丙氨酸异丙酯磷酸化合物的合成与拆分有机化学优秀毕业论文

毕 业 设 计 报 告 (论 文 )L-丙氨酸异丙酯磷酸化合物的合成与拆分所 属 系 化工与制药工程系 专 业 制药工程 学 号 姓 名 指导教师 起讫日期 2014.2 - 2014.5 设计地点 东南大学成贤学院毕业设计报告（论文）诚 信 承 诺本人承诺所呈交的毕业设计报告（论文）及取得的成果是在导师指导下完成，引用他人成果的部分均已列出参考文献。如论文涉及任何知识产权纠纷，本人将承担一切责任。学生签名： 日 期：I摘 要核苷类药物常用来治疗包括癌症在内的多种病毒性疾病，在治疗这些病毒性疾病方面，它拥有良好的发展前途。可是，这些药物依然存在诸如口服给药的生物利用度较低、代谢过快、毒副作用过大等缺点，将其制成磷酸酯类前药是一种解决方案。本文介绍了磷酸酯类前药的药物中间体的合成方法，并改进了药物中间体 L-丙氨酸异丙酯磷酸化合物的合成以及拆分方法。通过对反应温度、反应条件、以及试剂种类以及用量等方面的改进，使产物的产率明显提高，而且后处理变得更加简单，大大降低了该类化合物的生产成本并且提高了其在工业生产中的应用价值。综上所述，本文主要针对该化合物的合成方法在工业生产中应用成本过高以及后处理较复杂等问题进行相应工艺改进，并已初步达到降低生产成本、简化后处理工序的目的。关键词：磷脂；手性；药物中间体IIAbstractNucleoside drugs used in treatment of various viral diseases including cancer, in the treatment of these viral diseases, it has good development prospect. However, these drugs still exist such as low bioavailability of oral administration, metabolism too fast and other shortcomings, be made of phosphate ester prodrug is a kind of solution.This article introduces the synthesis method of pharmaceutical intermediates of and improved the synthesis and resolution method of pharmaceutical intermediate L- alanine isopropyl phosphate compounds. Through optimizing the reaction temperature, the reaction conditions, as well as the reagent type and dosage .The yield of the product was improved and the operation becomes more simple, so this process can reduce the cost of production and improve the application value in industrial production. To sum up, the corresponding process improvement of main synthetic methods for the compounds used in the industrial production of high cost and complex operation problem, and has preliminary to reduce production cost, simplify the operation procedure.Key word : phospholipid；chirality；pharmaceutical intermediateIII目 录摘 要 .IABSTRACT .II目 录 .III第一章 引 言 .11.1 磷酯 .11.2 磷脂的生理功能 .11.2.1 促进神经传导，提高大脑活力 .11.2.2 调节血脂，促进脂肪代谢 .11.2.3 体内润滑作用 .21.3 磷脂的应用作用 .21.3.1 在食品工业的应用 .21.3.2 在化妆品中的应用 .21.3.3 在农业中的应用 .21.3.4 在医药中的应用 .21.4 磷酸酯类前药 .21.4.1 磷酸酯类前药合成方法 .31.5 课题研究背景及思路 .5第二章 实验内容 .62.1 概述 .62.1.1 实验步骤 .62.2 实验 .72.2.1 材料 .72.2.2 反应 .72.2.3 条件筛选 .8第三章实验结果与展望 .103.1 条件筛选结果及分析 .103.2 拆分溶剂筛选及分析： .113.3 谱图 .113.4 展望 .16致 谢 .17参考文献 .18东南大学成贤学院毕业论文1第一章 引 言有机磷化合物在人体中发挥着重要的作用，特别是在药物的合成中它的重要性尤为突出。