药物化学 镇静催眠药课件

中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,中枢神经系统药物,对中枢神经活动分别起到兴奋或抑制作用的药物,中枢神经系统药物药包括,5,1,2,抗癫痫药,3,4,镇痛药,镇静催眠药,抗精神失常药,中枢兴奋药,中枢神经系统药物在管理上有什么特殊要求吗？,？思考,第一节 镇静催眠药,学习目标：,1、掌握巴比妥类药物的理化性质及构效关系,2、熟悉苯二氮卓类典型药物的理化性质,3、了解氨基甲酸酯类的理化性质及稳定性,镇静催眠药属中枢神经系统抑制药镇静药可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋状态受到抑制，变为平静、安宁的药物。催眠药能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。,什么是镇静催眠药？,两者并无明确界限，而只有量的差别小剂量镇静较大剂量催眠,镇静催眠药的分类,巴比妥类：苯巴比妥,苯二氮卓类：地西泮,氨基甲酸酯类：甲丙氨酯,一、巴比妥类,巴比妥类结构通式巴比妥类典型药物巴比妥类理化性质巴比妥类构效关系,巴比妥类结构通式,环丙二酰脲衍生物5-位双取代,巴比妥类常用药物,理化性质,理化性质弱酸性,烯醇互变，显弱酸性,理化性质弱酸性,与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出巴比妥类沉淀,理化性质水解性,？思考,巴比妥类药物因为具有什么结构而容易水解？,理化性质水解性,环内酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解水解后使巴比妥类药物母核开环，开环后会进一步脱羧，生成二取代的乙酰脲，还可以进一步发生分解，生成二取代乙酸钠,不能预先配置，进行加热杀菌 须制成粉针剂，临用时溶解,为避免注射剂水解失效,理化性质鉴别反应（铜盐）,与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物，含硫显绿色（用于区别含硫巴比妥类药物）,理化性质鉴别反应（银盐）,与硝酸银试液作用生成白色银盐沉淀 一银盐溶于碳酸钠溶液 二银盐不溶,巴比妥类药物一般构效关系,构效关系,解离常数（pKa）,脂水分配系数（IgP）,体内代谢过程,理化性质,作用强弱和快慢与理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与体内代谢速度(5位取代基) 有关,以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用,药物的分子和离子形式,药物应有适当的解离度（pKa）,解离度与药效的关系,影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,在生理pH7.4的条件下体内解离度,在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收,pKa与解离度,脂水分配系数与药效,溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜,药物应有合适的脂水分配系数,保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,5位双取代基的总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用,脂水分配系数与药效,碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用 在5,5-双取代巴比妥酸的一个氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性起效快,脂水分配系数与药效,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快,脂水分配系数与药效,巴比妥类药物的代谢,巴比妥类药物代谢的主要途径5位取代基的氧化,代谢与药物作用时间的关系,5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速,代谢与药物作用时间的关系,5位取代基为直链烷烃或苯环取代不容易发生氧化 ，作用时间长,中效,超短效,短效,构 效 关 系,作用强弱和快慢与药物的理化性质（pKa,lgP）有关作用时间长短与药物的体内代谢速度(5位取代基) 有关,5位双取代基为H，无活性，碳原子总数以4-8最好；氮上以甲基取代，脂溶性增加起效快；氧以硫代替，脂溶性增加起效快；5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除，作用时间长；为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速作用时间短。,副作用：后遗效应 反跳现象 依赖性,二、苯二氮卓类,代表药物：地西泮 Diazepam安定，苯甲二氮卓,地 西 泮,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮,发现氯氮卓(利眠宁),第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物,发现-氯氮卓的结构简化,分子中氧和脒结构均非活性必要结构简化后发现本品,理化性质-水解性,具酰胺及烯胺结构 1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆,可逆性水解（4，5位）, 在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性和碱性时，重新环合 胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度,针对1,2-位水解的研究,1,2位水解不可逆在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行, 如-NO2或三唑环等 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关,？思考,地西泮口服后，在胃肠道发生怎样的变化？,理化性质鉴别反应,在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4)放置，颜色渐深,体内代谢,临床应用,有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用临床上主要用于治疗神经官能症,同类药物奥沙西泮,Oxazepam 去甲羟安定,代谢物研究发现的镇静催眠药,奥沙西泮,替马西泮,劳拉西泮,同类药物硝西泮,Nitrazepam安定结构改造产物催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间,同类药物含氮杂环,艾司唑仑（舒乐安定）,阿普唑仑（佳静安定）,非苯二氮卓类唑吡坦,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药