低血糖预防PPT课件

无症状性低血糖的危害与防治,内分泌,唐山市工人医院内分泌一科 张慧芹,1,目 录,强化降糖的风险低血糖、无症状低血糖进一步认识低血糖危害流行病学病理生理学无症状性低血糖防治诱导低血糖的危险因素无症状性低血糖防治,内分泌,2,ACCORD强化降糖的探索,目的：强化降糖是否能够降低 2型糖尿病并发症的风险计划随访8年,降糖药物包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽降压药物包括：ACEI，利尿药，-阻滞剂，CCBs，ARBs一级终点：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性脑梗二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用,ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes,22析因设计,内分泌,3,ACCORD强化干预终止，争论刚刚开始,内分泌,4,与其他研究相比，ACCORD低血糖发生率明显增加,问题出在何处？,内分泌,5,强化降糖必然使低血糖危险增加吗？,7 8 9 10HbA1c（%）,低血糖年发生率（%）,543210,强化治疗常规治疗,随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加,DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286,内分泌,6,强化与常规组低血糖发生率比较,低血糖事件数量(100人*年),40%,ADVANCE研究,87%,数据来源：44届EASD,内分泌,7,目 录,强化降糖的风险低血糖.无症状低血糖进一步认识低血糖危害流行病学病理生理学无症状性低血糖防治诱导低血糖的危险因素无症状性低血糖防治,内分泌,8,无意识性及严重低血糖概念,严重低血糖,需要第三方干预的低血糖（抢救）,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005,内分泌,9,严重低血糖流行病学,严重低血糖发生率每人*年,Utrecht系列研究2000,Edinburgh系列研究1993,丹麦-英国多中心调查2005,Tayside系列研究1994,SIDS1994,DCCT1993,1型糖尿病,数据来源：ADA2008年会,内分泌,10,严重低血糖流行病学,严重低血糖发生率每人*年,2型糖尿病,Edinburgh系列研究1993,Tayside系列研究2005,VA Pump研究1996,VA Coop研究1993,数据来源：ADA2008年会,内分泌,11,低血糖经济负担,Rhoads et al J Occup Environ Med 2005;47:447-452,低血糖年人均医药费用：3241美元,平均严重低血糖发生次数,非糖尿病糖尿病,内分泌,12,低血糖使全因死亡率增加,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135143.,*,*,*,*,*P0.02 *P0.0001,内分泌,13,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,0.20.10,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系,无糖尿病,全部患者,6.7mmol/L,3.9mmol/L,心肌梗死血糖的“J”形相关性,内分泌,14,美国19例72小时血糖检测研究,Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.,*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比,低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖,内分泌,15,低血糖是糖尿病心血管预后的主要危险因素之一,OR,p值,0 1 2 3 4,p0.001,p0.001,p0.0014,p0.0024,p0.0180,心血管不利因素,心血管保护因素,VADT研究心血管复合终点预测因素分析结果：,n=1791随访57.5年,数据来源：ADA2008年会,复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡,内分泌,16,目 录,强化降糖的风险低血糖.无症状低血糖进一步认识低血糖危害流行病学病理生理学无症状性低血糖防治诱导低血糖的危险因素无症状性低血糖防治,内分泌,17,低血糖导致死亡率增加的原因？,危害的蓄积神经内分泌失调低血糖导致心血管及神经系统损害的机制,内分泌,18,反馈机制正常的低血糖反应,抑制内源性胰岛素的分泌,升糖激素释放,低血糖症状,4.6,3.2-2.8,3.8,神经生理障碍,3.0-2.4,广泛的脑电图异常,3.0,广泛的脑电图异常,认知障碍难以完成复杂任务,严重的神经组织糖缺乏,1.5,2.8,5,4,3,2,1,0,低血糖症状: 1自主神经症状: 肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感， 皮肤感觉异常 2神经组织糖缺乏: 神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷,动脉血糖,mmol/L,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,内分泌,19,DM低血糖阈值上调的潜台词,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005,内分泌,20,内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭,无意识性性低血糖,hypoglycemia