某些药物存在着诸如水溶性较差、药物靶向选择性不高、给药时易产生不适感以及给药途径单一等缺点。将其制作成磷酸酯类前药是解决以上缺点的一种可行性途径。如今，大多数类型的纯的有机磷化合物对映体可以通过许多不同的方法制备出，但其中有很多方法并不适宜工业化生产，需要对其中某些阻碍工业化发展的部分进行优化和改进。1.1 磷酯我们将含有磷酸的脂类称之为磷脂（Phospholipid） 。磷脂与油脂在植物种子中、动物的血液里、脏器中、以及细菌中并存，是一种参与生物细胞膜组成的重要物质，同时是生命活动的必要物质。从来源划分，磷脂被划分为植物磷脂和动物磷脂两种类型，动物磷脂就是取自动物体内的磷脂，同样便可知植物磷脂；主要有两大类磷脂存在于人的体内，分别是甘油磷脂（phosphoglyceride ）和鞘磷脂（sphingolipid） ；前一种是由甘油构成 ；另一种便是由神经鞘氨醇构成，它们在细胞的许多生理活动中承担着重要的任务。磷脂的结构特点很特殊，是一个不带电荷、脂溶性和非极性的碳链端，与一个带有正负电荷、水溶性和极性的磷酸基和氨基的结合体，所以它非常容易在水溶液内部形成一个用来维持细胞内外水相和脂相的连续性的极性基向外、非极性基向内的磷脂双分子层。生物膜的功能和状态及细胞活性是由构成生物膜的磷脂的种类和每种成分所占有的比例决定的。因此机体的免疫力、新陈代谢的能力以及机体的恢复能力等归根结底都跟磷脂有着密不可分的关系。现在，分子生物学日益发展，研究越来越广泛，磷脂在人体内的许多其他重要作用诸如作为许多信息分子前体的贮存单元、作为活性物质促进神经细胞信息传递以及心脑血管和其他系统疾病形成的化学介质等具体的作用都一一为我们所发现。人体内缺少磷脂有可能在肝胆引起癌变，因此适当的磷脂是我们必不可少甚至日常必须充足摄入的一种营养素 1。1.2 磷脂的生理功能1.2.1 促进神经传导，提高大脑活力磷脂胆酰碱和乙酰胆碱是磷脂的主要组成部分，而且在人体中它们与运动、记忆以及感觉功能有关。增加大脑内 PC 含量，能够使大脑的活力得到明显的提高，并且可以加快信息在大脑神经细胞之间的传递速度，增强记忆力。1.2.2 调节血脂，促进脂肪代谢磷脂是一种同时具有亲水性和亲脂性双重性质的物质。而且大量生理活性很高的亚油酸和亚麻酸存在于磷脂的脂肪酸中，因此可以用磷脂来改善人体对脂肪的吸收以及利用，阻止在血管壁的出现固醇沉积的情况，缩减血管中脂肪存留的时间，使血管中脂肪堆积的可能性变小。磷脂中的胆碱还有推动肝脏内脂肪通过血液循环排出体外的作用，可以有效避免脂肪肝形成，起到对肝脏的保护作用。东南大学成贤学院毕业论文21.2.3 体内润滑作用磷脂是细胞膜的脂质双分子层结构的主要组成部分，游离状态的磷脂是一种表面活性很强的物质。当一些固体界面上附着有磷脂的时候，它的界面能将会显著降低。固-固接触面的界面润滑能力会因为所吸附的磷脂所具有的的内聚力和强吸附力而得到提高，而且可以形成一层屏障，使外界微生物的非正常腐蚀无法实现 2。1.3 磷脂的应用作用1.3.1 在食品工业的应用磷脂在食品工业中的应用十分广泛。其中主要以作为乳化剂、抗氧化剂、增溶剂等食品添加剂以及增加食品营养为主。如欲使馒头面包等食品的弹性增大、提高松软度、增加香味以及增大体积，可在食品中加入少量磷脂，即增加了食品的营养，又可使食品具有独特的风味。1.3.2 在化妆品中的应用加入少量磷脂在化妆品中，即可以得到类似于雪花膏的活化皮肤呼吸、保持皮肤湿润的作用，而又不会出现像雪花膏一样出现使皮肤不适的副作用；同时还可提高化妆品的分散性，促进起泡能力等作用。卵磷脂还能够当做头发的润滑剂来使用，有利于打理湿润的头发，增加头发的光洁度、湿润度以及柔软程度等 3。1.3.3 在农业中的应用卵磷脂是一种易于被果皮吸收物质，而且适量卵磷脂可以增强果实抗病害的能力。卵磷脂中的亲水基团可使果皮保持高度湿润的能力增加，防止病菌的侵害，从而抑制病菌的生长和繁殖，来达到灭菌的目的，使水果的保鲜期得到延长，防止病虫害对水果、蔬菜的侵害。1.3.4 在医药中的应用由于磷脂在人体内具有不可或缺的地位，所以其在医药方面的应用显而易见。磷脂的安全性、乳化性以及生理活性是医药中的主要应用部分。由于其较高的安全性和优良的乳化性，磷脂常作为乳化剂和载体在水不溶性药品中使用，有时也作为辅助治疗某些疾病的药物出现 4。1.4 磷酸酯类前药前药是一类体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物 5。