抗生素在肺部感染中的应用

抗生素在肺部感染中的应用,呼吸内科米君,1,肺部感染是呼吸系统最常见的疾病。自抗生素广泛应用后，其预后有很大改观，但由于耐药菌株的产生及新的病原菌的发现，目前肺部感染的发病率和死亡率仍较高（婴幼儿、老年、免疫抑制病人）。,2,据世界卫生组织（WHO）的调查（1995）感染占人类死亡原因的1/3，其中急性呼吸道感染约占1/2（主要是肺炎）。美国细菌性肺炎占常见死因的第5位。我国每年约有250300万人患肺炎，12.515万人死于肺炎。,3,肺部感染涉及到所有临床科系，尤其是呼吸内科。病原体众多，包括细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体、立克次体。,4,呼吸道结构和功能的特殊化 开放性系统 定植菌库 免疫抑制特别是清除机制易于受损现代侵袭性诊疗技术应用增多抗生素药物治疗存在血支气管/肺屏障,5,肺部感染可分为原发感染与继发感染； 急性感染与慢性感染； 院外感染与院内感染。,6,一、肺部感染的病原学,肺部感染的病原菌中，细菌占首位，成人约占80%。抗生素问世前，以肺炎球菌最多见，占8590%，溶血性链球菌占5%。金葡菌、G-杆菌仅占很小比例。,7,近年来由于抗生素的广泛应用，肺部感染的病原菌发生很大变化。院外感染肺炎球菌明显下降，约占5576%，克雷伯氏杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌。70年代末又出现军团杆菌感染。病毒感染、真菌感染日趋增加。,8,据国内资料统计： 院外获得性肺炎： 肺炎球菌占5576% G-杆菌约占20% 支原体约占13% 其他在12%以下,9,院内获得性肺炎： 肺炎球菌约占40% G-杆菌约占5360% 金葡菌占310%,10,老年、昏迷及酗酒意识障碍的吸入性肺炎，厌氧菌为主要致病菌，也可为与需氧菌一同存在的混合感染（类杆菌属、梭状杆菌属、消化球菌及消化链球菌属、放线菌等）。,11,机体免疫状态与肺部感染关系密切 血液病、恶性肿瘤、器官移植、糖尿病、COPD、脑血管病、烧伤、爱滋病等易继发肺部感染。 激素、抗代谢药物易诱发感染。,12,二、肺部感染的诊断方法,（一）临床诊断感染病史：咳嗽、咳痰或伴有气喘，肺部罗音。痰颜色、性质、量。体温X线表现。,13,（二）、病原学诊断,明确肺部感染的致病菌是抗生素治疗成功的关键。痰涂片及痰培养：改进培养方法减少污染。 1、细胞学筛选：鳞状上皮细胞25/低倍视野为合格标本。 2、清洁口腔：盐水或双氧水漱口后深咳。 3、定量培养：一般细菌浓度以107/ml可认定为致病菌。 4、环甲膜穿刺吸引标本。 5、通过纤支镜防污染标本刷防止口咽部寄生菌污染。,14,血培养阳性或肺炎并发胸腔积液分离出病原菌经肺穿刺吸出物培养开胸活检取组织培养免疫学方法检测，如血清间接荧光检查军团菌抗体、单克隆抗体荧光染色检测绿脓杆菌、酶联免疫吸附法检测支原体等。,15,三、抗生素药代动力学与肺部感染的关系,抗生素必须具备在病灶部位达到一定的浓度，才能对致病菌具有杀灭或抑制作用。抗生素的疗效与药物对细菌最低抑菌浓度（MIC）及感染部位的药物浓度密切相关。,16,MIC值越低则疗效越好。抗生素药物分子量越大，穿透性越强及蛋白结合力低穿透性好，抗菌效果好。抗菌药物一般在血供丰富组织如肝、肾、肺中浓度较高，脑、骨、前列腺较低。浆膜腔、关节腔内药物浓度约为血浓度的50%100%。大环内酯类在支气管内浓度很高，但青霉素在支气管的浓度只有血清浓度的520%。头孢菌素用到一定剂量时，支气管也可达到有效浓度。