心力衰竭药物治疗的评价PPT课件

1,心力衰竭药物治疗的现状,By LiXiuchangDXY,2,主要内容,一、药物治疗心衰对策的变化二、传统药物治疗心衰的应用现状 （一）洋地黄 （四）钙拮抗剂（二）利尿剂 (五) 血管扩张剂（三）ACEI (六) 其他三、药物治疗心衰应用的新观点（一）-阻滞剂的应用（二）醛固酮拮抗剂的应用（三）ATII受体阻断剂的应用（四）胺碘酮的应用四、将来治疗心衰的发展,3,一、心衰药物治疗对策的变化,第一阶段（1948-1968）：洋地黄和利 尿剂 强心甙 增强心肌收缩力；减慢心房纤颤时的房室传导。 利尿剂 降低前负荷第二阶段（1968-1978）：血管扩张药 受体阻滞剂 降低前、后负荷 硝酸盐类药物 降低前负荷 动脉扩张药 降低后负荷 钙通道阻断剂 降低后负荷,4,第三阶段（1978-1988）：正性肌力刺激 肾上腺能兴奋剂 增加心肌收缩力和松弛 钙敏感性药物 增加心肌收缩力 磷酸二酯酶抑制剂 增强心肌收缩力和松弛第四阶段（1988- ）：保护衰竭心脏 转换酶抑制剂 降低前负荷和后负荷 减低正性肌力刺激 阻断剂 减低正性肌力作用第五阶段（？）：纠正心肌异常 ？ 改变异常基因产物合成,一、心衰药物治疗对策的变化,5,二、治疗心衰传统药物的应用现状,（一）洋地黄 洋地黄的应用发展可分为三个不同的认识阶段： 1. 饱和疗法阶段： 2. 维持疗法阶段： 3. 洋地黄对死亡率影响的认识： DIG研究,6,二、治疗心衰传统药物的应用现状,DIG研究: N Engl J Med 1997 The Digitalis Investigation Group Study (DIG)。 本研究共观察6800例心衰病人（EF45），服用Digoxin，随访2858个月，1997年结束，结果如下： 1.治疗心衰的老药有了临床试验，得到了客观的结论，目前仍是治疗急慢性心衰的基础疗法之一。,7,二、治疗心衰传统药物的应用现状,2.地戈辛主要用于HF+Af的患者，HF+窦律者也可应用。对HF患者死亡率的影响是中性的。3.可降低HF患者的恶化率。4.对心肌收缩力正常者，应用洋地黄也是安全的。5.洋地黄毒性低。6.不增加室性心律失常的发生率。,8,目前洋地黄应用现状,1、洋地黄已被证实可解除症状，任何时间需要解除心力衰竭症状的左室收缩功能障碍，均可应用。单纯无症状1级心功能者无指征。 2、宜在ACEI/-B基础上加用。 3、心力衰竭合并快速房颤时，应给地高辛+-B，前者控制静息时心率，后者控制运动时心率。,9,4、已用地高辛而未用ACEI或-B控制症状前，不宜撤去地高辛。 5、大多数心力衰竭者可耐受地高辛，长期应用是否中毒尚无证据。滥测地高辛浓度指导剂量缺乏实用性证据，并且浓度与效果无关。 6、剂量：起始和维持剂量为025/d，更高剂量很少应用，极快房颤心室率可短期加用。老年或肾功降低者，剂量减半或隔日半片。,目前洋地黄应用现状,10,二、治疗心衰传统药物的应用现状,（二）利尿剂 在心衰的不同阶段，有不同程度的水、钠潴留，所以应用利尿剂可减轻水肿，改善心功能，尤其高血压+心衰患者，利尿剂更是首选。,11,二、治疗心衰传统药物的应用现状,应用利尿剂的现状： 1.可改善心衰者的症状，所有有症状的心衰，即使无水肿，也应使用利尿剂。 2.利尿剂应与稳定心力衰竭病情的药物合用： 利尿剂+ACEI ACEI +地高辛 利尿剂+-B 利尿剂+ACEI+ -B 3.利尿剂对心衰患者死亡率的影响不明显。 4. 仅适用于水、钠潴留的心衰患者，一旦水、钠潴留消除即应停用，不必长期应用。,12,二、治疗心衰传统药物的应用现状,5. 