糖皮质激素在风湿性疾病中的应用ppt课件

糖皮质激素在糖皮质激素在 风湿性疾病中的应用风湿性疾病中的应用 1 研究以关节、骨骼及其周围组织研究以关节、骨骼及其周围组织 (如如 肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、韧带 )损损 伤为主要表现的一门临床学科伤为主要表现的一门临床学科 主要症状：疼痛、肿胀主要症状：疼痛、肿胀 (红肿红肿 )、压痛、压痛 和功能障碍和功能障碍 风湿病学概念 2 1.与脊柱炎相关的关节炎与脊柱炎相关的关节炎 2.弥漫性结缔组织病弥漫性结缔组织病 3.骨关节炎骨关节炎 (骨关节病，退行性关节病骨关节病，退行性关节病 ) 4.感染所致风湿综合征感染所致风湿综合征 5.伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病伴有风湿疾病的代谢性或内分泌疾病 6.肿瘤肿瘤 7.神经血管疾病神经血管疾病 8.骨及软骨疾病骨及软骨疾病 9.关节外疾病关节外疾病 10.其它有关节表现的疾病其它有关节表现的疾病 风湿性疾病的分类 3 所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可用所有自身免疫性疾病和炎性疾病均可用 糖皮质激素来控制疾病活动糖皮质激素来控制疾病活动 ，常见的有：，常见的有： l 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 l 系统性血管炎系统性血管炎 l 肌炎肌炎 /皮肌炎皮肌炎 l 类风湿关节炎类风湿关节炎 l 其他风湿性疾病其他风湿性疾病 应用糖皮质激素的风湿性疾病应用糖皮质激素的风湿性疾病 4 糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理糖皮质激素作用于风湿性疾病的机理 抗炎作用抗炎作用 免疫抑制作用免疫抑制作用 5 糖皮质激素一样吗？糖皮质激素一样吗？ 6 激素类药物按其作用时间的长短分为：激素类药物按其作用时间的长短分为： 短效激素：可的松、氢化可的松短效激素：可的松、氢化可的松 中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼龙 长效激素：地塞米松、倍他米松长效激素：地塞米松、倍他米松 改变剂型的超长效激素：康宁克通改变剂型的超长效激素：康宁克通 A、得保松等、得保松等 复方制剂：泰必治复方制剂：泰必治 7 常用激素制剂的特点常用激素制剂的特点 8 风湿病静脉用 CG种类的选择 甲强龙针剂和地塞米松甲强龙针剂和地塞米松 针剂的比较针剂的比较 9 8 AM 4 PM 12 Mid 8 AM 4 PM 12 Mid 8 AM 4 PM 12 Mid 8 AM 皮质醇昼夜节律 隔天用 MP 用地塞米松 正常 生物 12 - 36 h 生物 36 - 54 h 10 CG应用方式的选择 :静脉 口服 11 不同给药途经甲强龙的药代动力学不同给药途经甲强龙的药代动力学 静静 脉输液脉输液 肌肉注射肌肉注射 片剂口服片剂口服 平均峰值浓度平均峰值浓度 1727 454 357 (ng/ml) 平均平均 AUC 2612 2597 2105 (ngxhr/ml) 平均达峰时间平均达峰时间 0.083 1.01 1.64 (hr) 片剂口服生物利用度约为静脉注射的片剂口服生物利用度约为静脉注射的 81% *Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No.6 1983 12 口服用 CG种类的选择 13 美卓乐的美卓乐的 抗炎强度略强于强的松抗炎强度略强于强的松 : 激素激素 等效抗炎剂量等效抗炎剂量 抗炎强度抗炎强度 无氟激素无氟激素 氢化可的松氢化可的松 20 1 强的松强的松 5 4 强的松龙强的松龙 5 4 甲强龙甲强龙 4 5 含氟激素含氟激素 去炎松去炎松 4 5 地塞米松地塞米松 0.75 25 *Data from PNU file 14 Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997； 916-925 强的松龙用久了疗效下降 : -激素的血浆清除率激素的血浆清除率 甲强龙 的血浆清除率稳定，不会随时间的延长而增加 对强的松龙而言，血浆清除率随着时间的延长而明显增加 15 Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997； 916-925 甲强龙 为线性蛋白结合，其游离部分是与剂量成正比的。 