IT利妥昔单抗在ITP中的应用.ppt

1、概 述,Idiopathic thrombocytopenic purpura （特发性血小板减少性紫癜）, ITP 免疫介导疾病 最常见出血性疾病,30% 发病率5-10/10万 以往 自身抗体致敏血小板被单核细胞破坏 血小板抗体介导溶解 现在,发病机制进展,寡克隆性T淋巴细胞增生 部分T细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导B淋巴细胞产生抗体 T细胞针对血小板膜GPIIb/IIIa表位发生反应，诱导免疫破坏发生 寡克隆性B淋巴细胞增生 产生抗GPIIb/IIIa抗体 产生抗GPIb/I抗体 产生抗GPIa/IIa抗体,发病机制进展,体液免疫异常 巨核细胞表面亦表达GP 自身抗体与巨核细胞结

2、合，影响增殖和成熟 细胞免疫异常 ITP患者抗原特异性T细胞免疫失耐受 ITP患者抗原特异性T细胞凋亡抵抗 细胞毒T细胞直接溶解作用,ITP诊断的相关基本概念,原发性ITP：一种以孤立性外周血血小板数量减少（100109/L）为特征的免疫性疾病，排除其他可能导致血小板减少的原因。 继发性ITP：除原发性ITP以外的所有免疫介导的血小板减少。 新诊断的ITP：诊断后3个月以内。 持续性ITP：诊断后3至12个月，包括未取得自发缓解和治疗后未获得完全缓解的患者。 慢性ITP：病情持续12个月以上。 重症ITP：有出血症状需要治疗；或发生新的出血需要额外应用另一种血小板增强药物或增加原来药物的剂量。

3、,Blood,2009;113(11):2368-2393,ITP诊断中的焦点问题,病史询问 脾脏肿大应充分注意排除其他疾病 血涂片检查不可缺少 骨髓细胞学检查：建议使用 血小板抗体对诊断无明显帮助，但可判断预后及治疗反应 TPO检测有助于鉴别ITP与不典型AA再生障碍性贫血(aplastic anemia) 和低增生型MDS(骨髓增生异常综合征),难治性ITP的诊断,对难治性ITP的诊断，目前尚无统一的标准， 有资料提出了比较完整的难治性ITP的诊断标准： 经糖皮质激素和脾切除治疗无效； 年龄10岁以上； 没有可能导致血小板减少的其他疾病； 血小板计数10109/L； ITP病程3个月以上；

4、 符合以上5项者为难治性ITP, 30% 患者没有临床表现,ITP临床表现-多样性,发病率: 3 /100,000 患病率: 20 /100,000,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,Total,Age (years),Mean annual incidence(per 100,000 person-years),Females,Males,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,ITP 平均年发病率，按年龄和性别分组 (n=114

5、5),Events per patient-year,致命,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,年龄 (岁),4060, 60,非致命,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,年龄 (岁),4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,按年预估的出血的ITP患者比例 不同年龄分组,初治的成年ITP 患者:,有症状 出血 PLT 2030 x 109/L,其它因素

6、年龄/性别 职业/活动度 伴发疾病/治疗 妊娠 其它,目标 预防出血 治愈,何时开始治疗? 那些患者需要治疗? 如何选择治疗方案?,ITP治疗原则,治疗只用于严重症状患者，而非所有患者 目的是使血小板水平提高到安全水平，而非达到正常 避免过度治疗 计数3万/升即可 血小板安全值（欧洲ITP诊疗指南） 拔牙/补牙3万 小手术5万, 大手术8万 正常分娩5万, 剖腹产8万,ITP常规治疗,激素 强地松: 4周无效建议减量至停用 大剂量地塞米松: 40mg*4d 抢救:血小板输注、IVIgs 其他：HD IVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、 CTX、MMF、CSA等 脾

7、切除:60%有效 免疫球蛋白 TPO使用:14天,有效率80%,副作用有 - 血小板增多，血栓形成 - 肿瘤细胞增殖 - 与其它细胞因子反应， - 干细胞减少，骨髓网状纤维和胶原沉积 - 突然停药引起反跳,传统治疗 有症状 无症状 激素 ( IVIG) 观察 有反应 复发/难治 观察 脾切除 有反应 复发/难治 观察 挽救治疗,强的松 (0.5-2 mg/天) 早期反应率: 60-80% 持续反应率: 5-30% 地塞米松 (40 mg/天 x 4 天 ，1-4 疗程) 早期反应率: 80-90% 持续反应率: 42-60%,早期反应率: 80-90% 持续反应率: 60% 死亡率: 0.2-