保钾利尿剂+排钾利尿剂并用： 螺内酯+ HCT（或速尿） 氨苯蝶定+ HCT （或速尿） 6、利尿剂疗效不佳时，应该： 1）两种利尿剂合用 2）改用静脉制剂 3）短期加增加肾血流量的药物：多巴胺或多 巴酚酊胺 4）停用非甾体类抗炎类药物,13,7、副作用： 1）电介质丢失 2）利尿剂可刺激神经体液因素（RAS、交感神经）活性，有可能促使心衰恶化。 3）低血压 4）发生或加重氮质血症 5）可使心钠素水平降低，致外周血管收缩。,14,二、治疗心衰传统药物的应用现状,（三）ACEI 心衰时，肾血流量，肾素、血管紧张素水平，RAAS被激活致水、钠潴留，加重水肿、外周血管阻力心衰加重。,15,二、治疗心衰传统药物的应用现状,应用ACEI的现状： 1.所有心衰（收缩性与舒张性）均应使用ACEI，尤其收缩性心力衰竭。即使无症状的左心室收缩性心衰，EF45%，也应给予ACEI，除非有禁忌症或不能耐受。 2ACEI一般用于慢性心力衰竭，不能用于抢救急性心力衰竭。 3.ACEI应是无限期终生用药。,16,4. ACEI与其它药物的 合用： 1） ACEI+利尿剂： 用ACEI之前，应首先使用利尿 剂，排除体内潴留的水、钠，这可增 强对ACEI的敏感性。 如无液体潴溜也可单独应用。一般不必补充钾盐。 2） ACEI+-B 3） ACEI+地高辛 4）ACEI+-B+地高辛,17,二、治疗心衰传统药物的应用现状,5、应用ACEI，可降低心衰患者的死亡率。6、 ACEI的用量： 临床试验中推荐的ACEI剂量较大，宜从小剂量开始，逐渐增至 最大耐受量或靶剂量，一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。ACEI的耐受性约90%，而不应按症状的改善来调整剂量。起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。起始治疗后1-2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。,18,7、ACEI禁忌症或须慎用的情况,绝对禁用的情况： 对ACEI曾有致命性副作用的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女，绝对禁用ACEI。 慎用的情况：双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高（3/dl）；高血钾症（5.5mmol/L）；低血压（收缩压80Hg）。低血压患者需先经其它处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACEI。,19,8、ACEI的副作用,与A抑制有关的副作用： 低血压：很常见，常见于用药头数天或加量时。通常无症状，但如出现肾功能恶化，视觉模糊或昏厥时就应注意。心衰患者伴RAS高度激活者易于出现低血压，临床上可从显著的低钠血症（130mmol/L ）来确定这类病人。当出现低血压时，首先停用其他的扩血管剂。如病人无明显液体潴留，可将利尿剂减量或增加食盐摄入。,20, 肾功能恶化：肾灌注显著减少肾小球滤过高度依赖A的出球小动脉收缩作用的病人；如NYHA级或低钠血症患者；最易发生肾功能恶化。重度心衰者应用ACEI后约15-30%出现肌酐显著升高（ 0.5/dl ）;而轻、中度心衰患者的发生率约5-15%。减少利尿剂的用量通常可使肾功能改善。 钾潴留：心衰患者应用ACEI时可产生高钾血症，严重时可引起心脏传导障碍。高钾血症一般见于肾功能恶化的患者或同时口服钾盐或保钾利尿剂者，特别是有糖尿病的患者。,21,与激肽积聚有关的副作用： 咳嗽：ACEI引起的咳嗽约为5-15%；亚洲人的发生率可能更高，这也是ACEI停药的最常见的原因。一般在用药后头数月内发生，停药后1-2周消失。再次用药则数日内即复发。如咳嗽持续且困扰病人，则只能停用ACEI，可代之以A受体拮抗剂。 