unawareness,预后不良,恶性循环,糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别,内分泌,21,内源性胰岛素分泌失调,Diabetes Care. 2005 May;28(5):1124-31,高胰岛素低血糖钳夹术持续2小时,胰岛素,U/mL,血糖,mg/dL,0,60,120,研究对象：非糖尿病患者,N=14,内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降,输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足,-60,内分泌,22,胰高血糖素反应缺陷,胰岛素治疗与口服降糖药及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量显著降低,胰岛素钳夹，血糖持续下降,Diabetes 51:724733, 2002,内分泌,23,神经递质分泌降低 自主神经反应衰竭,0,60,120,180,240,300,min,200,400,600,800,1000,1200,非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素,肾上腺素,pg/ml,糖尿病患者低血糖时肾上腺素分泌显著降低，意味着自主神经功能调节缺陷,胰岛素钳夹，血糖持续下降,内分泌,24,危险是这样形成的,新近低血糖发作,迅速进入昏迷,无低血糖前期症状,无意识性低血糖,反复,hypoglycemia unawareness,诱因： 神经系统病史 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等,预后不良,内源性胰岛素分泌失调胰高血糖素反应缺陷自主神经反应衰竭,感知阈值下调,内分泌,25,糖尿病心肌微循环改变,心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积,毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积,血流弥散障碍,血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化,基底膜增厚,Bailey 2008,心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供,低血糖时,进一步使心肌血供减少,诱发心肌缺血,数据来源：2008年EASD年会,内分泌,26,2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低,非糖尿病 (n=35),2型糖尿病 (n=18),30,20,10,0,A,L,IP,A,L,IP,1,0.5,0,A,L,IP,A,L,IP,心肌葡萄糖摄取率,心肌GLUT4蛋白含量umol/min/g,A=左室前臂L=左室后壁IP= 左室前间壁,数据来源：2008年EASD年会Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31,%,葡萄糖摄取率进一步降低,诱发心肌缺血事件,低血糖时心肌血供降低,内分泌,27,糖原酵解 脂肪酸代谢,糖摄取,糖原酵解 脂肪酸代谢,糖尿病患者急性心梗后心肌代谢反应缺陷,缺血,预后良好,能量供给平衡,糖摄取,正常,2型糖尿病,缺氧,缺血,预后不良,能量供给失衡,缺氧,低血糖,来源：EASD2008年会,内分泌,28,近期严重或复发轻度低血糖症,知觉自主神经-肾上腺反应性低血糖症,低血糖介导的自主神经衰竭,心肌梗死风险,CNS 识别的脱敏作用,促进糖尿病肾病,无意识性低血糖,环环相扣DM低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果,数据来源：2008年EASD年会,内分泌,29,“ 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 ”,Philp E Cryer,Irene E. 及Michael M. Karl医学内分泌教授,内分泌,30,低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常,氨基酸脱氨增加,脑组织内pH,神经元水肿,代谢性酸消耗增加,乳酸形成减少,如长期的严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡,来源：内分泌学(廖二元主编),内分泌,31,短时间低血糖导致神经元线粒体水肿,小鼠海马组织，低血糖10分钟后（EEG等电位），Bar = 1m,突触,树突,线粒体水肿,宏观的表现为认知障碍,Stroke 1986;17;699-708,内分泌,32,长时间低血糖导致神经元细胞坏死,碎裂的神经元细胞核及胞内不定形物,神经元细胞膜破裂,小鼠海马组织，低血糖30分钟后（EEG等电位），Bar = 5m,宏观表现为脑梗死甚至脑死亡,Stroke 1986;17;699-708,内分泌,33,一步之遥 低血糖与缺血性脑血管病,来源：内分泌学(廖二元主编),内分泌,34,低血糖“心”“神”之外的危害,其他,精神负担,肾脏,眼睛,低血糖危害,内分泌,35,低血糖对眼的影响,低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平,加剧缺血视网膜的损伤,严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血,来源：内分泌学(廖二元主编),内分泌,36,低血糖对肾脏的影响,急性低血糖减少约22的肾血流,肾小球滤过率降低19,肾功能不全,来源：内分泌学(廖二元主编),内分泌,37,低血糖带来的负面情绪,对低血糖的恐惧应激和焦虑低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等,进一步加重自主神经衰竭,来源：内分泌学(廖二元主编),内分泌,38,低血糖即使不是ACCORD死亡率增加的全部原因，也是最主要的原因；同时也是糖尿病血糖管理中不可忽视的一部分,低血糖是不是罪魁祸首？