,17,四、抗生素的种类,临床上常用的抗生素有：-内酰胺类：青霉素族及头孢菌素氨基糖甙类：庆大霉素 阿米卡星 妥布霉素 依替米星 奈替米星 ACHN-490(Plazomicin),大环内酯类：红霉素 阿奇霉素 替利霉素林可霉素和氯林可霉素氯霉素,18,抗生素的种类,喹诺酮类：左氧氟沙星 莫西沙星 奈诺沙星磺胺类利福霉素类碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 厄他培南甘氨酰环素类 ：替加环素 氨基甲环素噁唑烷酮类：利奈唑胺 泰地唑利,糖肽类 ：万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁 特拉万星 奥利万星 达巴万星抗真菌类：克霉唑 咪康唑 酮康唑 氟康唑 两性霉素B 氟胞嘧啶 伊曲康唑 伏立康唑,（一）、青霉素类,在偏酸或偏碱环境中可加速降解。最适宜的PH值为6.06.8，故不宜用葡萄糖溶液稀释（PH4.8）不宜和VitC联用（强大还原剂）主要用于G+菌、G-菌、嗜血杆菌及各种螺旋体。肺炎球菌、链球菌多为敏感。金葡菌耐药。白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、放线菌敏感。假单胞菌、不动杆菌耐药。,21,半合成青霉素，如苯唑西林、邻氯青霉素对金葡菌有效。氧哌嗪青霉素、美洛西林、羧苄、磺苄青霉素对绿脓杆菌有效。,22,青霉素为时间依赖性药物，故滴注时间应分每天34次，存放和滴注时间不宜过长。青、链霉素混合肌注，可增加过敏反应发生率。不宜和另一种-内酰胺类合用，二者可发生拮抗。不宜与大环内酯类联用，因前者为繁殖期杀菌剂，后者为速效抑菌剂。忌用大剂量钾盐静滴（125mg/100万单位）。,23,（二）、头孢菌素,抗菌谱广，对大多数G+球菌和G-杆菌有效。引起过敏反应比青霉素少，约为后者1/4，过敏性休克更少见。对大多数产生-内酰胺酶的葡萄球菌较半合成青霉素稳定。抑制细菌细胞壁的合成达到杀菌作用。,24,先锋霉素1号对G+菌如金葡菌有较好作用。先锋V号、VI号为广谱抗生素，对金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、淋球菌、厌氧菌、克雷白肺炎杆菌、大肠杆菌、变形杆菌均有较好作用。与青霉素联用尚有争论，对肾有一定毒性作用。,25,第二代头孢菌素如：西力欣（注射用头孢呋辛钠）对G-杆菌较第一代强，但对G+球菌作用不如第一代。抗菌谱较广。对-内酰胺酶较稳定。对G-杆菌和肠杆菌有相当疗效。对绿脓杆菌无效。对肾毒性较小。,26,第三代头孢菌素抗菌谱更广，杀菌效力较强。对-内酰胺酶稳定。对绿脓杆菌、产碱杆菌、沙雷氏菌、大肠杆菌、克雷伯氏杆菌有良好效果。对G+球菌作用不如第一代。对肾脏基本上无毒性。,27,第四代头孢菌素如头孢吡肟、头孢吡罗等对G-杆菌作用比第三代强，对G+作用强于第三代，相当与第二代。头孢吡肟对Bush I型酶（Ampc酶）头孢菌素酶有效，对大多数ESBL酶(超广谱的B-内酰胺酶)也有效。对金葡菌在内的G+球菌及含铜绿假单胞菌的G-杆菌均有强大抗菌活性，对克雷伯氏杆菌、沙雷氏菌、不动杆菌、大肠杆菌等均有强大杀灭作用。对耐药金葡菌、肠球菌均耐药。对-内酰胺酶非常稳定。,28,头孢罗膦:具有抗MRSA活性的头孢菌素头孢达肟：一种新的三代头孢菌素，对 多重耐药的铜绿假单胞菌具有良好的抗菌活性，对某些碳青霉烯类，哌拉西林/他唑巴坦或头孢他定耐药的菌株亦具有抗菌活性,（三）、氨基糖甙类：共同特点,水溶性好，性质稳定抗菌谱相同，毒性相似，不可联用抗菌谱较广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌（大肠杆菌、克雷伯氏杆菌、肠杆菌属、变形杆菌、沙雷氏菌、志贺氏菌、沙门氏菌等）均有较强的抗菌活性。,30,本品可与-内酰胺类联用，治疗绿脓杆菌有协同作用，交叉耐药低，但不能混合注射。主要毒副作用为第8对脑神经及肾毒性。,31,（四）、大环内酯类：以红霉素为代表,抗菌谱窄，主要用于需氧阳性菌与G-球菌、厌氧菌、军团杆菌、衣原体和支原体等。不同品种有不完全的交叉耐药性。不宜与氯霉素混用，以免发生拮抗。毒性低微，血栓性静脉炎，胃肠道反应。,32,（五）喹诺酮类,化学合成的抗生素、为浓度依赖性药物。抗菌谱广，适用于多数G+球菌及G-杆菌感染，尤其对G-杆菌抗菌活性高，对金葡菌、军团杆菌也有较好作用。