糖尿病及降糖药物 ppt课件

糖尿病及降糖药物 1 糖尿病 2 分型：分型： 四种四种 类类 型型 1 型 5% 细胞破坏 2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足 特异型 23% 继发性 妊娠期 2% 妊娠中发生 3 脂毒性与糖毒性作用环节 肝糖输出 和 周边组织利 用糖能力 胰岛素分泌功能不全 胰岛素分泌 细胞功能损伤 胰岛素抵抗作用 组织对胰岛素反应 高血糖 血症 1.基因 2.糖毒性 1.肥胖 2.家族史 3.不良生活习 惯 糖毒性 高胰岛素血症 FFA 脂毒性 4 2型糖尿病的发病机理 胰 岛 素 分 泌 减 少 肝 糖 生 成 增 加 肝 脏 高 血 糖 症 葡 萄 糖 摄 取 减 少 肌 肉 American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994 胰 腺 5 2型糖尿病的发病及发展型糖尿病的发病及发展 : 6 确确 诊诊 ： 三条三条 标标 准准 空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次 餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次 OGTT 2小 时 血糖 11.1mmol/L 7 调节调节 异常（异常（ IGR）：）： 糖尿病前期（糖尿病前期（ prediabetes) 空腹血糖异常（ IFG）： 5.66.9mmol/L 糖耐量减低（ IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L 8 评评 估病情：估病情： HbA1c和和 FA 糖化血 红 蛋白（ HbA1c） 6% 糖化白蛋白（果糖胺 FA） 280mol/L 9 胰岛素抵抗和心血管危险性 遗传 肥胖 老年 运动 ，久坐 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 血糖 FFA肝脏运动 -细胞分泌胰岛素 FFA VLDL-C HDL-C 平滑肌细胞 LDL-受体活性 脂蛋白合成 肾上腺活性 Na+潴留 Ca+潴留 2型糖尿病 脂蛋白血症 粥样硬化 高血压 J.Diabetes Complications 1998； 2： 11010 危险因素和并发症 微血管病变 眼睛 肾脏 神经 大血管病变 缺血性心脏病 中风 周围血管病变 足 高血糖 高血压 血脂异常 凝血功能障碍 吸烟 11 治治 疗疗 ： 血糖目血糖目 标标 水平水平 一般人群 70岁 者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L 餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L 糖化血 红 蛋白 6.5% 7.5% 12 治治 疗疗 ： 其他目其他目 标标 水平水平 血 压 130/80mmHg 体重指数 25 总 胆固醇 4.5mmol/L LDL-C 2.5mmol/L HDL-C 1.1mmol/L 13 国际糖尿病联盟的代谢综合症定义 危险因子 腹型肥胖 * 男 女 甘油三酯 HDL-C 男 女 血压 空腹血糖 判定水平 腰围 90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 0.05 * p5ug/ml 血乳酸水平血乳酸水平 5mmol/L、血、血 PH下降下降 乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适 体温不升、低血压、顽固性心动过缓体温不升、低血压、顽固性心动过缓 乳乳 酸酸 酸酸 中中 毒毒 43 u 禁禁 忌忌 症症 - 肾功能不全肾功能不全 : 血清肌酐水平高于血清肌酐水平高于 1.5mg/L (男男 ) 或或 1.4mg/L (女女 ) - 急、慢性代谢性酸中毒急、慢性代谢性酸中毒 (包括酮症酸中毒包括酮症酸中毒 ) - 慢性心功能不全慢性心功能不全 - 对盐酸二甲双胍过敏对盐酸二甲双胍过敏 - 行肠外碘化造影剂的放射学检查行肠外碘化造影剂的放射学检查 u 注注 意意 - 肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用 - 避免饮酒避免饮酒 - 监测肾功能监测肾功能 (肌酐清除率肌酐清除率 ) - 不推荐在孕妇使用不推荐在孕妇使用 格格 华华 止止 使使 用用 注注 意意 事事 项项 44 u 轻中度尤其是肥胖型轻中度尤其是肥胖型 2 型糖尿病首选型糖尿病首选 u 磺脲类药物效果不理想磺脲类药物效果不理想 , 可联用可联用 u 1 型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 , 可联用可联用 u 