抗菌药物合理应用研究进展 ppt课件

抗菌药物合理应用研究进展 1 一、抗菌药物合理应用是普遍而广 泛的热门课题 1、临床医师的困惑和难题 由病原微生物引起的感染性疾病遍及临 床各科，抗菌药物治疗感染性疾病已走过 60多年的曲折历程。今天身处临床一线的 医师们依然面对着诸多危重感染患者， 让 我们感到困惑的问题仍然是怎样才能合理 应用抗菌药。 2 2、推动抗菌药物合理应用是系统工程 追本溯源 了解抗菌药的前世今生 梳理分析 预测抗菌药的未来趋向 把握现在 推动抗菌药的合理应用 3 二、抗菌药物的前世今生 1、抗菌药物发明前人类的悲惨命运 传染病、感染性疾病对人类的摧残超过世 界大战对 人类造成的灾难 1900年结核病大流行， 210万人死亡，相当 于当时全球成年人口的一半，结核病成为 “ 谈痨色变 ”的 “白色瘟疫 ” 肺炎（病死率 90%），被称为 “人类死亡 的船长 ” 4 2、抗菌药物的黄金时代 1928年苏格兰人弗莱明在实验室无意中发现了青 霉素， 1940年用于临床 1932年德国人杜马克发明了磺胺药 60年的研究更新，抗菌药发展至 4000余种 人类应用抗菌药这一对付细菌的 “杀手锏 ”制伏了 大部分病原菌 上世纪 70年代消灭了天花，全世界为之振奋，人 们曾喊出了 “限期消灭传染病 ”的豪迈口号 5 3、微生物向人类发起新的挑战 上世纪 80年代，结核病死灰复燃，老传染病卷土 重来 新传染病相继出现，军团病、疯牛病、 SARS、禽 流感等 40种病原接连不断袭击人类 微生物适应抗菌药物的能力越来越强，耐药率越 来越高 抗菌药物疗效越来越差，用于拯救危重病人的最 后一张王牌抗生素泰能，在严重感染面前也显得 苍白和无能 6 4、细菌耐药已成为严重的临床问题和社会 问题 常见细菌的耐药率迅速广泛上升，且以每 年 5%速度递增 有的新药还没上市就出现了耐药（交叉耐 药） 全球每年新发肺结核 800万，死亡 250万 全球每年新发肺炎脓毒症 1800万，死亡 720 万 7 5、感染性疾病成为 ICU中的首位死因 导致 ICU患者死亡的首位病因是感染 由于对外开放，肺部感染首当其冲 全球每小时有 1500人死于感染 肿瘤、心脑血管病、糖尿病患者最终导致 其死亡的往往不是原发病而是因并发肺部 感染引起的呼吸衰竭。 8 三、抗菌药物的未来趋向 1、抗菌药物的滥用正无情地将人类推回到 抗菌药发明前的黑暗时代 肺炎、肠炎等将因无药可医而致人于死地 结核、肝炎、 AIDS病将引发无穷的社会灾 难 9 2、人类与微生物的斗争将面临更加严峻的局面 世界上有 3万种细菌， 5000种病毒，且已经在 地球上生存了 6500万年，人类才生存了 20万年。 微生物要继续进化生存下去，新抗菌药应用的同 时又不断诱导出新的耐药性，形成周而复始的恶 性循环，尽管新药不断推出，但道高一尺魔高一 丈，人类在与微生物的斗争中，将长期处于弱势 。 10 四、抗生素耐药危机引起全球强烈 关注 1、世界各国的强烈反应 WHO召开两次紧急会议，制定控制耐药策 略 美国发生了 “抗生素耐药危机 ”的警告 欧盟发出呼吁： “微生物耐药是对人类健康 的威胁 ” 世界各国采取行政手段，限制抗菌药物使 用 11 2、我国抗菌药物使用量居全球之首 我国门诊感冒患者抗菌药使用率达 75% 我国住院患者抗菌药使用率达 79%，远超过 世界平均的 30% 我国外科手术前后预防性抗菌药使用率 95% 我国抗菌药物不合理使用率达 90%，国外为 