百草枯中毒课件

百草枯中毒,1,病死率高达95%，已令全世界关注-医学界精英投入了大量的人力和物力研究！每月有数千篇研究论文发表！但是,目前为止，尚未见特效治疗.,2,百草枯最初合成于十九世纪，当时用作化学指示剂（氧化还原指示剂），1962年，作为除草剂用于农业，由于它对周围环境无害（与土壤接触后迅速灭活，因而无大气污染和残留，正因为此，此农药在全球广泛使用），因而在全世界迅速推广使用。,3,1966年英国医学家Bullivant首先描述了2例百草枯意外中毒死亡事件，随后，世界各地相继报道百草枯中毒病例。美国、加拿大、欧洲、日本、新加坡、香港等地区相继报道了大量的病例，至今有约上万例死亡报道。,4,国内台湾于1985年首次报道20例，大陆中山医科大学刘金来于1991年首次报道广州的2例病例。仅日本而言，每年因百草枯中毒死亡病例在1000例以上，我国官方报道病例仅数百例。百草枯中毒总病死率为25%-75%，口服20%原液者则高达95%，已引起了全球性的关注。,5,百草枯（PQ）又名克无踪、对草快、克草王、克草灵等，化学名为1,1，二甲基4,4，联吡啶，属有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂，分子式CH3(C5H4N)2CH32Cl ，为联吡啶类化合物。,6,不易挥发，易溶于水、稍溶于丙酮和低级醇。在碱性介质中不稳定。它是一种速效触杀型灭生性除草剂，系目前世界上第二大吨位除草剂品种。,7,应用 除草剂，广泛用于园林除草，作物及蔬菜行间除草，免耕地除草、草原更新、非耕地化学除草，还可用于棉花、向日葵、大豆、扁豆等作物催枯。,8,1、毒理,（1） 进入人体途径：皮肤、呼吸道、消化道 。经口LD50大鼠为139162mg/kg，人的百草枯口服致死量约为3040mg/kg。,9,（2）主要毒性：对肺组织毒害最大 。PQ可穿过血脑屏障损害脑组织 。PQ还可引起心肌纤维坏死和肝细胞坏死。 从分子水平看PQ可在各种细胞和组织引起DNA的氧化性损害，以碱基改变及链断裂为常见表现。,10,（3）中毒机理目前尚未完全明确 百草枯通过一个需能的传递系统，富积于肺泡的I型细胞和2型细胞（由于百草枯的结构和多胺相似而被肺泡摄取） 高浓度的百草枯富积于肺和肾的细胞，影响其氧化还原反应的进程，产生对组织有害作用的氧，可破坏细胞的防御机制，导致肺损伤（急性或亚急性）和肾小管坏死。,11,由线粒体外膜上包含NADPH-细胞色素C还原酶的一种未知酶介导。而过去认为氧自由基是由于微粒体在NADPH-细胞色素C还原酶催化下所产生的观点被认为在百草枯中毒解毒方面起作用。组织缺血时次黄嘌呤水平增加，同时黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化过程中产生氧自由基。中性粒细胞增加，中性粒细胞直接损伤内皮细胞和上皮细胞或通过淋巴因子如淋巴三烯起作用，淋巴三烯能引起血管收缩进一步加重缺血。活化的中性粒细胞由于NADPH氧化酶的作用产生氧自由基。,关于氧自由基形成的途径说法不一，目前的研究认为以下三条途径最为重要：,12,氧自由基经多种途径损伤组织,它们能通过磷脂膜的不饱和脂肪酸提取氢原子引起脂质过氧化。后者是一种脂肪酸分子重新安排后的被结合的二烯形式，然后二烯与氧反应形成超氧自由基，超氧自由基能从其它脂质膜中去掉氢原子，形成一系列反应，脂质过氧化增加原浆膜和亚细胞膜的渗透性，削弱了酶反应过程和离子泵，损伤了DNA。另外，膜蛋白被直接氧化，影响了关键蛋白如Na-K-ATP酶和Ca-ATP酶的活性。,13,（4）病理改变：主要病变为肺出血、肺水肿，嗜酸性泡透明膜形成和肺泡间隔纤维增生，严重地影响肺换气功能。并见有心、肝、肾病变。