对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 (非说明书适应症非说明书适应症 ) u 减少大血管病变的危险性减少大血管病变的危险性 u小剂量开始，逐渐小剂量开始，逐渐 (4周周 )增至较高水平增至较高水平 (1000 2000 mg/天天 ) 格华止适应症和临床应用格华止适应症和临床应用 45 格华止特点格华止特点 格 华 止作用于胰 岛 素受体后 过 程，提高胰 岛 素靶 细 胞 对 胰 岛 素的反 应 格 华 止可降低糖代 谢 异常患者的餐后血糖和空腹血糖 格 华 止可以 调节 胰 岛 素抵抗 /糖尿病患者的脂代 谢 紊乱， 减 轻 体重 格 华 止有效 剂 量 应 在 500 2550mg/天，必要 时 可达 2500 mg/天 格 华 止乳酸性酸中毒罕 见 ，主要与 肾 功能有关。任何可 能降低 肾 清除的状 态 ，不 应 使用格 华 止。 46 临床研究 临 床 终 点和替代 终 点 - 临 床 终 点： 以病人生存 时间 或直接威 胁 生命的 严 重疾病 (如心肌梗死、 脑 卒 中 )发 生 为 研究目的 替代 终 点： 以某些可以 预测 病人生命危 险 性的 临 床指 标 (如血糖下降程度， 血脂改善，尿蛋白， 脑 血流量等） 为 研究 评 价指 标 重大的格 华 止 临 床研究 UKPDS: 以糖尿病患者 为 研究 对 象，考察抗糖尿病 药 物或其他有关 药 物 对 病人生存 时间 或直接威 胁 生命的 严 重疾病 (如心肌梗死、 脑 卒中 )的作用 DPP: 以糖代 谢 异常，但尚未能 诊 断糖尿病的病人 为 研究 对 象，考察 对 各 种干 预 人体代 谢过 程的方法和 药 物 对 糖尿病 发 生 发 展以及其他 临 床 终 点或 危 险 因素的影响。 47 UKPDS 英国前瞻性糖尿病研究 Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， September 10- 11, 1998 48 第一项表明可以在多种族高危（ IGT）人群 中预防 2型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾 病研究 院 (NIDDK)牵头 全美 27个临床研究中心参与 格华止第二个里程碑意义的研究 DPP (Diabetes Prevention Program) N Engl J Med 2002; 346: 393-403 49 分组： 第 1组： 改变生活方式，（低脂，锻炼 150分钟 /周 体重 7。 第 2组： 格华止治疗（ 850mg，一天两次） 第 3组： 对照组，应用安慰剂药片 第 4组： 接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗 格华止第二个里程碑意义的研究 DPP (Diabetes Prevention Program) N Engl J Med 2002; 346: 393-403 50 Diabetes Prevention Program 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 安慰剂 (n=1082) 二甲双胍 (n=1073, P0.001 vs 安慰剂 ) 糖尿病累积发生率 (%) 危险性下降 二甲双胍： 31% 生活方式改变： 58% 强化生活方式改变 (n=1079, P0.001 vs 安慰剂 ) N Engl J Med 2002; 346: 393-403 51 44% 31% 11% 11. 6 7.6 10.8 10.8 9.6 25 44 n = 1000 45 59 n = 586 60 n = 648 转为转为 2型糖尿病患者数型糖尿病患者数 (人数人数 /1000 人人 ) 安慰剂安慰剂 格华止格华止 6.7 16 12 8 4 0 DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年研究结果：格华止更有利于预防中青年 IGT 患者转变为患者转变为 T2DM N Engl J Med 2002; 346: 393-40352 16 12 8 4 0 1.3% 1.6% 5.3% 9.0 8.8 7.6 8.9 14.3 7.0 22 30 n = 1045 30 35 n = 955 35 n = 1149 转为转为 2型糖尿病患者数型糖尿病患者数 (人数人数 /1000 人人 ) 安慰剂安慰剂 格华止格华止 BMI DPP研究结果：格华止更有利于预防超重研究结果：格华止更有利于预防超重 IGT 患者转变为患者转变为 T2DM N Engl J Med 2002; 346: 393-403 53 DPP: 格华止停用后的疗效 0 20 40 60 80 无糖尿病 糖尿病 无糖尿病 糖尿病 停药前 停药后 格华止 安慰剂 OR 95% CI P 停 药 前 0.66 0.540.82 0.001 停 药 后 0.75 0.620.92 0.005 Modified on Diabetes Care 2003;26:977 54 DPP 结论结论 两种干预手段的耐受性与安全性均良好。