50% 我国抗菌药用量是美国的 600倍 12 3、我国细菌耐药率增长惊人 肺炎链球菌耐青霉素达 20-45%（其中 20%为高耐 ），耐头孢克洛 30% ，耐大环内脂类 75%（多为 高水平耐药） 大肠埃氏菌耐环丙沙星 60%，氧氟沙星 50% （美国 5%） 金葡菌耐甲氧西林 80% 革兰氏阴性杆菌产 ESBLS和 Ampc 酶，耐药性突 出 假单胞菌产碳青酶烯酶的比例较高 13 4、我国政府控制细菌耐药的措施 2004-8-19国家卫生部、中医药管理局、总后卫 生部联合发出通知 “推动合理使用抗菌药物，规范 医务人员用药行为 ” 2004-8-10中华医学会、医院管理学会、中国药 学会联合制订 “抗菌药物临床应用指导原则 ” 2006-12-15中华呼吸病学分会感染学组及中国 呼吸道感染优化治疗协作组向全国医生发出： “优 化抗菌治疗 ”的倡议 14 五、高速广泛耐药产生的原因 1、抗菌药物过度使用和滥用 2、抗感染治疗不规范，表现为盲目的试探 和频繁的更换 3、经验局限，知识陈旧，经验治疗成了随 意治疗和混乱治疗 4、农牧养殖饲料中喹诺酮类药物的投放和 滥用 5、管理疏漏，缺乏感染菌谱和耐药趋势多 中心监测网络 15 六、抗菌药物滥用的后果 1、误用滥用延误了最佳治疗期，误过了感染 6h内 的黄金治疗窗，影响疗效 2、耐药、多重耐药菌株出现和蔓延 3、细菌生物被膜形成 4、细菌变异成 L型、冠状病毒变异成 SARS病毒 5、抗生素选择压力加大，继发感染上升 6、毒副作用及不良反应增多 7、医疗费用上涨，卫生资源浪费 16 七、细菌耐药机制及耐药性传播 1、细菌产生灭活酶，水解 -内酰胺类药 -内酰胺酶 破坏青毒素 广谱 -内酰胺酶 破坏第一二代头孢 超广谱 -内酰胺酶 破坏第三代头孢 碳青霉烯酶 破坏泰能 2、产生钝化酶，灭活氨基糖甙类及大环内脂类 乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶 17 3、药物作用靶位改变 青毒素结合蛋白 PBP变异 DNA旋转酶变异 4、细菌外膜及胞壁通透性下降，药物不能 进入菌体 18 5、主动外排系统，跨膜外排蛋白将药物泵 出细胞外 6、细菌对抗生素产生依赖性，结核菌对利 福平，嗜麦芽窄食单胞菌对泰能 19 八、细菌耐药性传播 1、染色体介导耐药：随细菌分裂竖向传至 后代，大肠杆菌 20分钟一代，结核杆菌 24 小时一代 2、质粒介导耐药：在不同种菌属细菌间横 向传播，导致多重耐药和交叉耐药 3、传导方式：转化、转导、接合、易位 20 九、抗生素危机的应对措施 1、制定措施，确定指导原则 1999年： CAP、 HAP、 TB诊疗指南 2006年： CAP、侵袭性肺真菌病诊疗指南 2、建立全国各地感染菌谱及耐药监测网络，跟踪 监测耐药演变 3、抗菌药使用的监管和限制，抗菌药分线管理规 定（一二三线） 4、微生物学家、抗菌药物学家及临床学家联合攻 关，研制不同靶位、不同机制的新药 5、全社会共同行动推动合理应用抗菌药 21 十、提高疗效减少耐药的抗菌策略 1、科学合理的经验治疗和靶向治疗 2、循环用药（主动轮换用药） 3、替换用药（被动的把耐药率高的药替下 来） 4、降阶梯治疗，序贯治疗 5、 短程治疗（ 7天），延长疗程至第 2周， 易选择出新的定植菌 22 十一、优化抗菌治疗 1、根据病原、病人及药物特征，选用疗效确切、 耐受性良好、安全、低毒、廉价抗菌药 