血管神经性水肿：约1%患者应用ACEI后发生血管神经性水肿。但由于可能是致命的，因此如临床上一旦疑为血管神经性水肿后，病人应终生避免应用所有的ACEI。,22,总之，ACEI目前已确定是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石。所谓标准治疗就是ACEI单用或加用利尿剂；NYHA、级患者加用-B。地高辛可合用亦可不用。 目前已有的证据表明，ACEI治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应，各种ACEI对心衰患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。各种ACEI药理学的差别如组织选择性、ACE结合部位、短或长效等，对临床影响不大。因此在临床实践中，各种ACEI均可应用。,23,临床试验：,1.SOLVD：Study Of Left Ventricular Dysfunction 病人：2569例慢性心衰者 药物：Enalapril 2.55.0mg/d 随访：2255个月 结论：Enalapril+传统药物能降低病死率及 住院率。,24,临床试验：,2. V-HeFT II: Vasodilator Heart Failure Trial II 病人：804例慢性心衰者 药物：Enalapril 10mg/d 随访：0.55.7年 结论：改善生活质量，对心衰有益。,25,二、治疗心衰传统药物的应用现状,（四）钙拮抗剂 从理论上讲，Ca+拮抗剂可用于慢性心衰的治疗（因可扩张血管，减轻心脏负荷，又能抗心肌缺血）。 从临床试验结果看，并不支持心衰病人应用Ca+拮抗剂。,26,二、治疗心衰传统药物的应用现状,1.对收缩性心衰未证实有益，甚或有害，故不主张应用。2.长效钙拮抗剂对心衰的作用，有待进一步研究。PRAISE试验为中性的。3.对舒张性心衰可应用。4心力衰竭合并下列情况者：（1）劳累性心绞痛：钙拮抗剂可作为辅助用药；（2）高血压：当利尿剂、ACEI无效时，钙拮抗剂可选用。5早期心肌梗塞合并心力衰竭。,27,临床试验：,PRAISE试验：Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation trial. 病人：1153例严重心衰者 药物：Amlodipine 510mg/d 随访：6-33个月。 结果：中性的，对死亡无影响。,28,临床试验：,PRAISE-II: 试验正在进行中，仍应用Amlodipine，观察该药对非缺血性心脏病心衰者死亡率的影响。,29,二、治疗心衰传统药物的应用现状,（五）血管扩张剂1、对CHF是有益的。因可降低心脏前后负荷， 改善血流动力学状态。2、在洋地黄、利尿剂的基础上应用。3、下列血管扩张剂用于CHF已被淘汰，因降压 明显，反射性致心动过速。 哌唑嗪、肼苯达嗪、酚妥拉明。4、下列血管扩张剂仍用于CHF。 硝普钠、硝酸脂类、某些-阻断剂（如压宁 定）。,30,二、治疗心衰传统药物的应用现状,（六）其他治疗心衰的药物1、PDE抑制剂：为正性肌力药物，使心输出量。 代表药物：氨力侬、米力侬。 （1）PROMISE 研究：长期口服米力侬可使CHF的死亡率28%。故对该类药物持否定态度。 （2）只用于顽固性心衰的短期治疗。,31,二、治疗心衰传统药物的应用现状,2、儿茶酚胺类药物：为正性肌力药物。 代表药物：多巴胺、多巴酚丁胺。 （1）可使心肌耗氧量、心率失常、心衰恶 化。 （2）多巴酚丁胺：已很少在心衰 中应用。 （3）多巴胺：只小剂量在严重心衰+低血压时 应用。,32,二、治疗心衰传统药物的应用现状,3、生长激素 14 IU/W 该药使蛋白合成 使特发性扩张型心肌病者左室厚度显著 使心室容积 使心室机械效率 改善心功能、改善症状、改善生活质量。 