两种干预手段的耐受性与安全性均良好。 两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。两种干预手段对所有种族、无论男女均有效。 强化生活方式能降低糖尿病发生危险达强化生活方式能降低糖尿病发生危险达 58%, 格格 华止能降低糖尿病发生危险达华止能降低糖尿病发生危险达 31%. 格华止更适用于超重格华止更适用于超重 及及 青、中年青、中年 IGT患者患者 格华止预防格华止预防 2型糖尿病发生的疗效稳定，可靠型糖尿病发生的疗效稳定，可靠 N Engl J Med 2002; 346: 393-403 Diabetes Care 2003;26:977 55 “将糖尿病发病每向后延缓将糖尿病发病每向后延缓 1年，意味着多得到了年，意味着多得到了 1年无痛苦、年无痛苦、 无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出，无残疾的生活，并且无需因此而增加医疗支出， DPP的发现的发现 向遏制并最终逆转向遏制并最终逆转 2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步 ” -Dr. Allen Spiegel DPP研究负责人之一 , 国家糖尿病、消化和肾病研究所 (NIDDK)主任 格华止第二个里程碑意义的研究格华止第二个里程碑意义的研究 DPP (Diabetes Prevention Program) 56 竞争销售 针对 拜唐苹 57 格华止 VS拜糖苹 格 华 止 拜糖苹 降糖 全面降糖 主要降餐后血糖 改善 IR 能 不能 大血管保 护 有 无 体重 维 持或减 轻 不改 变 循 证 医学 证 据 UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41 STOP-NIDDM IDF指南中的地位 超重、肥胖 一 线 三 线 非超重、肥胖 一 线 一 线 价格 58 Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs 磺 脲类 和 格列奈 类 二甲双胍 TZD(格列 酮类 ) -糖苷抑制 剂 药 理作用 作用机理 促 进 胰 岛 素分泌 抑制胰腺 细 胞 ATP 依 赖 K+通道 减少肝 脏 糖异生 , 增加肌肉 对 胰 岛 素敏感性 不明确，可能是 AMPK 增加肌肉 对 胰 岛 素敏感性 ， 减少肝 脏 糖异生 激 动 PPAR 抑制胃 肠 道吸收碳水 化合物 抑制小 肠 -糖苷 酶 FPG (mg/dL) 6070 6070 3540* 2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 * 0.71.0 TG 升高或无作用 下降 下降或无作用 NA HDL-C NA 轻 度增加 升高 NA LDL -C NA 下降 升高或无作用 NA 体重 增加 * 下降 升高 NA 血清胰 岛 素 增加 显 著下降 显 著下降 无作用 不良反 应 低血糖 * 胃 肠 道反 应 ，乳酸性酸中毒 水 肿 , 肝毒性 * 胃 肠 道功能紊乱，肝毒性 Ann Intern Med. 1999;131:281-303 * 近期研究表明匹格列酮对 HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少 59 拜唐苹 联 合用 药 的 顺应 性极差 UKPDS显 示 拜唐苹胃 肠 道副反 应 的 发 生率达 40 在 UKPDS第一年和第三年拒 绝 服用阿卡波糖 的比例 为 51%和 61% ADA评 价 因胃 肠 道不良反 应 而退出治 疗 的比例高 60 从 MeRIA 7 到 MeRIA 41 荟萃分析： 阿卡波糖是否 真正 降低 2型糖尿病患者的终点事件危险？ 61 MeRIA7荟萃分析 对 使用阿卡波糖治疗 2型糖尿病患者的 7 项 随机对照试验进 行荟萃分析 采用 Cox回归模型对心血管指标进行分析 主要终点： 1）心血管事件的发病率和死亡 率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应 Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 62 阿卡波糖对 2型糖尿病患者 心血管事件的影响 Cox 比例风险模型 0.0061 0.4368 0.5269 0.4558 0.2251 0.6784 0.0120 0.3883 0.480.88 0.192.05 0.311.81 0.361.58 0.211.45 0.242.56 0.160.80 0.451.36 0.65 0.62 0.75 0.75 0.55 0.78 0.36 0.79 任一心血管事件 心血管死亡 卒中 /脑血管意外 外周血管病变 心衰 血管再通术 心肌梗死 心绞痛 P 值95% 可信区间危险系数心血管事件 Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 63 阿卡波糖是否 真的 降低糖尿病相关终点事件 ？ 