2、特异性强的病原诊断和药敏指导下的靶向治疗 3、根据年龄、病情、当地药敏资料优选抗菌药 4、根据抗菌谱、抗菌活性及强度，药动学和药效 学（分布、代谢、半衰期及后效应）参数，确定 抗菌方案 5、核心是获得最佳疗效，提高初始治疗成功率 6、缩短疗程，节约费用，减少耐药，减轻抗生素 选择压力 23 十二、什么是经验治疗（ empiric therapy） 1、不是指医师个人经验（受个人经历和水 平局限受时间和空间限制），个人经验应 予尊重，但不能代替科学依据 2、不是药品推销者的推荐 3、是群体的有循证证据的多中心大样本随 机对照研究的经验（指南） 4、是运用指南，结合具体病情，结合个人 技能和经验，慎重、准确、明智地制定出 治疗方案 24 5、很多病人的治疗至始至终都是经验性的。美国 每年发 CAP560万，住院患者 50万，死亡 4.5万， 病原体明确的只有 44%， 56%病原体不明（其中 的 65%可经肺穿刺查明病原菌） 6、经验性广覆盖、重拳出击，重锤猛击不等于超 广谱组合，大扶康万古霉素泰能大万能三炮 齐轰不适用于每个病人，不宜普遍推广，仅用于 重症产 ESBL菌及 MRSA、真菌等混合感染 25 十三、经验治疗的难度和风险 1、经验治疗是最困难的治疗 是在用与不用，单用与联用，足量与减量 ，长程和 短程的两难中选择 是在多重感染（典型 +非典型菌）、混合感 染 （ G+G-）、二重感染 (细菌 +真菌 )、耐药 菌感染的困惑和迷茫中的选择 是在危及生命、生死搏斗的快速应变中做 出当机立断，匆匆而上的选择 26 美国 CAP院内死亡率 12%， ICU死亡率 40% ，经验治疗不可避免的存在用药错误和滥 用，对错误的经验治疗应给予与人为善的 指导，而不是居高临下的指责 27 2、经验治疗是最具挑战性的高风险治疗 人体的生理变化，代谢平衡微妙复杂，高深莫测 ，炎症介质存在基因多态性，应激反应存在个体 差异性，危重病情变数多，不确定因素多，有多 变、突变、恶变的可能，医生是人不是神，料事 如神不可能 医学再发达，医生再努力，不可逆的损害最终总 是要致人于死地，人最终都要走向死亡，自然规 律不可抗拒，但有些人期望值过高，脱离现实， 当抢救无效人财两空时，不理解甚至闹纠纷 28 十四、经验治疗的要求和内涵 1、要求有微生物学知识，抗菌药物学知识和临床 知识和临床实践的长期积淀 2、要求有高超的专科诊疗技能和明智的应变能力 3、要有科学的临床思维、逻辑思维、辩证思维、 质疑思维，要有详实的综合分析能力和果断的决 策能力 4、经验治疗是：理论与实践的结合，智慧和能力 的交融，医术和仁术的贯通，学术和技术的体现 29 十五、抗感染靶向治疗（ target therapy） 概念：根据感染病原体选择敏感抗菌药的 高度针对性治疗 前提：要有准确的病原学诊断 核心：参考群体经验结合到具体病情的个 体化治疗 策略：调整治疗策略的依据是临床疗效和 病原诊断的特异性，临床疗效是主要依据 30 十六、准确的病原学诊断 1、在使用抗菌药前采集标本，并尽快送检 （ 2h内） 2、尽可能采集封闭性标本（无污染）：血 、胸腹水、心包积液、脑脊液 3、开放性标本痰、尿的诊断特异性差，合 格痰标本是先漱口咳出深部痰，高渗盐水 雾化吸入导痰，鳞状上皮细胞 10个 /低倍 视野，白细胞 25个 /低倍视野 31 4、定量培养： 吸痰病原菌 105CFU/ml（半定量 +） BALF病原菌 104CFU/ml(+ +) PSB病原菌 