8、1% 可能引起后期感染,初治的成人ITP : 治疗步骤,疗效判断标准,CR（完全反应）：PLT 100 x 109/L，无出血 R（有反应）： PLT 30 x 109/L，并且较治疗前基础PLT至少上升2倍，且无出血 反应时间（Time to response）：从治疗开始至达到CR或R的时间。 NR（无反应）： PLT 30 x 109/L，或较治疗前基础PLT上升不到2倍，或有出血,Blood,2009;113(11):2368-2393,利妥昔单抗的作用机制,清除CD20+B细胞克隆 增加Treg细胞数量，改善其功能,利妥昔单抗治疗前后调节性T细胞的变化,Stasi等对ITP患者Rit

9、uximab治疗前后用流式细胞检 测外周血调节性 T 细胞（Tregs，CD4+FOXP3+ T细 胞)数量，用细胞增殖检测法测定Tregs的调节功能 结果 - 治疗前ITP患者的Tregs 数量减少，抑制功能减弱 克隆分析显示Tregs 呈多克隆性 - Rituximab 治疗后，Tregs 数量恢复，调节功能也恢复，特别是治疗有效的患者，恢复更明显 结论：活动性ITP患者存在调节性T细胞缺陷， B细胞靶向治疗可改善这种情况,Blood. 2008,利妥昔单抗在ITP中的应用,复发、难治性ITP 对部分切脾无效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作为ITP二线治

10、疗的新选择 Rituximab治疗后复发的患者， 再次用药，仍可有效,利妥昔单抗治疗ITP的用药方案,Rituximab治疗ITP的最佳方案尚待确定 目前国际上常用方案： 375mg/m2/w，连用4周,快速起效：2周内即见效，血小板计数逐渐升高，6-10周达到峰值 迟发起效：应用6-10周后起效，并快速达到峰值 平均起效时间：5.5周 平均维持时间：10.5月,利妥昔单抗治疗ITP的起效模式,利妥昔单抗治疗ITP的预后因素,性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、B细胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与疗效无关 早期行Rituximab治疗者无复发率高； ITP病程15年以上者美罗华疗效差

11、 CR较PR患者疗效维持时间更长,Francesco Zaja M.D. Clinica Ematologica University of Udine, Italy,.,ML18542 研究 地塞米松+美罗华 VS 地塞米松 用于治疗初治的成年特发性血小板减少性紫癜 (ITP)患者 全球第一项美罗华治疗ITP的随机对照III期临床研究,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 : 研究设计原理,目的: 评价该前瞻性随机研究中美罗华的疗效和安全性,病人的选择: ITP (ASH 指南) 成年 (非常可能为慢性病) 血小板计数 20 x 109/L (高危患者，有

12、出血风险) 一线 (此前未接受任何治疗) 共招募101 例病人,ML18542 研究: 研究目的,主要目的 持续缓解: PLT 50 x 109/L 6 个月，且第30天后无其他治疗,次要目的 安全性: 严重不良事件发生率 早期缓解: PLT 50-100-150 x 109/L day + 30 地塞米松+美罗华解救治疗的疗效 鉴别出能预测持续缓解的因子 免疫学评价 药代动力学,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 :研究设计 （获得持续缓解的患者),随访阶段 (6 月): 临床评估疗效/安全性,A 组: 随机化 1:1 B 组: 地塞米松 地塞米松+美罗

13、华,PLT 20 x 109/L 至少6个月,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究：研究设计 (未获得持续缓解的患者),A 组, 无应答: 地塞米松+美罗华,B组, 无应答: 无治疗,A 组: 随机化 1:1 B 组: 地塞米松 地塞米松+美罗华,PLT 20 x 109/L 30天至6个月,Clinica Ematologica-Udine,解救治疗,随访阶段 (6 月): 临床评估疗效/安全性,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:治疗方案,天,D,D,D,RTX,D:地塞米松 40 mg 口服,分别于第 1, 2,

14、3, 4天,D,D,D,D,D,RTX,RTX,RTX,1 2 3 4 7 14 21 28,1 2 3 4 7 14 21 28,天,A 组: 地塞米松,B 组: 地塞米松 + 美罗华,RTX:美罗华 375 mg/m2 IV, 分别于第 7, 14, 21, 28天,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-疗效: 早期缓解,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-疗效: 持续缓解,Clinica Ematologica-Udine,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:影响持续缓解的因素

15、,Clinica Ematologica-Udine,A 组地塞米松+美罗华 “解救治疗”的病人,获持续缓解的病人的随访,Dexa + RTX 解救治疗,Dexa + RTX,Dexa,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:毒性,未观察到毒性或出血性死亡,P= NS,P= 0.006,“美罗华 + 一个疗程的地塞米松” vs “一个疗程的地塞米松” :,ML18542 研究: 结论,改善了早期缓解率(30天)：68% vs 27% 改善了持续缓解率(6个月)：63% vs 36% AEs发生率有所增加，SAEs发生率类似 可有效地解救治疗56%对地塞米松单药