目前应用病例少，经验少。,33,二、治疗心衰传统药物的应用现状,4、外科疗法 （1）心肌动力成形术：游离背阔肌包被心脏+ 起搏器刺激。可暂使心搏量。 （2）左室缩容术：切除部分心肌、缩小心腔， 改善心功能。用于心室腔高度扩大的心衰 患者。 （3）同种心脏移植术：应用病例较少。 （4）人工心脏：正处于研究阶段。,34,三、药物治疗心衰的现代观念,目前抗心衰治疗主要集中在：抑制交感神经活性、阻断血管紧张素的作用及拮抗醛固酮等。因此，药物治疗心衰的新观点主要包括四个方面：（一）-受体阻滞剂的应用（二）醛固酮拮抗剂的应用（三）ATII受体拮抗剂的应用（四）胺碘酮的应用,35,（一）-受体阻滞剂的应用：,临床研究表明： 溶栓剂应用，可改善EF值24%； ACEI的应用，可改善EF值58%； -阻滞剂的应用，可改善EF值8%以上 主要见于扩张型心肌病心衰患者。,36,1、 -阻滞剂治疗心衰的机理,心衰时自主神经系统功能的变化：心衰时均有心肌受损情况，为适应这种情况，自主神经系统发生如下功能的变化:即交感神经兴奋性增强。（1）通过压力感受器等的作用，使正常的迷走 神经优势减弱，从而交感神经兴奋性升高。（2）心衰时RAAS被激活，这即使醛固酮分泌增 加，也使交感神经兴奋性升高。,37,1、 -阻滞剂治疗心衰的机理,心衰时交感神经兴奋性升高的后果：交感神经兴奋性高，分泌去甲肾上腺素及肾素增加，其作用有两个方面的结果。（i）近期效应：可获有益的效果。因交感神经 兴奋性增强，使去甲肾上腺素水平上升， 从而使心肌收缩及心排血量增加，可减轻 肺瘀血，减轻呼吸困难。,38,1、 -阻滞剂治疗心衰的机理,（ii）长期效应：可出现不良后果。因为：去甲肾上腺素（NE）分泌增加心脏后负荷心肌肥厚与扩张；NE刺激心肌细胞生长、促使氧化心肌细胞凋亡NE心肌需O2量（因心率、心缩力）肥厚的心肌缺O2及能量供应更缺乏心肌细胞死亡;,39,1、 -阻滞剂治疗心衰的机理,NE刺激纤维细胞增生心肌纤维化； 促发血管壁肥厚；促发动脉粥样硬化的 发生与发展；促血小板聚集；促发心肌 梗塞。（3）另外，交感神经兴奋性，易致心律失常， 可促发猝死。,40,小结：,1.心衰时由于交感神经兴奋性，给予正性肌力药物，虽可改善症状，但可增加死亡率。2.心衰时给予血管扩张剂，虽可改善症状，但对存活无益或很少有益。3.心衰时给予ACEI虽可延缓心肌的,41,小结：,病理性生长过程，也能改善症状及提高生存率，但服用ACEI后血浆中NE水平呈进行性趋势。 可见，要想除去心衰时有害的神经体液因素（RAAS、交感神经系统、血管加压素、细胞因子、内皮素），就应该使用-阻滞剂。,42,2、 -阻滞剂的分类：,（1）第一代 特点：非心脏选择性 -阻滞剂，使1、2受 体均活。 无附加作用（指阻断受体 以外的作用）。 不宜用于心衰的治疗。代表药物：无内在拟交感活性药：普萘洛尔、噻吗洛尔、 纳多洛尔、索他洛尔。 有内在拟交感活性药：吲哚洛尔、氧烯洛尔、 烯丙洛尔。,43,2、 -阻滞剂的分类,（2）第二代特点： 心脏选择性1-阻滞剂。 多无附加作用。 可试用于心衰的治疗。代表药物： 无内在拟交感活性药：阿替洛尔、美多洛尔、 艾司洛尔（有弱内在拟交感活性）。 有内在拟交感活性药：醋丁洛尔。,44,2、 -阻滞剂的分类,（3）第三代 特点： 心脏非选择性-阻滞剂：主要阻断1受体，一定程度地阻断2受体，有的还阻断受体。 有附加作用。 用于心衰的治疗。 均无或仅有弱内在拟交感活性作用。,45,2、 -阻滞剂的分类,代表药物： 卡维洛尔：阻断1-受体+兼阻断2受体兼阻断1 受体。 扩张血管、抗氧化、抗自由基、 Ca+2拮抗剂、抑制SMC增殖。 拉贝洛尔：阻断-受体+兼阻断1受体。 布兴洛尔：阻断-受体+兼阻断2受体。抗心 律失 常。 