103CFU/ml(+) 32 5、军团菌 型尿抗原（酶免法）阳性 6、血清抗体（非典型病原体、病毒） 急性期经 2-4周的恢复期，抗体滴度增高 4倍 7、合格的口痰标本 其检测结果有意义 优势菌 + +但与涂片镜检一致：肺链 流嗜 卡莫 3d内 3次培养到相同菌 33 8、口痰结果无意义 上呼吸道正常菌群（草绿色链球菌，表 皮葡萄球菌） 多种少量病原菌（ + + ） 9、常规培养方法不能生长的特殊病原体， 加用选择性培养基 34 十七、对病原体培养和药敏报告的 解读 1、封闭（无污染）标本培养结果有诊断特异性 2、开放性标本诊断特异性很低，对指导抗菌药应 用的治疗价值甚少（可能正常菌群、污染菌、定 植菌、共生菌、非优势菌、感染菌） 3、微生物检测设备有限，诊断技术相对滞后，有 时细菌的药敏结果与体内生物学效应不一致，会 给靶向治疗带来困惑甚至误导 4、危重感染本身的复杂性和不确定性，使相当部 份病例治疗始终是经验性的 35 5、经验治疗有效时，不必考虑痰病原学检 查结果 6、靶向治疗 72h无效或一度改善或又恶化 ，应重复病原学检查 7、定量培养只能说明细菌生长状况，不能 说明其毒性和致病力。 8、即使定量计数念珠菌达到感染标准，尸 检常无肺实质侵袭依据（只是气道定植） 36 十八、抗菌治疗注意把握的问题 1、 指南 提供的是有循证医学依据、有指导意 义的、原则性的治疗方案（治疗建议），我国幅 员疗阔，各地自然环境和经济发展差异很大，病 原体流行病学分布和抗生素耐药率并不一致，须 结合本院本地情况进行选择 2、感染是一种动态性疾病，病原谱的构成，细菌 耐药的状况会随地区和时间变化而变化，指南要 不断修订完善，医生要不断学习研究 37 3、初始治疗 72h后进行疗效评价和处理： 症状无改善或一度改善后又恶化，视为治 疗无效。 4、治疗有效：先体温下降，后症状改善， 血象和 X线改善最慢。 5、初始的经验性治疗不足或不恰当，即使 病原药敏报告后再调整治疗也不能改善预 后 38 、尽早抗菌治疗（ 4h内），重症， 8h 内治疗病死率 28%， 8h后治疗病死率 69% 8、重症感染：意识障碍， R30次 /分， PaO2 60mmHg， PaO2/FiO2 300， BP 90mmHg， X片双侧或多叶受累， 48h内病 变扩大 50%，尿量 80ml/h需透析治疗 39 9、绿脓杆菌易感因素： 1、结构性肺病：空洞、支扩 2、激素治疗后 3、营养不良 4、广谱抗菌超过 7天 40 10、抗菌药联用指征 1、重症肺炎 2、多重感染、混合感染、二重感染、绿脓 杆菌感染 3、 MDR菌感染 4、晚发 HAP、 VAP、 HACP（健康护理相 关肺炎） 5、 AECOPD（ acute exacerbation of COPD ） 41 11、四类抗菌药： 增殖期杀菌 禁止期杀菌 快速抑菌（大环内脂类） 慢效抑菌（磺胺药） 42 12、短程治疗指征：（疗程 7天） 免疫功能正常 单一敏感菌感染 无并发症 用起效快、穿透力强、局部浓度高的抗 菌药 43 13、抗菌药疗程： 非破坏性感染，热退 3-5d停药，不要等细 菌清除，有的是携带定植菌，长期培养（ + ） 破坏性感染致肺组织坏死的病菌，铜绿 假单胞菌、肺克、厌氧菌 2周 军团菌 10-21天 不动杆菌，嗜麦芽窄食单胞菌 21天 44 十九、 内酰胺酶 1、 内酰胺酶（青毒素酶） beta-Lactamases BLA 2、广谱 内酰胺酶 