糖皮质激素的合理应用

糖皮质激素临床使用糖皮质激素临床使用 的似是而非的似是而非 糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪，是临床应用最广糖皮质激素已经在临床上应用了半个多世纪，是临床应用最广 的药物之一。的药物之一。 几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少医生在日常的医疗工作几乎每一位临床医生都非常熟悉，不少医生在日常的医疗工作 中积累了丰富的经验，并形成了各自的激素用药习惯。中积累了丰富的经验，并形成了各自的激素用药习惯。 然而，临床上不正确或不合理使用激素的现象却非常泛滥。然而，临床上不正确或不合理使用激素的现象却非常泛滥。 而且在激素的用法上，的确还存在一些似是而非的问题。而且在激素的用法上，的确还存在一些似是而非的问题。 因此，激素的临床运用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个因此，激素的临床运用，虽然不是一个新颖的问题，却是一个 值得讨论的话题。值得讨论的话题。 【 临床应用 】 1、严重感染或炎症 2、自身免疫性疾病和过敏性疾病 3、休克 4、血液病 5、局部应用 6、替代疗法 1. 严重感染或炎症 中毒性感染或伴有休克者的抢救，如中毒性 菌痢、暴发型流脑、重症伤寒、败血症等； 在应用足量有效抗菌药物控制感染的同时， 可用糖皮质激素作 辅助治疗 ； 真菌、病毒性感染原则不用 用法 ：大剂量突击疗法（氢化可的松首次静 滴 200-300mg， 1g/d， 3d） 严重急性感染 急性重度呼吸道感染（ SARS） 传染性非典型肺炎 在 SARS暴发流行期间，糖皮质激素的恰当应用起到了缓解中毒症 状，减轻肺组织的渗出、损伤及防止或减轻后期肺纤维化的作用 。 此应用中糖皮质激素治疗的目标不是病毒，而是全身炎症反应以 及肺渗出和损伤的过程。 抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症 脑膜炎、心包炎、损伤性关节炎、风湿性 心瓣膜炎等，早期应用可解除炎症症状及 抑制瘢痕形成。 2. 自身免疫性疾病 缓解症状 ：严重类风湿疾病、肾病综合征、 全身性红斑狼疮、多发性皮肌炎等 多采用综合疗法，不宜单用，避免不良反应 用法 ：一般剂量长期疗法（泼尼松口服 10-20mg ， 3g/d，病情控制后减量，每 3-7d减 5-10mg，直 至最小维持量） 维持量用法： 每日晨给药： 7:00-8:00am，可的松或氢化可的 松 隔晨给药：每隔一日， 7:00-8:00am，泼尼松或 泼尼松龙（中效） 【 主诉 】 面部蝶形红斑、发热、关节痛 3年 【 病史 】 女， 23岁。 3年发生两手关节肿痛、疼痛，按类风湿关节炎治疗。 入院前 3月感全身乏力，出现浮肿，关节痛加剧，入院当月，高热、面部出 现蝶形红斑，血中检出 LE细胞。体检：巩膜无黄染，睑结膜贫血状态。实 验室检查：尿蛋白 (+)，尿镜检无异常。红细胞 234万 /mm3，白细胞 6400/mm3，血小板 87000/mm3。尿素氮 50mg/dl，血清肌酐 2.73mg/dl。 LE 细胞 (+)，抗核因子 (+)，血清总补体活性 8u/ml 。 【 诊断 】 全身性红斑狼疮（急性期） 病例分析 首选糖皮质激素 RBC 男 400万 -550万 /mm3 女 350万 -500万 /mm3 尿素氮 9-20mg/dl WBC 4000-10000/mm3 血小板 10-30万 /mm3 血清肌酐 0.8-1.2mg/dl 在长期用 GCs治疗过程中，遇下列情况之一者，应撤去 或停用： 维持量已减至正常基础需要量，经过长期观察，病情 已稳定不再活动者； 因治疗效果差，不宜再用 GCs，应改药者； 因严重副作用或并发症，难以继续用药者。 器官移植排斥反应 与环孢素等免疫抑制剂联合使用 过敏性疾病 荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、支气管哮喘 辅助治疗：应用抗组胺药等其它抗过敏药 无效时选用 3. 抗休克治疗 各种休克，帮助度过危险期。 感染性（合用抗生素）；过敏性（次选） 心源性（结合病因）；低血容量性（补足血容量） 4. 血液病 急淋，再障，粒细胞减少症，血小板减少症， 过敏性紫癜等，停药易复发。 5. 局部应用 皮肤病：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、神经性 皮炎等 肌肉韧带或关节劳损：肌内或腔内，氢化可的松、 氢化泼尼松混悬液 +1%普鲁卡因注射液 消炎止痛 6. 