我们的答案：,内分泌,39,目 录,强化降糖的风险低血糖.无症状低血糖进一步认识低血糖危害流行病学病理生理学无症状性低血糖防治诱导低血糖的危险因素无症状性低血糖防治,内分泌,40,低血糖危险因素的深入探讨,内分泌,41,胰岛素治疗使低血糖发生率大于其他方案,降糖药引起低血糖所占的比例,N=10552型糖尿病患者平均随访：6.5年,Arch Intern Med. 2001;161:1653-1659,内分泌,42,胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药,内分泌,43,胰岛素治疗大于10年,严重低血糖发生率%,胰岛素使用时间,年,N=147,N=39,N=29,严重低血糖的危险因子,Diabet. Med. 20, 10161021 (2003),内分泌,44,10年之前，10年之后,UKPDS实际治疗中发生严重低血糖事件的患者比例,0 3 6 9 12 15,0,2,4,6,%,治疗时间,10年,年,8,强化治疗常规治疗,U.K.Prospective Diabetes Study 33,磺脲类胰岛素,内分泌,45,老年低血糖反应范围的压缩,3.0,3.5,4.0,2.5,动脉血糖（mmol/L）,老年患者,年轻患者,年轻患者,感知低血糖症状,严重低血糖,老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人,Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41.,老年患者,内分泌,46,HbA1c越低自主神经衰竭越明显 成也HbA1c，败也HbA1c,HbA1c(%),6 8 10 12 14 16,分泌肾上腺素时的血糖阈值,mmol/L,1型糖尿病2型糖尿病,低血糖时肾上腺素分泌的阈值与HbA1c呈正线性相关相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病肾上腺阈值低,R=0.82 p0.01,R=0.63 p0.05,Diabetes Care. 1998 Aug;21(8):1330-8.,内分泌,47,危险因素 众所归一,上述各种危险因素或直接，或间接的导致神经内分泌失调，最终导致糖尿病患者预后不良,内分泌,48,来自ADA的声音：,DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005,睡眠,低血糖危险因素,肾功能不全,近期中等强度以上的运动,低血糖病史,过度的降糖治疗,内源性胰岛素缺乏,ADA在糖尿病患者低血糖定义及报导声明中阐述：,内分泌,49,目 录,强化降糖的风险低血糖.无症状低血糖进一步认识低血糖危害流行病学病理生理学无症状性低血糖防治诱导低血糖的危险因素无症状性低血糖防治,内分泌,50,应对无症状性低血糖,神经内分泌失调,BASE,内分泌,51,降糖的基石(BASE),Beware hypoglycemiA：警惕低血糖Safe & Steady：安全平稳Early ：早期,内分泌,52,警惕低血糖血糖监测,IDF指南推荐：胰岛素治疗的患者要增加SMBG的频率,SMBG作为血管理的一部分必要时CGMS及时发现无症状低血糖,适当饮食控制及运动，避免不适当的联合用药,已发生过低血糖，需查找病因，调整方案，避免反复发作 警惕无症状性低血糖,内分泌,53,Case 2:某1型糖尿病患者, MDI治疗CGMS监测发现夜间低血糖及频发低血糖,内分泌,54,凌晨1：005：00,CGMS揭示低血糖发生时间及持续时间,低血糖曲线下面积,内分泌,55,CGMS 揭示低血糖发生规律,内分泌,56,57,Case 3: 某糖尿病患者,CGMS监测发现无感知低血糖,Sometimes both the problem and solution are obvious.,内分泌,57,1型糖尿病,2型糖尿病,0.48,2.83,SH发生率6倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,0.22,2.15,SH发生率9倍,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,事件/病人/年,事件/病人/年,意识正常,意识受损,意识正常,意识受损,1.Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994 2.Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003,无感知低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险,n=60*1年,n=215*1年,n=29,n=31,内分泌,58,午后14：0018：00,Case 4:某糖尿病患者,CGMS监测发现午后14:0018:00发生低血糖,大事件功能分析发现,患者午后运动引起低血糖.,运动引起低血糖事件,内分泌,59,CGMS提高低血糖的检出率,Thorsteinsson