,14,百草枯中毒动物实验模型显示肺水肿、出血及大量纤维组织形成,15,Consolidation and haemorrhage in lung,16,Consolidation and haemorrhage in lung,17,Focal haemorrhagic lesions,18,Overinflation and emphysema,19,Paraquat,20,Paraquat poisoning,21,Paraquat poisoning,22,Paraquat poisoning,23,Paraquat poisoning,24,Paraquat poisoning,25,Pulmonary congestion oedema,26,（4）接触毒物的量一般与病情平行。,27,摄入大于30mg/kg或50ml的PQ浓缩液，病人可于几小时内 发病。几小时到几天内死于器官功能衰竭。 摄入量少但仍在4mg/kg以上者，24小时后可发生蛋白尿、少尿、肾小管功能障碍、肾小球滤过率降低、肾衰。,28,2、临床表现,（1）局部表现： 皮肤接触可引起局部炎症、口斑、起疱、溃疡、坏死等表现。 眼部接触后可出现刺激症状，结膜、角膜灼伤。 口服后有口腔及咽部烧灼感，随之口腔、舌咽部、食管溃烂，可产生白喉样的伪膜，严重者可发生食道穿孔。,29,（2）全身表现：所有的PQ中毒病人主要病症发生在肺，摄入后2448h内产生急性呼吸困难、低氧血症、ARDS，伴代谢性酸中毒。PQ还可导致心肌炎、心包出血、黄疸、肝肿大、肾上腺坏死。,30,病程多表现为急性呼吸功能不全-急性肺损伤-ARDS，若病人获救，肺纤维化多发生在PQ中毒后数周。但病人一般多在中毒后12周内死亡。,31,百草枯引起全身中毒的表现分为三个阶段：第一阶段，口咽、食道、胃、小肠等的粘膜层出现肿胀、水肿、溃疡。第二阶段，中央区肝细胞受损伤，近端肾小管受损，心肌、骨骼出现局部坏死，有的还出现神经系统和胰腺受损。,32,第三阶段，一般在吞服后214天明显表现症状，百草枯主要集中在肺组织内，破坏肺的实质细胞，使肺出血、水肿，以及使白细胞浸入肺泡，肺细胞纤维化细胞增殖，气体交换严重受损，致使血液和组织缺氧而导致死亡。,33,3、实验室检查,尿定性检查、血清药物浓度测定、气相色谱法和高压液相色谱等方法检出 PQ。,34,4、治疗,本病目前无特效的解毒剂，一般以积极地减少毒物吸收及加速排泄为其主要治疗目的，且处理宜快。,35,（1）减少毒物的吸收,皮肤污染立即用肥皂水及清水彻底冲洗，眼部污染立即用清水冲洗15分钟以上。,36,口服中毒：以碱性液体洗胃，本品腐蚀食管，洗胃时应小心。 洗胃后全肠灌洗并口服吸附剂漂白土 （Fullers ealth）及膨润土(bentonite)，活性炭和泻剂，用法为：20%漂白土悬液300ml，活性炭60g/20%甘露醇100-150ml，硫酸镁15g，每2-3小时一次交替使用，持续一周。,37,（2）给氧： 氧气可加速氧自由基形成，增加PQ毒性，促进死亡，但PQ中毒病人严重低氧会直接危及生命，故一般要求PaO260mmHg时，再给予氧疗，可采用低浓度氧机械通气来支持呼吸。,38,但也有人主张在动脉氧化分压21%浓度氧气治疗。,39,（3）加速毒物的排除 洗胃后可给予30%漂白土悬液或活性炭与硫酸镁25g灌入导泻利尿：在PQ摄入后最初24小时，尿中PQ排出最多，故早期加强利尿是有益的。,40,血液灌流对清除PQ有效，以12小时内血液灌流效果最佳，血浆置换术(PE)治疗也有疗效，透析效果较差。血液灌流对毒物的清除率是血液透析的5-7倍。,41,临床报道血液灌流治疗百草枯中毒20例与对照组比较结果如下：,42,有人认为服用PQ后24小时内开始灌流10小时或更长时间效果更好。但也有人发现，只有在患者体内的PQ浓度处于临界水平灌流才有效，血PQ浓度超过3mg/L，无论何时灌流，或灌流多少次，均不能改变患者预后。