替代疗法 小剂量 急、慢性肾上腺皮质功能减退症 (Addisons disease) 脑垂体功能减退症 肾上腺次全切除术后 用法 ：生理需要量（可的松 12.5-25mg/d或 氢化可的松 10-20mg/d） 肾上腺皮质 应激刺激 糖皮质激素 ACTH ACTH CRH 短 反 馈 长 反 馈 腺垂体 下丘脑 【 主诉 】 皮肤色素沉着、乏力消瘦 7年，停经 8月 【 病史 】 女， 29岁。 7年前因皮肤变黑，以唇、面及四肢较显著，日渐消瘦 、乏力，常有恶心。 1年前曾查尿 17羟皮质类固醇 3.96mg/24h，诊断为阿 狄森氏病。给予可的松 25mg/日维持疗法，能坚持上班。 8月前第 1次妊娠 ，妊娠期可的松用量不变。此次妊娠 8个月住院待产。检查：血压 120/70mmHg，唇周、面部及四肢暴露部位均有不均匀色素沉着。子宫底 于剑突下 3横指。实验室检查：血钾 5.55mmol/L，血钠 125mmol/L，空腹 血糖 6.6mmol/L。 【 诊断 】 阿狄森氏病；孕 8月待产 【 治疗 】 住院后维持可的松每日 25mg的剂量。住院 1月又 3天孕妇临产， 可的松用药改为 25mg/次，每日 3次， 1天后自然分娩。 病例分析 终身替代治疗 应激状态 尿 17-羟皮质类固醇 正常值 女性： 11 27.6mol/24h (4 10mg/24h) 血钾正常值 3.5-5.5mmol/L 血钠正常值 135-145mmol/L 空腹 血糖 值 3.89 6.1mmol/L 7. 其他 退热作用 迅速 激素应用中一些似是而非的问题 一位 60kg体重需要用泼尼松每日 0.5mg/kg的病人，有 3种用法： （ 10mg，每日 3次）、（ 30mg，每日 1次）、（ 60mg，隔日 1次 ），你能说谁是谁非吗？ 泼尼松 10mg q.d （ 8Am）与地塞米松 1.5mg q.d （ 8Am）一样吗 ？ 一位需要静脉注射激素的病人，是用地塞米松 8 mg，还是用甲 基泼尼松龙 40mg？ 每月肌注 1次康宁克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感 觉也很好，这种疗法对吗？ 糖皮质激素在临床应用中的常见不良反应糖皮质激素在临床应用中的常见不良反应 GCs 在人体内的作用在人体内的作用 生理作用 副作用 药理作用 激素男孩 q 长期大剂量应用所致不良反应 q 停药反应 长期应用糖皮质激素后的不良反应 满月脸 水牛背 向心性肥胖 皮肤变薄 高血压 欣快等精神症状 易于感染 上下肢消瘦 创伤不易愈合 骨质疏松 消化性溃疡 青光眼、白内障 医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进 是过量激素引起脂代谢和水盐代谢紊乱的结果，表现为是过量激素引起脂代谢和水盐代谢紊乱的结果，表现为 向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、向心性肥胖，满月脸、皮肤紫纹、痤疮、多毛、乏力、 低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停低血钾、水肿、高血压、糖尿病等。这些副反应多在停 药后可以逐渐地自行消失或减轻，必要时对症治疗。药后可以逐渐地自行消失或减轻，必要时对症治疗。 1. 医源性肾上腺皮质功能亢进 库欣综合征（ Cushing syndrome) 2. 诱发或加重感染 q 糖皮质激素抗炎不抗菌 q 降低机体防御功能，细菌易乘虚而入诱发 感染或促进体内原有病灶（结核、化脓性 病灶）扩散恶化。 q 白血病、再障、肾病综合症、肝病患者更 易引起或诱发感染 。 3. 消化系统并发症 q 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃黏液分泌， 降低胃肠黏膜对胃酸的抵抗力。 q 可诱发或加重胃和十二指肠溃疡，甚至引起 出血或穿孔。 q 与水杨酸类合用更易发生。 水杨酸类包括阿司匹林和水杨酸钠等，引起胃肠道反应 。 4. 心血管系统并发症 长期应用，由于水、钠潴留和血脂升高可引起高血压 和动脉粥样硬化。 约 90%的病人有血压升高 5. 骨质疏松与自发性骨折 与其促进蛋白质分解，抑制其合成以及增加钙、磷排泄有关 。 骨质疏松多见于儿童、绝经妇女及老人； 严重者可发生自发性骨折。因此，只要长期使用糖皮质激素 ，不论剂量大小，均应常规补充钙盐及维生素 D制剂，必要 时加用二磷酸盐制剂。 6. 无菌性骨坏死 接受大剂量激素治疗者，有很少数的病人可在 1月至数年内发生无 菌性骨坏死，最多见于股骨头部，其次是髋、肩、膝、腕骨等处。 骨坏死是由软骨下毛细血管脂肪栓塞，或不可逆性骨质疏松，或微 骨折造成。 骨坏死早期症状不明显，常常被忽略，核磁共振（ MRI）对股骨头 坏死的早期诊断比较敏感。 