64 MeRIA41荟萃分析荟萃分析 背景（一） 不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（ AGI）的重 要性并未达成一致 荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会： 建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用 AGI， 并提供相应的文献支持 欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会： 推荐 AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联 合应用，但未提供相应的文献支持 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低 2型糖尿病患者 的心肌梗死危险 65 MeRIA41荟萃分析 对至少历时 12周、使用 AGI单药治疗的 41项随机、双盲、对照试 验进行荟萃分析 采用 Meta-分析方法对已有的 41项研究结果 进行系统评价和定量统计合并 主要终点： 1）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡 率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 66 P NS vs 安慰剂 糖尿病相关终 点事件包括心 肌梗死、心绞 痛、中风、截 肢、失明和肾 衰 阿卡波糖对 2型糖尿病患者终点事件的 发生率和死亡率无影响 Holman RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4 67 阿卡波糖用量超过 50mgtid时， 降糖效果无改变 阿卡波糖用量（ tid） 50mg 100mg 200mg 300mg Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 68 阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性 阿卡波糖用量（ tid） 50mg 100mg 200mg 300mg Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 69 阿卡波糖对 2型糖尿病患者的血脂水平 无影响 血脂种类 药物影响 甘油三酯 降低 0.09mmol/l P 0.06 总胆固醇 HDL-C 无影响 无影响 LDL-C 无影响 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 70 MeRIA41荟萃分析荟萃分析 结论 阿卡波糖不能降低 2型糖尿病患者终点事件的发生率和 死亡率 阿卡波糖不能改善 2型糖尿病患者的血脂异常 阿卡波糖用量超过 50mg， tid时，其疗效无改变，不 良反应明显增多 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 71 MeRIA41较 MeRIA7荟萃分析更客观 MeRIA7 MeRIA41 入选试验 41项 联合检索权威的生物医学文献数据库 7项 包括医药公司内部资料 试验方法 单药和联用 其它降糖 药 单药治疗 调查偏倚 发表偏倚 无有 有 无 混杂偏倚 有 无 Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 72 ADA对各类降糖药物的药理作用评价 药 物 胰 岛 素分泌 肝糖 输 出 外周糖 摄 取 磺 酰脲类 二甲双胍 -糖苷 酶 抑制 剂 罗 格列 酮 胰 岛 素 DIABETES CARE 2001, 24(S1) 73 格华止是唯一被证实减少大血管并发 症的口服降糖药 心血管保护作用 循证医学证据 格华止 UKPDS 34有独立于降糖 糖苷酶抑制剂 不确定 格列酮类 磺脲类 无 待研究 无 格列奈类 待研究 无 口服降糖药 UKPDS 33 MeRIA41荟萃分析 74 IGT的干预 STOP-NIDDM研究 共 9个国家 40个研究中心参与 评价拜唐苹对 IGT转变成 2型糖尿病的延缓或预防作用 75 阿卡波糖在不同年龄的 IGT患者中降低 2型糖尿病进展危险程度比较 IGT的干预 STOP-NIDDM研究 76 格华止对中青年 IGT的干预 包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人 77 不同人群 IGT的发病机制差异 78 格华止干预 IGT从改善胰岛素抵抗入手 阿卡波糖干预 IGT的效果来自对餐后高血糖的降低， 减少 细胞功能衰竭的影响 格华止对 IGT的干预更符合中青年 IGT人群的发病机制 IGT的干预 79 格华止，有效增加胰岛素敏感性 80 81 82 Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight. Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative to sulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles. Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea. Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球 2型糖尿病指南（ 2005） 83 IDF WPR2型糖尿病指南（ 2005） 超重和肥胖 2型糖尿病患者的药物治疗 84 IDF WPR2型糖尿病指南（ 2005）： 非肥胖 2型糖尿病患者的药物治疗 85 竞争销售 针对 文迪雅 (罗 格列 酮 ) 86 格华止 VS文迪雅 格 华 止 文迪雅 降糖 全面降糖 降糖效果弱 对 餐后血糖无影响 大血管保 护证 据 充分 不充分 体重 维 持或减 轻 增加 循 证 医学 证 据 UKPDS DPP PROactive IDF指南中的地位 超重、肥胖 一 线 三 线 不良反 应 胃 肠 道不良反 应 肝毒性 、水 肿 、心衰等 87 Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs 磺 脲类 和 格列奈 类 二甲双胍 TZD(格列 酮类 ) -糖苷抑制 剂 药 理作用 作用机理 促 进 胰 岛 素分泌 抑制胰腺 细 胞 ATP 依 赖 K+通道 减少肝 脏 糖异生 , 增加肌肉 对 胰 岛 素敏感性 不明确，可能是 AMPK 增加肌肉 对 胰 岛 素敏感性 ， 减少肝 脏 糖异生 激 动 PPAR 抑制胃 肠 道吸收碳水 化合物 抑制小 肠 -糖苷 酶 FPG (mg/dL) 6070 6070 3540* 2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 * 0.71.0 TG 升高或无作用 下降 下降或无作用 NA HDL-C NA 轻 度增加 升高 NA LDL -C NA 下降 升高或无作用 NA 体重 增加 * 下降 升高 NA 血清胰 岛 素 增加 显 著下降 显 著下降 无作用 不良反 应 低血糖 * 胃 肠 道反 应 ，乳酸性酸中毒 水 肿 , 肝毒性 * 胃 肠 道功能紊乱，肝毒性 Ann Intern Med. 1999;131:281-303 * 近期研究表明匹格列酮对 HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 *肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少 88 罗格列酮作用局限 罗 格列 酮为 胰 岛 素增敏 剂 罗 格列 酮 只局限性地增加脂肪 组织对 糖的利用 罗 格列 酮 降糖机制有限 ,不能抑制肝糖 输 出 , 不刺激胰 岛 素分泌 ,降糖作用有限 89 文迪雅降糖作用差 DFPG (mg/dL) 60-70 59-78 38-48 DHbA1C (%) 1.5-2.0 1.5-2.0 0.8-1.0 DPPG (mg/dL) 90-105 83 NA Chiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935 Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351. Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497 Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel; Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis 磺 脲类 /瑞格列奈 二甲双胍 胰 岛 素增敏 剂 (药 物 剂 量不同而不同 ) 2000mg/天 90 文迪雅 DA回避其对 LDL的负面影响 30 10 0 吡格列 酮 罗 格列 酮 二甲双胍 20 -10 -30 -20 % LDL-C HDL-C TG Diabetes 1999;48(suppl 1):A102 91 文迪雅副反应令人担忧 全身性水 肿 水 钠储 留、 导 致心衰 可能 发 生在任何服 药 的患者，包括健