,43,病例,广东汕头大学医学院第一附属医院内科试用血浆置换术(PE)治疗百草枯中毒病例19例与对照组比较疗效满意。其机理：1)通过连续灌流式实施PE，血液中药物毒性成分可随置换术的进行而逐步减少，达到解除或减少对患者的毒性作用。而且随着置换量的增加而达到较彻底去除血浆中的毒性成分，出现满意疗效。2)补充作用：在去除含有毒性成分血浆的同时，给予补充正常血液成分，辅以药物支持治疗，以改善及恢复患者的免疫功能，从而解除药物对各脏器的损害。,44,PE组与对照组疗效比较,45,（4）药物治疗,1）抗自由基药物 维生素E、C、超大型氧化物歧化酶、硒、烟酸破坏氧自由基；有实验报告谷胱甘肽、茶多酚能提高机体抗氧化能力，对百草枯中毒有改善作用。,46,2）免疫抑制药物 氢化考的松、地塞米松及免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶减轻肺纤维化作用。,47,口服PQ24小时内，用氢化考的松1-1.5g/天，以后每天减少150-200mg,7天后，采用每天400-500mg，连用7-14天，可降低死亡率。,48,3）PQ的拮抗药物,维生素B2与PQ的化学结构式同属季胺类型，可以对抗PQ的吡啶结构，拮抗肺组织对PQ的吸收。心得安可与结合在肺组织的PQ竞争，使PQ释放出来，减轻肺损害。,49,4）PQ抗体 PQ抗体用于治疗PQ中毒尚处于探索阶段，目前多用于测定血液及组织液中的PQ浓度。,50,（5）PQ中毒的放射治疗,国外有报道用放射治疗PQ中毒引起的肺纤维化，它可能对溶解肺纤维蛋白有一定作用，但疗效不确切。,51,（6）有条件可考虑肺移植。,52,（7）PQ中毒与乙醇,新近有认为胃肠道注入乙醇能降低百草枯中毒病死率。乙醇可能可改变PQ活性基团在肺和其他脏器的产生而改变其毒性作用，此外，乙醇还可诱导合成金属硫蛋白，加强清除自由基。,53,（8）PQ中毒与细胞因子,肺纤维化的形成与众多细胞因子有关，故一些能减少或抑制细胞因子产生的药物（如N乙酰半胱氨酸）可能对治疗PQ中毒有一定帮助。,54,5、预后,PQ40mg/kg，出现急性爆发性中毒，很快发生多器官功能衰竭，数小时内死亡，一般不超过数日。,55,我国学者应用复方丹参液(30-40mg/d)、东莨菪碱(2.4-10mg/d)和地塞米松(25mg/d)改善微循环，清除氧自由基，维护器官功能，降低病死率，取得了较好疗效。也有使用去铁胺(100mg/kg.24h)和乙酰半胱氨酸(300mg/kg.d)成功地救治了病人。,56,我科的治疗方案,血液灌流（每天一次，一周）甲强龙500-1000mg，静脉点滴，qd，三天环磷酰胺0.6-0.8g+G.S.500ml,静脉点滴，两天血必净100ml,静脉点滴，q8hVC,保肝及对症支持治疗必存，心得安,57,5、预防,主要是防止误服。,58,病例一,王某某，女，25岁，口服除草剂（精禾草克+克无踪）约80ml后出现头昏、恶心、呕吐、心悸。当地医院给予洗胃、吸氧、地米及对症治疗，2天后出现发热、咳嗽、咳脓痰，并逐渐出现呼吸困难，肝肾功能异常，第7天下午转我院，当时呼吸40次/分，口唇紫绀，两下肺可闻及少许湿性罗音，血气分析：PH 7.319，PCO2 2.7KPa，PO2 3.2KPa，SaO2 40.9%。当晚即给予机械通气，氧分压一度升高到7.3KPa,但以后又逐渐下降，吸纯氧时，外周血氧饱和度为60%-70%，第16天家属放弃治疗，病人死亡。 CT：两上叶及右下叶见片状模糊影，余肺呈现磨玻璃样改变，大气道通畅。,59,60,61,62,患者郭志鹏，男，16岁，因“自服百草枯2025ml左右14天伴呼吸困难半天”入院。患者7月5日中午饭后因父母责怪服百草枯2025ml，服后自行催吐，呕吐两次，为胃内容物，当天送至当地卫生院予催吐、洗胃、补液等处理。