但由于激素治疗者股骨头坏死的发生率并不太高，因此在医疗常规 上，并没有要求激素治疗者常规定期作核磁共振检查。 但如果激素治疗者有髋关节不适的主诉，则有必要作核磁共振检查 ，以便尽早发现和早期治疗。 有学者认为，地塞米松比泼尼松更易出现无菌性股骨头坏死。 7.对儿童生长发育的影响 糖皮质激素影响儿童生长发育的危害是显而易见的。 多数患自身免疫性疾病的儿童，在使用标准大剂量激素（如每日泼 尼松 1mg/kg体重）治疗后，立即停止长高。 因此对于儿童自身免疫性疾病的治疗，需要注意避免过分使用激素 ，而代之以免疫抑制剂、激素助减剂等，以缩短激素疗程。 认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺 “摧残 ”，因此对重症的 儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺治疗，而是长期靠激素维持 ，反而导致生长发育障碍。 科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞（骨髓和 生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢尚未发育排 卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。 7.对儿童生长发育的影响 8. 儿童生长发育的问题 临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导致终身无月经 的女性红斑狼疮患者。 相反，我们每年均会遇见多例由于长期依靠激素治疗，导致生长 发育障碍的儿童红斑狼疮。这种现象值得我们深思。 最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治疗是危险因素 ，而免疫抑制药治疗是保护性因素。 因此我们呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时， 免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限紧一点 。 8.对生殖功能的影响 糖皮质激素可引起月经周期紊乱，但对月经紊乱者使用糖皮质激 素不一定加重月经紊乱，仍可视原发病病情的需要而使用，不要 因为月经紊乱而影响原发病的治疗。激素引起的月经问题一般在 停药后可以恢复。 妊娠妇女使用糖皮质激素，对胎儿的影响问题仍有争论。一般认 为，泼尼松不易通过胎盘屏障，如果剂量 30mg/d，对胎儿影响 不大；而地塞米松可通过胎盘，小剂量也会对胎儿的发育有影响 。 10.青光眼、白内障 由于水钠潴留和血脂升高 9.精神神经异常 可诱发精神病或癫痫，儿童大剂量可致惊厥。 停药反应 1. 医源性肾上腺皮质功能不全 q 长期大剂量应用，反馈性抑制下丘脑 -垂体 -肾 上腺皮质轴，使内源性肾上腺皮质激素分泌功 能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。 q 突然停药可出现恶心、呕吐、食欲不振、肌无 力、低血糖、低血压等，如遇到创伤、手术、 严重感染等应激情况时，易发生肾上腺危象。 肾上腺皮质 应激刺激 糖皮质激素 ACTH ACTH CRH 短 反 馈 长 反 馈 腺垂体 下丘脑 肾上腺皮质功能不全常需 9个月甚至 1 2年才能 恢复，因此，对于长期使用糖皮质激素的病人，应 注意下述问题： 不可骤然停药，应缓慢减量； 停药前加用 ACTH 5-7d左右或采取隔日给药。 在停药 1年内如遇应激情况，如感染、创伤、 手术时，应及时给予足量的糖皮质激素。 2. 反跳现象 长期用药因减量太快或突然停药所致原病复发或加 重的现象。 原因可能是病人对糖皮质激素产生了依赖性 或病情未充分控制所致。 常需要加大剂量再行治疗，待症状缓解后， 再逐渐减量、停药。 避免避免 GCs副作用的原则副作用的原则 1. 严格掌握适应证和禁忌症 2. 患者已存在与 GCs副作用相关的疾病时，慎重衡量应用 GCs的 利弊 3. 在保证疗效的前提下，尽量减少 GCs的用量与使用时间 4. 采用预防 GCs副作用的措施 l 注意补钾、补钙或使用双膦酸盐 l 抗酸药或抗质子泵药 l 合理膳食 l 避免与肝素、 NSAID类药同时应用 l 戒烟、酒 5. 一旦发生严重副作用，及时减、停 GCs 非甾体类抗炎药（ NSAIDS） 解热 、 镇痛 ，多数还有抗炎 肝素 资料表明，病人使用肝素超过 4个月可能发生骨质疏松症或自发性骨折。 巧妙应用激素，减少副作用巧妙应用激素，减少副作用 46 当一个病人确实需要使用激素时，我们必须非常清楚 ，激素的疗程计划有多长。 