药代动力学参数及PKPD理论与抗菌药物临床合理用药

1,药代动力学参数及PK/PD理论与抗菌药物临床合理用药,2,抗菌药,细 菌,人 体,耐药性,药效学(pharmacodynamics, PD),感染,抗感染（免疫）,不良反应,药动学(pharmacokinetics, PK ),抗菌药、细菌、人体相关示意图,3,选择抗菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）,药效学,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,4,抗菌药治疗失败的主要原因,5,抗菌药传统给药方案拟定的依据：,给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次,缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。,6,PK/PD药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC,7,抗菌药物的药代动力学,1、吸收 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等2、分布 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率3、代谢 肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄 大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。 血浆清除半衰期(T1/2)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(CL),8,药时曲线,9,抗菌药物的药效动力学,1、MIC 、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。 MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌清除率 以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌药的效价强度。,10,11,3、杀菌曲线 以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数,12,13,5、抗生素后效应（ Postantibiotic Effect, PAE ) 指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。,14,6、抗生素后促白细胞效应(PLAE) 指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。,15,抗菌药物PK/PD研究基本理论,上述指标虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和药效动力学参数合二为一。,16,抗菌药药效学与药代动力学关系研究,17,PK/PD关系曲线,18,抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义,19,抗菌药物的PK/PD分类,20,第一大类： 时间依赖杀菌作用 （持续后效应-无或轻、中度）-内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）等在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌效果主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数,21,内酰胺类抗生素的TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。,TA/B100,22,时间依赖性抗生素,细 菌成活 率,头孢氨苄在体外的抗菌实验,23,-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）,24,氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数24h AUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）,第二大类：浓度依赖型,25,26,三种抗生素-绿脓杆菌,27,氨基糖苷类耳肾毒性肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。,氨基糖苷类,28,低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药,氨基糖苷类,29,氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值,氨基糖苷类,30,氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）,氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy),31,药动/药效参数与左氟沙星治疗白细胞减少症小鼠肺炎链球菌感染的药效的相关性,24小时AUC/MIC 峰值/MIC 血药浓度大于MIC的时间,24小时Log10CFU/大鼠,32,MPC新概念,现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念,33,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration, MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 MIC