16、治疗耐药的病人,第一个美罗华治疗ITP的III期随机对照临床研究 美罗华 + 地塞米松有效延长反应时间 ， 降低复发比例 加入美罗华治疗后，不增加副反应 美罗华 + 地塞米松可以用于考虑切脾手术 （对地塞米松单用治疗耐药）的复发难治ITP患者,ML18542 研究: 总结,小剂量美罗华治疗ITP的报道,2008年EHA会议报道,小剂量美罗华治疗ITP的报道,标准剂量/小剂量两项研究比较,ML 18542研究：标准方案 375mg/m2 每周一次，共4次 -第一个美罗华治疗ITP III期随机对照临床研究 Zaja,2008EHA：小剂量方案100mg，每周一次，共4次 -II期临床研究， 上述

17、2项研究结果无直接可比性， 小剂量方案为II期临床研究，样本量少，非随机对照 需要III期临床研究进一步证实,是否小剂量方案可以取代标准方案？,美罗华在治疗ITP中的地位：2005年,Annu. Rev.Med.2005.56:425-42,美罗华作为脾切除术后 失败的患者的治疗选择,美罗华在治疗ITP中的地位：2008年,British Journal of Haematology,2008,143,16-26,美罗华作为复发/激素 依赖的患者的治疗选择， 与脾切除术平行,2009年中华医学会血液学分会止血与血栓学组 ITP治疗指南,新诊断患者 有症状 无症状 (?) 地塞米松 (美罗华-临

18、床研究) ( IVIG) 观察 有反应 复发/难治 观察 利妥昔单抗 (低剂量?) 反应 复发/难治 观察 脾切除术 (腹腔镜),成人ITP : 目前治疗建议,TPO受体 拮抗剂/其他,上海地区美罗华治疗CITP疗效 回顾性分析,上海瑞金医院,临床资料来源,上海瑞金医院 上海第九人民医院 上海第六人民医院 上海第一人民医院 上海中山医院 上海同济医院 上海华东医院 上海岳阳医院,资料起止日期： 2003年11月至2009年9月 目的： 美罗华治疗ITP的疗效、副反应,美罗华应用方法,600 mg/w*4，*3, *2，静脉滴注; 600 mg/2w*2，静脉滴注； 600 mg/4w*4，静脉

19、滴注； 500 mg/w*2，间隔4周， 再次500 mg/w*2，静脉滴注； 700 mg/w*4，静脉滴注； 100 mg/w*4，静脉滴注,患者情况,总数24例，男性11例，女性13例 年龄：中位年龄35.5岁（19-72岁） 病程：急性：4例； 持续性：5例； 慢性：8例； 不明：7例 既往治疗疗效 完全缓解：9例 部分缓解：3例 无效：9例 不详：3例,疗效（8周内）,可统计病例数：20 CR：40% （8/20） R： 30% （6/20） *1例R患者在3个月时达到CR（PLT 156 x 109/L ） *1例R患者在4个月时达到CR并随访10个月仍保持CR（PLT 12523

20、6 x 109/L ） *1例R患者在10个月达到CR（PLT 100 x 109/L ） NR：30%（6/20） 无法统计：4例 （治疗前血小板计数正常）,n=14,血小板计数（x109/L),血小板计数（x109/L),血小板计数（x109/L),治疗有效者长期疗效观察,血小板计数（x109/L),3月随访资料：7例 最长随访时间：17月 缓解时间： 3m-17m,疗效与既往治疗反应相关性,小剂量美罗华治疗ITP疗效,临 床 病 例,24例病例中,小剂量（100mg）4例 1例 达到R 3例 NR,病 例 ,患者，女性，26岁 病程：36月 主要出血表现：皮肤瘀斑；牙龈出血；月经量多 主要实验室检查： 血常规：血小板计数2109/L ，白细胞和红细胞计数及分类正常 骨髓细胞学检查：骨髓有核细胞增生活跃，巨核细胞增生，颗粒巨为主，粒系和红系无病态造血 炎症全套和血清肿瘤指标：正常范围内 肝炎和HIV病毒指标：阴性,病 例 ,既往治疗 强的松 IVIG 大剂量地塞米松 VCR 硫唑嘌呤 合并疾病史：无,诊疗经过,时间（周）,血小板计数（109/L）,100mg; 静脉滴注,美罗华,临床表现,皮肤瘀斑；牙龈出血；月经量多,出血症状和体征明显好转,无