与其他抗生素无交叉耐药。对绿脓杆菌有较强作用。口服吸收好，副作用小，使用方便。分四代，左旋氧氟沙星又称呼吸类喹诺酮，新品有克林沙星、司氟沙星、巴洛沙星、 莫西沙星，奈诺沙星等。,33,（六）林可霉素和氯林可霉素（克林霉素）,抗菌谱与大环内酯类相似，但化学结构不同。细菌对二药呈完全交叉耐药，但克林霉素抗菌作用较前者强48倍。对金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌具有强大抗菌活性，对衣原体、支原体有一定作用。对厌氧菌（消化球菌、消化链球菌、真杆菌、脆弱杆菌、梭形杆菌、放线菌等）有良好抗菌活性。在骨组织中浓度很高。,34,（七）氯霉素,广谱抑菌剂，对流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有强大杀菌作用，对大肠杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、克雷伯氏杆菌、沙雷氏菌、沙门氏菌均有较好作用。不动杆菌、绿脓杆菌耐药。主要用于伤寒、副伤寒、流感杆菌、厌氧菌及化脓脑膜炎。副作用：骨髓抑制、灰婴综合征。,35,（八）利福霉素类,抗菌谱广，对结核杆菌、麻风杆菌、金葡菌、表皮葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、厌氧球菌等均有较好作用。主要用于结核病及金葡菌感染。,36,（九）糖肽类：万古霉素及替考拉宁,对各种G+菌包括球菌与杆菌均有强大抗菌作用。本品为快速杀菌剂，对MRSA、MRSE和肠球菌有强大杀菌作用。目前尚无耐药菌株报告。主要用于耐甲氧西林的金葡菌、表皮葡萄球菌及肠球菌感染。,37,替考拉宁,本品为与万古霉素类似的新糖肽抗生素，其抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似。对金葡菌的作用比万古霉素更强，不良反应更少。本品对革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌和大多厌氧性阳性菌敏感。临床主要用于金葡菌及链球菌属等敏感菌所致的严重感染，如心内膜炎、骨髓炎、败血症及呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等的感染。,碳青霉烯类：,国内已经上市的品种有亚胺培南，美罗培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。作用机制 作用方式 :碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBPs)，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。,哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。近十多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋白PBPs是此药的作用靶位，比如亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，可使细菌迅速肿胀、溶解，而且其作用很少受接种菌量(PH5.58.5)的影响。,美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。,甘氨酰环素类 :替加环素 氨基甲环素,替加环素是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，美国食品药品管理局（FDA）于2009年批准用于治疗CAP,替加环素属于新一类抗生素，是已知甘氨酰环素类抗生素的一个新类。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素(米诺环素)的衍生物。