强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分与蛋白结合力有关并受其影响， 尤其在剂量低于 10mg. 小剂量时用小剂量时用 美卓乐能更精确地调整用量美卓乐能更精确地调整用量 ,疗效疗效 更能 被预测 -糖皮质激素的蛋白结合率糖皮质激素的蛋白结合率 16 CG剂量剂量 的选择 小量小量 30mg/日日 强的松强的松 疾病活动期疾病活动期 冲击量冲击量 1000mg/日日 甲基强的松龙甲基强的松龙 病情危重病情危重 17 口服方式的口服方式的 的选择 l每日分 2-3次服用 l晨一次服用； l隔日服用； l饭前或饭后服用 ? 18 如何减量如何减量 ? 最能体现医生的用药水平，与其说是科学最能体现医生的用药水平，与其说是科学 ，不如说是艺术，不如说是艺术 减量太快会引起疾病复发加重，减量太慢减量太快会引起疾病复发加重，减量太慢 激素的副作用明显增多，甚至引起严重感激素的副作用明显增多，甚至引起严重感 染导致死亡染导致死亡 根据患者病情特点、疾病活动度、对激素根据患者病情特点、疾病活动度、对激素 反应的敏感性、并存的其它疾病、机体的反应的敏感性、并存的其它疾病、机体的 免疫抵抗力等多方面综合评判免疫抵抗力等多方面综合评判 大致规律：先快后慢、逐渐减慢大致规律：先快后慢、逐渐减慢 19 激素不是万能激素不是万能 对某些疾病和疾病类型对某些疾病和疾病类型 激素激素 是治标不治本是治标不治本 , 长期大量应用，风险长期大量应用，风险 疗效、弊疗效、弊 利利 对类风湿、强直性脊柱炎等治疗，只能缓对类风湿、强直性脊柱炎等治疗，只能缓 解症状，不能防止关节畸形解症状，不能防止关节畸形 对狼疮性肾炎治疗，只能减轻肾炎的活动对狼疮性肾炎治疗，只能减轻肾炎的活动 指数，不能降低肾炎的慢性指数，最终不指数，不能降低肾炎的慢性指数，最终不 能延缓和避免终未期肾功能衰竭的发生能延缓和避免终未期肾功能衰竭的发生 20 激素的替代药和助减剂激素的替代药和助减剂 甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢 A 、霉芬酸酯、来氟比特、柳氮磺胺吡啶、抗、霉芬酸酯、来氟比特、柳氮磺胺吡啶、抗 疟药疟药 (羟氯喹）、沙利度胺、抗羟氯喹）、沙利度胺、抗 TNF生物制剂生物制剂 等等 21 SLE 激素是治疗激素是治疗 SLE的最主要药物的最主要药物 If you know lupus,you know medicine SLE患者的生存和生存质量很大程度上取决患者的生存和生存质量很大程度上取决 于激素用法是否规范合理于激素用法是否规范合理 追求最好的疗效：追求最好的疗效： HCP - health competition pretty 22 甲泼尼龙，强的松龙和肺甲泼尼龙，强的松龙和肺 甲泼尼龙比强的松龙有更强的支气管肺泡甲泼尼龙比强的松龙有更强的支气管肺泡 的渗透能力的渗透能力 J Allergy Clin Immunol. 1989 甲泼尼龙比强的松龙在肺内有更高的浓度甲泼尼龙比强的松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis. 1991 23 皮质激素皮质激素 和肺部受体的亲和力和肺部受体的亲和力 氢化考的松氢化考的松 100 强的松强的松 5 强的松龙强的松龙 220 甲强龙甲强龙 1190 氟羟强的松龙氟羟强的松龙 190 贝他米松贝他米松 710 地塞米松地塞米松 540 Baxter Rousseau - Human ftal lung 甲强龙：最高的肺甲强龙：最高的肺 受体亲和力受体亲和力 24 在类风湿关节炎中的应用 25 激素在类风湿关节炎治疗中的作用地激素在类风湿关节炎治疗中的作用地 位经历了从位经历了从 “无限希望无限希望 否定否定 重新肯定重新肯定 ” 的过程。现在激素在类风湿关节炎治疗的过程。现在激素在类风湿关节炎治疗 中的地位已经无可争议。中的地位已经无可争议。 小剂量激素在控制关节症状的方面和小剂量激素在控制关节症状的方面和 非甾体类抗炎药物没有明显的差异，但非甾体类抗炎药物没有明显的差异，但 副作用发生率显著低于非甾体类抗炎药副作用发生率显著低于非甾体类抗炎药 物，而且不很严重。小剂量的激素在类物，而且不很严重。小剂量的激素在类 风湿关节炎治疗中的风湿关节炎治疗中的 “利利 弊弊 “的作用似乎的作用似乎 已经为大多数人所接受。