一周前患者出现发热、咳嗽，体温最高达40.3，四天前转至溧水县人民医院给予抗感染、止咳等治疗，今天中午出现呼吸困难、气促，咳嗽伴乏力，吞咽时感咽痛，遂至我院急诊，急诊予抗感染、保护胃黏膜等对症治疗，为进一步诊治收入EICU。,病例二,63,入院查体：T38.6 P 124次/分 R26次/分 Bp 96/55mmHg，神情，精神可，应答切题，双侧瞳孔等大等圆（直径约5mm），对光反射存在，口唇稍绀，伸舌居中，舌苔表面可见较多膜状附着物，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，可闻及细湿罗音，律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，未及压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，四肢肌力活动可，生理反射存在，病理反射未引出。辅检：（2007-7-17 外院）胸片：两肺纹理增多，增粗，可见弥散分布的小片状絮状高密度影,64,07月21日查血气分析示：pH 7.471，PaO2 66mmHg, PaCO2 25.9mmHg, BE -5mmol/L SO2 94%07月23日查血气分析示：pH 7.467，PaO2 58mmHg, PaCO2 29.5mmHg, BE -2mmol/L SO2 92%,65,07月20日多排CT胸部：两侧下颈部及纵隔内积气。两肺中外带病变，考虑肺水肿伴感染可能。右侧气胸。07月27日多排CT胸部：两肺中外带病变，考虑间质性肺水肿伴感染可能，较前进展。颈部及纵隔内积气，较前片（07-07-20）比较明显吸收。右侧气胸已吸收。08月13日多排CT胸部：两肺尖实变，呈磨玻璃样改变。两中下肺野外带见大片实变影及网格样密度增高影。与7月27日片比较有吸收。气管及两侧段叶支气管基本通畅，纵隔内淋巴结增大，两侧胸膜增厚。,66,67,68,69,70,患者石欢，年轻男性，16岁。因“自服”百草枯“30ml六天余。”入院。患者7月30日与家人争吵后自服百草枯（具体浓度不清）约30ml，当时是在饱餐后服用，饭后有恶心呕吐，为胃内容物，并至当地卫生所洗胃，自诉洗出液至无色，随后回家，自诉吞咽不适，但大小便尚正常，偶有胸闷。,病例三,71,8月3日至当地医院查肝肾功能示：ALT 947u/L，AST 536u/L，GGT 671u/L，TBIL 80.8umol/L，DBIL 43.7umol/L，Cr 633.50umol/L, BUN 30.60mmol/L.随即转诊至我院急诊，查Cr 764.3umol/L, BUN 44.21mmol/L, ALT 945u/L,AST 429u/L,立即予血液灌流+透析治疗，并予保肝、退黄等治疗。查血气分析示：pH 7.405，PaO2 94mmHg, PaCO2 30.4mmHg, BE -6mmol/L.为进一步治疗收住入院。,72,患者自发病来无发热，无咳嗽、咳痰，口腔内有破溃，无胸痛咯血，偶有胸闷，尿量尚可，大便未见异常，进食量少。既往体健，否认肝炎、结核、伤寒史。入院查体：神清，T 36.6，HR 70bpm, RR 20bpm, SpO2 98%-100%, 巩膜黄染，全身皮肤黄染不明显，颈部淋巴结未及肿大，头颅无畸形，双侧瞳孔直径2.5mm，对光反射存在，球结膜无水肿，口唇无绀，颈软，气管居中，双侧胸廓对称，两肺呼吸音粗，两肺未闻及明显的湿罗音。心率70次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部平坦，肝脏肋下未及，肝区叩痛（-），肠鸣音3次/分，不亢进，四肢肌力肌张力均正常，双下肢无水肿。,73,辅查：凝血功能：TT 16.30s，PT 13.00s, APTT 27.