四环素类药物的作用机制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强5倍。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。,氨基甲环素:和替加环素一样，都是四环素类的衍生物，其作用机制和抗菌谱均与替加环素类似，对包括MRSA PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）在内的革兰氏阳性菌，以及包括大肠埃希菌肺炎克雷伯菌，流感嗜血杆菌在内的革兰氏阴性杆菌均具有良好的抗菌活性。但铜绿假单胞菌和变形杆菌对其耐药目前正在进行治疗皮肤软组织感染的期临床试验。目前尚无治疗CAP的适应症。,噁唑烷酮类：利奈唑胺 泰地唑利,新一类的抗菌药恶唑烷酮类英文名为Zyvox，化学名为(S)-N-(3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基)乙酰胺。恶(恶)唑烷四类抗菌药物是八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗生素。该类药物在化学结构上均有一恶唑烷二酮母核，具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象。,近年来，各类抗生素和抗菌药的耐药菌发展迅速，已严重威胁着感染性疾病患者的生命健康。例如:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗造成了困难。因此，探索新的抗耐药性的革兰氏阳性菌的药物已成为国内外医药界的研究热点。口恶唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和氟喹诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰氏阳性菌的作用。,利奈唑胺,人工合成的唑烷酮类抗生素,2000年获得美国FDA批准,用于治疗革兰阳性(G )球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。,利奈唑胺,利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。,（十）抗霉菌药,最有效的仍是两性霉素B，但其毒性大，限制了它的应用。氟胞嘧啶：抗菌谱窄，且易发生耐药性。咪唑类：抗菌谱广，耐药性慢、毒性小，但血脑屏障通透性差。 氟康唑：对深、浅部霉菌均有 抗菌作用，对血脑屏障通透性高，是一种较好的抗霉菌药。,54,五、肺部感染的抗生素选择,（一）合理选择抗生素药物选择需有针对性、特异性尽快确定病原菌和药敏情况，尽量减少经验用药正确使用杀菌剂和抑菌剂尽量选用疗效好，毒副作用小，价廉物美药物防止发生二重感染及交叉感染。,55,（二）联合用药指征,一般感染原则上不必联合用药（广谱高效抗生素，抗菌谱覆盖面广）。联合用药指征 1、病情严重或致病菌一时无法确定； 2、单一抗生素不能控制的严重感染，特别是多菌种感染； 3、防止耐药性产生； 4、联合用药使毒性较大药物剂量减少； 5、协同作用，1+12。,56,（三）给药方法,对严重感染的危重病人需要静脉滴注抗生素；药物由静脉直接注入，血药浓度很快上升，峰值虽很高，但肾排出较快，药物有效曲线面积（AUC）较小；,57,药物溶于100ml液体静滴（1小时左右），血药浓度上升较慢，峰值稍低，但AUC较大。药物溶于500ml液体中缓慢静滴，血药浓度虽稳定，但峰值最低，往往达不到杀菌或抑菌浓度。以上三种给药方式，以第二种最好。,58,（四）医院外感染,应针对以G+球菌为主的治疗，一般仍选用青霉素G，严重感染采用静脉给药。对青霉素过敏者可选用林可霉素、克林霉素、红霉素或第一代头孢菌素如头孢噻吩、头孢唑啉等。链球菌肺炎已少见，青霉素G为首选药物。