧化作用,4,专业应用,RH,H2O2 降解(% of control),时间（分钟）,对照组,加入NAC,Moldeusp et al, Respiration 1986;50:31-42,直接抗氧化,NAC提供一个 H. ,从而中和氧自由基,5,专业应用,间接抗氧化,6,专业应用,GSH合成的前体,7,专业应用,NAC增加GSH合成，防止GSH水平下降,Respiratio

3、n 1986; 50(Suppl 1):31-42,8,专业应用,富露施作为抗氧化剂被列入主要诊疗指南,中国COPD治疗指南（2007）,中国IPF治疗指南 (2002),GOLD 2009,英国间质病治疗指南（2008）,9,专业应用,多种因素均可引起肺纤维化,急性炎症 感染 烧伤 免疫紊乱 免疫复合物的沉积 病毒免疫性抑制 慢性炎症 溃疡性结肠炎 脉管炎 慢性支气管炎与COPD 缺氧 化学性物质 维生素缺乏 电离辐射,结缔组织病 系统性硬化症 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 肌炎/皮肌炎 药物 白消安（马利兰） 环磷酰胺 博来霉素 丝裂霉素 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 卡氮介 粉尘等,1. 田欣伦

4、. 肺间质纤维化的发病机制及治疗研究进展. 首届全国弥漫性间质性肺病学习班,2005,10. 2. 徐作军. 药物导致的肺部疾病. 首届全国弥漫性间质性肺病学习班 .2005,10,10,专业应用,炎性细胞聚积活化,成纤维细胞增生,激活金属蛋白酶,氧化物生成过多 H2O2, O2-, OH-, HOCl,谷胱甘肽缺乏,抑制谷胱甘肽 的生物合成,细胞外基质重塑,成纤维细胞趋化因子 PDGF FGF TGF- ,氧化应激是导致肺纤维化的重要原因,Jurgen Behr. Effects of NAC on oxidative burden and pulmonary function in IPF

5、. 10th Congress of the Asia Pacific Society of Respirology, Nov 13, 2005.,胶原合成增多,11,专业应用,富露施治疗肺纤维化作用机制,NAC有助于提高或保持支气管上皮衬液(ELF), 支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞中的GSH水平 抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生 抑制前炎性和前纤维化信息的转导（如TGF-），减少成纤维细胞增生，消弱细胞外基质形成的能力 改善肺功能,1. Meyer A, Buhl R, et al. The effect of oral NAC on lung glutathione levels

6、in idiopathic pulmonary fibrosisJ. Eur Respir J, 1994,7(3) :431 . 2. Behr J, et al. Intracellular glutathione and bronchoalveolar cells in fibrosing alveolitis: effects of NAC J. Eur Respir J, 2002, 19 ( 5 ) : 906.,12,专业应用,Supported by the Zambon Group,Ifigenia trial :Idiopathic pulmonary Fibrosis I

7、nternational Group Exploring NAC I Annual,13,专业应用,针对IPF患者的大剂量安慰剂对照临床试验,6个欧洲国家36个中心的155例IPF病人入选,由独立的组织学专家和放射科专家确诊,强的松 + 硫唑嘌呤 (依据ATS/ERS推荐的治疗指南),NAC 治疗,随机，双盲，安慰剂对照，平行实验,1.800 mg/天 NAC (600 mg x 3/天 oral) ，疗程1年,IFIGENIA,IFIGENIA资料,14,专业应用,终点指标 (6和12个月),主要 VC 和 DLCO： 6和12个月后 次要 运动试验 (W, VO2max, VCO2max)

8、; 呼吸困难评分; CRP评分(Watters et al., 1986); HRCT 评分 (Kazerooni et al., 1997); 健康状况 (St. Georges Respir. Questionnaire); 治疗失败和停药的数量和时间; 死亡率 (直到停药的一个月后).,15,专业应用,治疗6个月和一年后，NAC组和安慰剂组VC 相对于基础值的改变量,- 0,3,0,1,0,(L),NAC 1.800 mg/die (n= 80),placebo (n= 75),- 0,2,- 0,1,*,*,p= 0,044,*,p= 0,0167,*,0,6,12,月,结果 - VC

9、和DLco,治疗6个月和一年后，NAC组和安慰剂组DLCO的改变量,0,5,0,- 1,- 0,5,(mmoli/min/kPa),p= 0,03,*,*p=0.003,*,0,6,12,*,NAC 1.800 mg/die (n= 80),placebo (n= 75),16,专业应用,结果: 副反应发生率,NACPlacebo C-反应蛋白 8%4% 血浆碱性磷酸酶 8%1% 血浆酸脱氢酶 8%3% 背部疼痛8%7% 呼吸衰竭6%1% 骨髓毒性*4%13%* 浮肿4%7% 头痛4%8% 虚弱4%7% 流感样症状4%7% 肌肉痉挛1%5% 颤动-5%,* p = 0.031 vs. placebo,17,专业应用,INFIGENIA 试验的意义,第一个大规模安慰剂对照国际多中心IPF临床试验 第一个结果显示肺功能改善的IPF临床试验 证实了富露施在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有效性 证实了富露施用于呼吸道抗氧化活性的剂量（1800mg/d） 试验结果不仅对IPF的治疗至关重要,