已经为大多数人所接受。 26 小剂量泼尼松治疗小剂量泼尼松治疗 RA安全、有效安全、有效 治疗治疗 RA每天剂量不应超过每天剂量不应超过 10mg/d 小剂量泼尼松能缓解小剂量泼尼松能缓解 RA的症状并具有疾病控的症状并具有疾病控 制作用制作用 与其他与其他 DMARD合用合用 建议同时服用钙剂和维生素建议同时服用钙剂和维生素 D，并用双能，并用双能 X线线 吸收法吸收法 (DEXA)监测骨密度监测骨密度 27 小剂量和短时间应用激素的优点小剂量和短时间应用激素的优点 1. 能够有效地、迅速地、控制炎症，为慢作用药能够有效地、迅速地、控制炎症，为慢作用药 物搭桥。物搭桥。 2. 价格便宜、费用少。价格便宜、费用少。 3. 胃肠道和肝、肾毒性较小。胃肠道和肝、肾毒性较小。 4. 没有明显的下丘脑没有明显的下丘脑 垂体垂体 肾上腺轴的抑制肾上腺轴的抑制 作用。作用。 5. 可判断预后可判断预后 :如果中、小剂量短时间应用效如果中、小剂量短时间应用效 果不好，则须后较差。果不好，则须后较差。 28 28.7% 12. 8% 58.5% 国内 RA患者激素应用情况统计 29 1. DMARDs 2. 免疫抑制剂 3. 激素 4. 免疫净化 5. 生物制剂 1980s NSAIDs无效时用 多不用 不规范 不规范，适应证不明确， 忽视 DMARDs 无 早期，联合 (MTX、 SSZ、 HCQ） 早期选用，个体化 小剂量，掌握适应证 严格掌握适应证，强调并用 DMARDs 益赛普 ,类克 等 类风湿关节炎治疗策略的转变 30 糖皮质激素是双刃剑糖皮质激素是双刃剑 激素是一个富有争议性的药物。其显著疗激素是一个富有争议性的药物。其显著疗 效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床效和严重副作用，以及激素依赖性，使临床 医生和病人对激素医生和病人对激素 “ 又爱又恨又爱又恨 ” 。有人称之。有人称之 为风湿病的为风湿病的 “ 鸦片鸦片 ” 。 “成也激素，败也激素成也激素，败也激素 ” 31 副作用防治副作用防治 :肥胖肥胖 多毛，满月脸，水牛背，向心性肥胖多毛，满月脸，水牛背，向心性肥胖 尽量努力不多用尽量努力不多用 1mg/d泼尼松泼尼松 ,该减则减该减则减 从一开始就提醒患者控制食量，特别是不从一开始就提醒患者控制食量，特别是不 要过多进食滋补食品要过多进食滋补食品 适当活动，稳定期加强锻炼适当活动，稳定期加强锻炼 根据病情合用来氟米特、白芍总苷等药根据病情合用来氟米特、白芍总苷等药 32 副作用防治副作用防治 :心血管不良事件心血管不良事件 风湿免疫性疾病本身就会使心肌梗塞、脑风湿免疫性疾病本身就会使心肌梗塞、脑 梗塞等不良事件增加梗塞等不良事件增加 用激素以后会引起高脂血症用激素以后会引起高脂血症 ,动脉粥样硬化动脉粥样硬化 特别是老人特别是老人 注意服用阿司匹林、丹参等药注意服用阿司匹林、丹参等药 33 副作用防治副作用防治 :高血压高血压 ,糖尿病糖尿病 会引起高血压、糖尿病，或使原有的高血会引起高血压、糖尿病，或使原有的高血 压、糖尿病加重压、糖尿病加重 用激素的初始和过程中要监测血压、血糖用激素的初始和过程中要监测血压、血糖 34 副作用防治副作用防治 :骨质疏松骨质疏松 35 小剂量应用激素是否会引起或加重骨质疏松？小剂量应用激素是否会引起或加重骨质疏松？ 目前有证据表明目前有证据表明 ,即使每天使用即使每天使用 2.5mg泼尼泼尼 松松 ,也会增加骨量丢失和骨折的危险性。也会增加骨量丢失和骨折的危险性。 Pred2.5mg/d 三月以上就要预防三月以上就要预防 OP（钙（钙 +VitD），）， 7.5mg/d 一定要用。加拿大指一定要用。加拿大指 南上有明确答复。南上有明确答复。 多数研究把泼尼松多数研究把泼尼松 7.5mg/d作为引起作为引起 GIOP的的 阈值，但未达成共识，认为无最小安全剂阈值，但未达成共识，认为无最小安全剂 量。量。 36 激素治疗初期即出现骨量快速流失激素治疗初期即出现骨量快速流失 1. van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787. 2. Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 3. Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14. 