,59,金葡菌约90%以上菌株产生耐青霉素酶，使青霉素水解失活。对红霉素、四环素、磺胺类耐药性明显增加。多数菌株对妥布霉素、庆大霉素均敏感，但近年耐药率也有明显上升。50%以上菌株对头孢唑啉敏感。治疗金葡菌感染，宜采用半合成青霉素如苯唑青霉素或邻氯青霉素612g/天，加用庆大霉素或头孢菌素。万古霉素为王牌，疗程24周。,60,G-杆菌肺炎占院外肺炎的20%。流感杆菌首选氯霉素，氨苄或羟氨苄青霉素。克雷伯氏肺炎杆菌首选氨基糖甙类，头孢菌素也可选用，喹诺酮类新品种，其半衰期长，穿透组织能力强。有条件者选用泰能。,61,军团杆菌肺炎红霉素为首选药物，每天12g，分次口服或静滴，可和利福平联合使用，单用利福平易产生耐药性，三周为一疗程。,62,吸入性肺炎：多为厌氧菌感染，常混有需氧菌（金葡菌或需氧G-杆菌等）。予以大量青霉素G6001000万u/天，分次静滴，并加用甲硝唑11.5g/天。氯林可霉素（克林霉素）、氯霉素疗效也佳。伴有需氧菌感染应联合其他抗生素治疗。,63,（二）医院内感染肺炎,G-杆菌为主要致病菌。大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、绿脓杆菌常见。少数为变形杆菌、产气杆菌、阴沟杆菌、沙雷氏菌、枸橼酸杆菌等。一般采用有协同作用的抗生素治疗，如氨基糖甙类与广谱半合成青霉素或头孢菌素联合治疗。有条件者可选泰能。,64,绿脓杆菌（治疗较困难）治疗常选用氧哌嗪青霉素，美洛西林联合庆大霉素、丁胺卡那霉素或第三代头孢菌素（复达欣、先锋必等）也可选用氟喹诺酮类（氟哌酸、环丙沙星、左旋氧氟沙星）泰能,65,不动杆菌肺炎（治疗较困难）,首选泰能，敏感性为90%其次为丁胺卡那霉素及优力欣，敏感性为80%左右复达欣、环丙沙星为70%左右Cisneres报告亚胺培南的治愈率为83% 头孢他啶的治愈率只有43%（Clin Infeet Dis，1996；23：10361032）,66,沙雷氏菌肺炎首选泰能也可选用第三、四代头孢菌素，舒普琛（先锋必/舒巴坦）氨曲南新喹诺酮药物,67,变形杆菌肺炎可选用氨苄或羧苄青霉素，易耐药，可与丁胺卡那霉素、妥布霉素、爱大霉素或第三、四代头孢菌素合成。,68,六、抗生素在老年、孕妇和哺乳期及肝、肾功能不全应用,（一）抗生素在老年人中的应用老年免疫功能减退、易患各种慢性疾病，感染时临床表现多不明显。老年感染，常见致病菌主要是G-杆菌。药物副作用较多见，但老年人反应较迟钝，如不仔细观察，往往忽视副作用的产生，造成严重后果。老年人最好选用杀菌剂，并根据肝、肾功能调整剂量与给药间期。,69,（二）抗生素在孕妇和哺乳期的合理应用,妊娠妇女药物血清浓度明显比非妊娠妇女应用相同剂量低，故抗生素剂量应相应提高，药物毒性可高于非妊娠妇女。抗生素对胎儿影响：氨基糖甙类有耳肾毒性，应尽量避免使用。甲硝唑、喹诺酮、利福平等有致畸可能，应禁止使用。四环素、磺胺、氯霉素、TMP及乙胺嘧啶也不能应用。,70,妊娠期抗感染药物选用妊娠早期 妊娠后期 妊娠全过程 权衡利弊 妊娠全过程 避免 避免 避免 后谨慎 可予应用 TMP 磺胺 四环素 氨基糖甙类 青霉素类 甲硝唑 氯霉素 红霉素 异烟肼 头孢菌素类乙胺嘧啶 喹诺酮 氟胞嘧啶 大环内酯类利福平 万古霉素 氟康唑 （除外酯化物）金刚烷胺 异烟肼 万古霉素 磷霉素 磺胺类 呋喃妥因 阿糖腺苷戴自英主编，实用抗菌药物学1998年10月第二版103,71,（三）肝、肾功能损害的抗生素治疗,肝脏是药物代谢的主要器官，对肝脏有损害的药物应避免使用。如四环素、氯霉素、红霉素、利福平及两性霉素B等。对肾功能中、重度损害时，头孢噻啶、四环素族、磺胺药、氨基糖甙类、萘啶酸等应避免使用。,72,七、细菌耐药性及对策,金葡菌、结核杆菌最易产生耐药性。细菌对链霉素在短期内产生耐药性，但对多粘菌素则不易产生耐药性。据北京、上海、武汉地区研究，现在几乎100%的金葡菌均对青霉素耐药。金葡菌对第一代头孢菌素的敏感性仅50%左右，对四环素、红霉素、氯霉素、庆大霉素的耐药性高达85%以上。,73