比索洛尔：阻断阻断1受体+兼阻断2受体。抗心 律失常,46,3、-阻滞剂在心衰治疗中的应用,（1）病因方面： 主要用于扩张型心肌病心衰,其次为缺血性 心肌病心衰、高血压性心脏病心衰。 对于慢性瓣膜性心脏病心衰或先天性心脏 病心衰的资料尚无报道。 （2）心衰患者的血流动力学稳定后再应用-阻 滞剂，即在充分保护药物,47,3、-阻滞剂在心衰治疗中的应用,（ACEI、利尿剂、洋地黄）治疗基础上，加用-阻 滞剂。（3）治疗开始必须从小剂量开始。（4）递增剂量时速度应逐渐减慢：开始时可一 周递增一次剂量，以后随剂量的增大或遇 有不利因素时，可隔四周递增一次剂量。（5）严密观察心衰者症状、体征的变化，必要 时可暂缓递增剂量或减量-阻滞剂。,48,3、-阻滞剂在心衰治疗中的应用,（6）清醒患者，心率50次/分时，即可应用- 阻 滞剂。（7）心衰患者血压偏低时，不必加用过多的利 尿剂及血管扩张剂，以免影响-阻滞剂的 应用，可加大ACEI的用量。（8）心衰+心律失常时：不宜过早应用抗心律失 常药物（这是有害的），可首选-阻滞剂 （或胺碘酮），这可降低死亡率或猝死率。,49,3、-阻滞剂在心衰治疗中的应用,但-阻滞剂与胺碘酮不可同步增量，可胺碘酮用至维持量后，再调整-阻滞剂的用量。(9) 选用脂溶性的比水溶性-阻滞剂可能为好。 国外动物试验：脂溶性-阻滞剂（心得安、美多洛尔、卡维洛尔等）可降低AMI的死亡率，这可能与阻断交感神经活性有关。兼有亲脂性及亲水性-阻滞剂（比索洛尔）也可取。,50,（10）应用心脏非选择性-B较心脏选 择性-B为好。（11） 应用无内在拟交感活性的-B较 有内在拟交感活性的-B为好。（12）应选用有附加作用的-B为好。 所以，治疗心力衰竭，应选用第三代的-B较为为理想。,51,4、 -阻滞剂治疗心衰的临床试验,（1）较早期的临床试验（17项资料）：观察例 数不多，观察时间不长。初步结果认为， -阻滞剂治疗组的死亡率及病情恶化率均 有较明显的下降。,52,4、 -阻滞剂治疗心衰的临床试验,（2）MDC试验：Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy. 病人：383例扩张型心肌病心衰患者，NYHA II III 级EF40% 随访：1218个月 药物：Metoprolol 100150mg/d 结果：降低临床恶化率、改善症状和心功能、降 低危险性34%、有良好的耐受性。,53,4、 -阻滞剂治疗心衰的临床试验,（3）CIBIS: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study.病人：641例心衰者，NYHAIII-IV级，EF40%随访：1.900.1年药物：Bisoprolol 1.255mg/d结果：扩张型心肌病亚组病人，其死亡率明显入球小动脉收缩。对肾上腺的作用：促肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，增加肾小管对钠的重吸收。,75,（三）ATII受体阻断剂的应用, 还使释放前列环素。 还抑制压力感觉器的敏感性。 ATII的作用是多方面的，但主要是致血管阻力，使血容量，促细胞生长与增生。2. 对RAS作用的干预 因心衰时RAS活性，对心血管有害，故应干预RAS的作用。在药理上阻滞RAS的作用，有四个部位。,76,（三）ATII受体阻断剂的应用,（1）肾素抑制剂（ -阻滞剂）：阻滞血管紧张 素原转变为血管紧张素I。（2）ACEI：阻滞血管紧张素I转变为血管紧张素 II（ATII），但它不能完全阻滞ATII的形 成，因尚有非ACE（胃促胰酶CAGE、组 织蛋白酶G等）途径也能产生ATII。