如果该疾病只需要很短疗程的激素，如 13天，最多 不超过 5天，如偶然发生的过敏性病变，则选用抗炎 抗过敏作用较强的药物和给药方法，如每日 3次口服 泼尼松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的 远期副作用。 但多数情况下，临床使用激素需要一个漫长的疗程，例 如系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少性 紫癜等，对于这些长疗程的激素使用者，需要注意保护 病人的下丘脑 -垂体 -肾上腺轴。 否则，不但造成日后激素减药和停药困难， 而且出现医源性肾上腺皮质功能不全后，病人的应激能 力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出 现危险。 选用哪一种激素？ 激素类药物按其作用时间的长短分为： w 短效激素：可的松、氢化可的松 w 中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 w 长效激素：地塞米松、倍他米松 w 改变剂型的超长效激素：康宁克通 A、得保松等 w 复方制剂：泰必治 抗炎效力强，作用时间长，但对下丘脑 -垂体 -肾上腺 轴的危害较严重，不适宜于长疗程的用药，只可作为 临时性用药。例如抗过敏，我们常给静脉注射地塞米 松。 而治疗慢性的自身免疫性疾病，如狼疮性肾炎等，应 用地塞米松，不论是注射还是口服均不合理，如果病 情重，或不能口服，则应该静脉注射甲基泼尼松龙， 而不是地塞米松。 长效激素 地塞米松 短效激素（可的松、氢化可的松等） 虽然对下丘脑 -垂体 -肾上腺轴的危害较轻 ，但其抗炎效力弱，作用时间短，也不 适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，临 床上主要用其作为肾上腺皮质功能不全 的替代治疗。 临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素 中效激素： 泼尼松、泼尼松龙（缺药）、甲基泼尼松龙（美卓 乐）。 其中泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才 能发挥其生物活性。 因此，对于肝功能正常者，可选用泼尼松；而肝功能严重受损 害者，则需选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙 （美卓乐） 。 对于自身免疫性疾病，如果需要静脉注射激素，则应选用甲基 泼尼松龙。 由于注射剂型的甲基泼尼松龙（ 40mg/支）在国内上市的时 间甚短，许多临床医生习惯了使用静脉注射的地塞米松。 为了减少自身免疫性疾病使用激素的远期副作用，以及降低 日后激素减药的难度，我们呼吁要将这种不恰当的用药习惯 纠正过来。 危重的自身免疫性疾病（如狼疮危象），常常需要甲基泼尼 松龙冲击治疗，每日剂量 500mg1000mg，静脉滴注，每 个疗程 3日，然后减为标准的大剂量激素疗法。 如何科学地运用中效激素，才能既达到较好的抗炎疗效 ，又减少副作用。 首先必须了解自身激素分泌的生理曲线特征：半夜 12点 钟是激素水平的低谷，早上 8点钟是激素水平的高峰。如 果外源性的激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生 次晨 8点钟的峰值。 每日三次口服中效激素，也会严重扰乱自身激素分泌的 规律，长期用药会损害下丘脑 -垂体 -肾上腺轴。 口服中效激素 中效激素 （ 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 ） 夜间睡前口服一剂中效激素更是错误的，风湿病病人解 决夜间疼痛的治疗应使用非甾体抗炎药。 Tid： 如果计划短期使用激素（一般不超过 2周），可以每日三次口服泼尼松。 Qd： 如果计划较长时间使用激素（如抗风 湿治疗），则尽量不要每日三次口服泼尼 松，而应该每日一次，在上午 8时左右，即 激素生理曲线的峰值时间顿服泼尼松。 Qod： 将两日剂量的泼尼松合在一起，隔日上 午 8时一次顿服，对下丘脑 -垂体 -肾上腺轴的损 害更轻，但疗效也相对较差。 Tid-Qd-Qod： 因此，在疾病的急性期，可以每 日 3次，然后尽可能改为每日 1次。隔日一次口 服泼尼松不主张在治疗初期应用，而是在疾病 控制后，作为维持治疗阶段采用。 常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 *G. Delespesse, Corticotherapy 血浆血浆 17-羟类固醇羟类固醇 ug/100ml 正常分泌正常分泌 外源激素使用后外源激素使用后 20 15 10 5 0 8AM 4PM 12Mid. day night 8AM 4PM 12Mid. 8AM day night