多项纵向研究显示：糖 皮质激素在治疗数星期 后骨量开始流失，最初 数月骨量流失迅速， 1 年后流失率达到 5-15% 长期接受糖皮质激素治 疗（ 1年以上）的患者 骨质疏松症发生率高达 30-50% 20mg/天 腰椎 BMD 流失 (%) 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 (月 ) 37 骨质疏松的治疗 q 补充钙剂：无机钙 /有机酸钙 /有机钙 q Vit D和活性 Vit D q 抑制骨吸收药物 阿仑膦酸钠 10mg 每天一片口服 降钙素：益钙宁、密钙息，通常 10mg或 100IU 肌注 1 2次 /周。 38 副作用防治副作用防治 :股骨头坏死股骨头坏死 39 临床实践证明临床实践证明 : 1. 通过静脉应用激素导致股骨头坏死的发生率通过静脉应用激素导致股骨头坏死的发生率 较口服者高较口服者高 2. 大剂量突击用法比常规剂量发生率高大剂量突击用法比常规剂量发生率高 3. 用中、长效激素，如强的松、地塞米松比用用中、长效激素，如强的松、地塞米松比用 可的松等短效激素发生率高，可的松等短效激素发生率高， 4. 个别敏感者，尤其是更年期妇女，应用激素个别敏感者，尤其是更年期妇女，应用激素 引起股骨头坏死发生率比一般患者高。引起股骨头坏死发生率比一般患者高。 40 激素性骨坏死早期诊断激素性骨坏死早期诊断 凡有应用激素类药物史，且以腰腿痛为主诉的凡有应用激素类药物史，且以腰腿痛为主诉的 患者，都要警惕骨坏死。患者，都要警惕骨坏死。 第二，腹股沟区深部压痛、臀后深部压痛、足第二，腹股沟区深部压痛、臀后深部压痛、足 跟叩击髋关节传导痛、负重后加重、跟叩击髋关节传导痛、负重后加重、 “4字征字征 ”试验试验 阳性等检查，有助于早期诊断，必要时可作阳性等检查，有助于早期诊断，必要时可作 CT、 MRI和和 ECT检查。检查。 第三，如果有髋关节疼痛、跛行、功能障碍，第三，如果有髋关节疼痛、跛行、功能障碍， 就提示骨坏死已到了发病阶段就提示骨坏死已到了发病阶段 41 副作用防治副作用防治 :感染感染 并发或加重感染并发或加重感染 控制治疗剂量很重要控制治疗剂量很重要 用药提高患者抗感染能力用药提高患者抗感染能力 42 副作用防治副作用防治 : 胃肠道胃肠道 l消化系统：诱发溃疡，出血穿孔，胰腺炎消化系统：诱发溃疡，出血穿孔，胰腺炎 l饭后服药，加用胃肠保护药饭后服药，加用胃肠保护药 43 其它糖皮质激素的副作用其它糖皮质激素的副作用 泌尿系统：水钠潴留泌尿系统：水钠潴留 ,低钾低钾 . 血液系统：外周血中性粒细胞血液系统：外周血中性粒细胞 ,红细胞和血小板红细胞和血小板 ,凝血时间缩短凝血时间缩短 . l 其他：脂膜炎其他：脂膜炎 ,伤口难愈伤口难愈 ,继发闭经继发闭经 , 青光眼青光眼 ,白内障白内障 l 儿童生长发育停滞儿童生长发育停滞 l 焦虑焦虑 ,欣快欣快 ,激动激动 ,失眠失眠 ,精神分裂精神分裂 ,大剂量惊厥大剂量惊厥 (儿童儿童 ). 44 糖皮质激素的禁忌症糖皮质激素的禁忌症 严重精神病严重精神病 活动性溃疡和新近的胃肠手术活动性溃疡和新近的胃肠手术 糖尿病糖尿病 重症高血压重症高血压 耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘耐药性细菌和真菌感染不能控制者及水痘 皮质醇增多症皮质醇增多症 骨质疏松骨质疏松 45 大剂量糖皮质激素冲击疗法大剂量糖皮质激素冲击疗法 1970年，广泛应用于异体肾移植患者，年，广泛应用于异体肾移植患者， 以抑制急性排斥反应以抑制急性排斥反应 而后应用于而后应用于 SLE或血管炎严重并发症或血管炎严重并发症 一般使用甲基强的松龙一般使用甲基强的松龙 (MEP) MEP1g/d3d ，临床反应可持续，临床反应可持续 4-12周周 46 静脉冲击静脉冲击 (IV) MEP适应征适应征 适用于有器官和适用于有器官和 /或危及生命临床表现的或危及生命临床表现的 SLE， 如：神经精神狼疮如：神经精神狼疮 肺出血肺出血 严重血液疾患严重血液疾患 心肌病变心肌病变 血管炎血管炎 急性肾功能损害等急性肾功能损害等 47 IV MEP在在 SLE中的疗效中的疗效 IV MEP具有明显的抗炎症和免疫抑制作用具有明显的抗炎症和免疫抑制作用 静脉冲击静脉冲击 MEP会快速抑制会快速抑制 SLE患者的免疫反应患者的免疫反应 ，在，在 2周内临床症状改善、抗周内临床症状改善、抗 dsDNA下降、下降、 C3水水 平回升平回升 这些作用在临床试验中被证实对这些作用在临床试验中被证