,77,(三）ATII受体阻断剂的应用,有研究认为，在心血管中产生ATII的重要酶是胃促胰酶，尤其在心脏中只有10%的ATII是由ACE途径产生的，而80%的ATII由胃促胰酶所产生的。（3）ATII受体拮抗剂：阻滞由ATII亚型AT1受体 所介导的ATII功能。（4）AT2受体拮剂：阻滞由ATII受体亚型AT2受 体所介导的ATII功能。,78,3、ATII受体亚型及功能,有下列四种亚型:（1）AT1受体：这是目前了解最多的一种，主 要分布在人的心血管、肾、脑、肺及肾上腺 皮质。ATII受体的主要生理功能即是通过 AT1受体来介导的。 AT1受体的功能：,79,3、ATII受体亚型及功能,使血管收缩，外周血管阻力。 使心肌收缩力，使心肌肥厚。促醛固酮释放，使水、钠潴留。促血管加压素释放。促血管SMC合成。增强CNS的效应：如压力反射、交感神经活性等。,80,3、ATII受体亚型及功能,（2）AT2受体：主要分布在人胚胎组织中，在人 脑、 肾上腺髓质、子宫及卵巢中也有分布。 AT2受体功能： 与AT1受体功能恰好相反。 调节组织生长，促进分化。 可能有扩血管作用。（3）AT3受体：目前了解甚少，只在单个神经细 胞 中被证实。（4）AT4受体：尚未被克隆。,81,4、ATII受体拮抗剂,目前只有AT1受体亚型拮抗剂（AT1RA），是在受体水平阻断任何途径产生的ATII，且副作用少。有下列三大类（统称Sartan类）：（1）二苯四咪唑类AT1RA： 以Losartan为代表。,82,4、ATII受体拮抗剂,此外尚有Candesartan、Irbesartan、ICI、D8731、FK239、SC52458（2）非二苯四咪唑类AT1RA： 以Eprosartan为代表。 此外尚有BIBR- 2771。（3）非杂环类AT1RA： 以Valsartan（代文）为代表。,83,5、AT1RA药理特点：,（1）AT1RA的主要作用：扩血管、降低血压， 减轻心脏前后负荷，减低心肌细胞收缩， 不影响心率。（2）各种AT1RA的临床药理作用相似，阻滞AT1 受 体亚型的特异性相同。（3）不同的AT1RA，拮抗AT1受体亚型的强度不同， 选择性作用AT1与AT2受体亚型的比值不同。,84,5、AT1RA药理特点：,据检测，选择性阻滞AT1与AT2受体亚型的强度比值，各种Sartan 都在10000倍以上，但以Valsartan最强。 另外，对AT1受体亚型的选择性，Valsartan也高于Losartan。 由上可见，Valsartan的作用Losartan。,85,5、AT1RA药理特点,（4）各种AT1RA的化学活性物，也不尽相同， 有的是母体，有的是代谢产物。 例如 Losartan的母体及代谢产物E-3174均有活 性，且E-3174对AT1受体亚型的亲和力强于 母体10倍，作用强度也大15-20倍，其清除半 衰期也比母体明显延长。,86,6、 AT1RA在心衰中的应用,因已有研究证实，阻断RAS在心衰的治疗中具有重要意义，故有人试用AT1RA来治疗心衰。 经临床观察认为，Losartan 2550mg/d最好，用药后12周，心衰者的肺毛压、血压及血管阻力均显著（1995， Crozler）。,87,6、 AT1RA在心衰中的应用,ELITE试验：Evaluation of Losartan In The Elderly.病人：722例老年心衰患者，EF40%药物：Losartan 12.5-50mg/d随访：48周结果：降低患者病死率；降低患者住院率，耐受 性好；优于Captopril。,88,7、应用AT1RA时注意事项：,（1）目前认为，治疗心衰时给予Losartan的剂量， 以25-50mg/d最好，更大剂量可使神经内分 泌激活，过高浓度的ATII Losartan的阻断 作用。（2）IMI+HF时，尤其IMI合并右室心梗的心衰 患者，应用AT1R