一般来说，前药都是由载体和原药两个体系组成的。将载体连接在原药中最适宜的功能基上叫做前药设计，键合过程必须要简单并且合成效率高，而又可以在人的体内使前药得到逆转并将原药释放出来，而且前药与载体在体内都不具有明显的生物活性。作为核酸的基本组成部分之一 6，人体内具有很多磷酸基，而且它是一种对人体完全无害的内源性物质，药物的水溶性能够在它帮助提高并向细胞内转运，是一种优良的载体分子 7。将磷酸基作为载体，通过化学方法将原药结构中的羟基与之相连，制得的磷酸单酯及其盐的一类前药是磷酸酯类前药 8。东南大学成贤学院毕业论文3磷酸酯类前药按照其在人体中的功能和作用可以分为两大类:第一类是在药物本身中就含有磷酸基团，通过引入磷酸的保护基团，来制作成磷酸酯前药，以达到改善药物透膜能力；第二类的药物分子本身不含磷酸基团，通过引入磷酸基团制成磷酸酯前药，来达到改善药物的理化性质，如改善水溶性的目的。在药物研发过程中，第一类磷酸酯前药的研究范围较第二类磷酸酯类前药广，主要研究方向是抗病毒药和抗肿瘤药。由于药物分子中含有的磷酸基团，导致这种药物的转运能力不高而且它的代谢速率比较快。第二类磷酸酯前药引入磷酸基团以达到改善药物的溶解性的目的。和第一类磷酸酯药物相比，第二类类前药主要依靠磷酸基团的高负电性，即磷酸基团的亲水性强的特点使药物的脂水分配系数提高；另一方面体内含有磷酸酯酶；当药物进入人体内后，可以被磷酸酯酶迅速水解成原药发挥药效 9,10,11,12,13。在人体内，核苷类药物先由相应的激酶进行催化磷酸化，原来的药物转变成具有活性的代谢产物单磷酸酯，然后再进一步形成三磷酸酯。核苷类药物代谢的限速步骤是进行单磷酸化反应。人体内的多种催化核苷进行单磷酸化反应的激酶脱氧胞嘧啶核苷激酶(dCK)、胸腺嘧啶核苷激酶( TK)、腺嘌呤核苷激酶(AK) 及脱氧鸟嘌呤核苷激酶( dGK)等对核苷的亲和力不够高，因为这些酶的活性容易被核苷酸单磷酸酯( NA-MP)抑制而降低甚至失去，所以人体内核苷类药物的活化效果不佳，从而使药物活性的发挥受到影响 14,15,16,17。研究人员为了解决这一问题，对核苷类药物进行了磷酸化修饰。就是将核苷类药物制成磷酯类前药。磷酸酯类前药具有如下优点：（1）基本上所有的磷酸酯前药在其吸收的过程中都容易被肠壁细胞表面上的碱性磷酸酶快速水解，然后释放出母体药物;（2）由于磷酸基团的极性非常大, 并且人体内含有多许多种磷酸酯酶,所以,将磷酸基团引入水溶性差的化合物中, 该化合物的水溶性可以得到大大改善。（3）将原药制成磷酸酯前药，可以以提高其靶器官转释作用，使药物的选择性得到提高。使用传统抗肿瘤药会将临近机体的正常细胞在杀死肿瘤细胞的同时也一起杀掉,存在较大的毒副作用。由于酸性的磷酸酯类水解酶存在于肿瘤组织中的数量非常高,将一些抗肿瘤药物制作成磷酸酯类前药,在到达肿瘤细胞组织时，在磷酸酯酶的作用下准确释放原药发挥药效，这样做既能够使肿瘤细胞中的药物浓度得到相应的提高,又可以减少对正常机体细胞死亡的可能性。（4）某些磷酸酯前药能够减少原药给药时产生的不适感。例如抗生素克林霉素(clindamycin)是用来治疗厌氧菌感染的 ，通过注射给药时会引起疼痛，如果改为口服给药则会因为味道较苦，导致胃肠道反应。可以将克林霉素制成克林霉素磷酸酯(clindamycin phosphate) 来改变这一情况。（5）能够使某些药物的稳定性得意提高并可转变某些药物给药途径。一些磷酸酯类前药钠盐的溶解度, 要远远高于其原药的溶解度。因此可以将某些水溶性小的药物设计成水溶性大的磷酸酯钠盐前药, 以满足临床对注射剂的需要。（6）在人体内决定药物的口服生物利用度的主要原因是身体对药物的吸收程度。而磷酸酯药物的透膜能力较差，致使磷酸酯类药物的生物利用度较低,将脂溶性的基团引入磷酸基团上制得的磷酸酯类前药, 可以使磷酸酯类药物的这种问题得到明显改善 18。东南大学成贤学院毕业论文41.4.1 磷酸酯类前药合成方法（1）Sten K等将在无水吡啶进行雌三氯氧磷与二醇氮芥中的反应，不需要加入催化剂，体系温度不要超过零下十摄氏度，在零摄氏度反应，在吡啶中反应得到磷雌氮芥，在甲醇钠的条件下生成磷雌氮芥的钠盐，可以达到70 %80 %的收率。而且三氯氧磷是廉价而且易得原料，整个反应不需要特殊复杂的设备，非常适合工业化生产。此外，Tet sujiAsao等将三氯氧磷作为磷酰化剂，得到米普昔芬磷酸酯，合成路线见图1.1。ONClCl CHOHH POCl3,pyridnepyridne,H2O ONClCl CH3OHH PHOHNaOMeEtOH ONClCl CH3OHH PNaONa图1.1 磷雌氮芥的合成路线（2）Valentino J 等报道，制备磷苯妥英钠，先由苯妥英制备得到氯甲基苯妥英，该衍生物与二苄氧基磷酸酯银在苯体系中进行反应，然后在