broad spectrum lactamasts ， BSBLs 3、超广谱 内酰胺酶 extend-broad spectrum Lactamases ， ESBLs 45 4、耐酶抑制剂的 内酰胺酶 inhibitor-resistant beta-lactamases， IRBLS 5、耐酶抑制剂的广谱 内酰胺酶 IRBSBLS inhibitor-resistant broad-spectrum -Lactamases 6、耐酶抑制剂的超广谱 内酰胺酶 IRESBLS inhibitor-resitant extend-broad spectrum -Lactamases 46 7、头孢菌素酶 AmpC酶 Amp cephalosporinase 8、碳青霉烯酶 carbapenem-resistant不动杆菌易产此酶 9、耐药结核菌 耐药菌：耐一线药一种 多耐药菌：耐一线药任意 2种 耐多药菌：耐一线药 RH以上 超级耐药菌：耐 RH及二线药中的 3种 47 二十、 内酰胺酶抑制剂 第一代 克拉维酸（棒酸）对 ESBL的抑制活 性是 舒巴坦的 14倍 第二代 舒巴坦（青霉烷砜）不可逆结合青 霉素结合蛋白 PBP2，氨苄西林 /舒巴坦对耐 泰能的不动杆菌有效 第三代 他唑巴坦 不易诱导细菌产生 AmpC 酶（哌拉西林 /他唑巴坦） 48 二十一、三代青霉素的特征 第一代：天然青霉素 G、普鲁卡因青、苄星青 优：对 G+、 G-球菌及部分厌氧菌效强，大剂量可 通过血脑屏障 缺：不耐酶，耐药率高，过敏率高，对 G-杆菌、 TB菌、立克次体无效，属窄谱。青霉素没有过时 ，没有淘汰，不能嫌弃 钩体病、破伤风首选 溶血性链球菌引起上感、咽炎、扁桃体炎、中耳 炎首选 CAP肺炎链球菌的耐药率 20%，中介水平 MIC0.1- 1.0mg/L仍可用大剂量青霉素 240万 u4/日 49 第二代：耐酶半合成青霉素（窄谱） 甲氧西林（新青 ）苯唑西林（新青 ） 奈夫西林（新青 ）、氯唑西林、双氯西 林、氟氯西林、氨氯西林 优：耐金葡菌产生的 内酰胺酶，只用于 产酶金葡菌，后二者还可用于一般球菌 缺：不耐 G-杆菌产生的酶，不能通过血脑 屏障，对非酶机制耐药金葡菌无效 50 第三代：广谱半合成青霉素： 氨苄、羧苄、呋苄、磺苄青、阿莫西林（羟氨苄 ）、羟苄西林（羟苄青）、哌拉西林（氧哌青） 、替卡西林（羧噻吩青）、美西林（氮卓脒青） 、美洛西林、阿洛西林（苯咪唑青）、阿莫西林 + 双氯西林 优点：对 G-杆菌效强，对绿杆有效者：哌拉西林 、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、羧苄、磺苄 、呋苄 缺点：对 G+球菌，不及第一代 51 二十二、头孢四代特征 第一代： 62-69年 头孢噻吩（先锋 ）头 孢噻啶（先锋 ）、头孢来星（先锋 ） 已不用，头孢氨苄（先锋 ）、头孢唑林 （先锋 ）头孢拉定（先锋 ），头孢克 洛（头孢氯氨苄） 优：对 G+球菌效强、耐酶性能比青强 缺：肾毒性大，不能通过血脑屏障，对耐 药金葡菌无效、绿杆无效 52 第二代： 70-76年 头孢呋辛、头孢西丁、 头孢替丁、头孢美唑（先锋美他醇） 优：对 G+和 G-均有效、肾毒性小，头孢呋 辛可通过血脑屏障，耐酶性好，对大杆 及肺克效强，但肾毒性大于先锋 缺：对 G+阳性菌不及第一代， G-菌不及第 三代，绿杆无效 53 第三代 76-83年 头孢哌酮、头孢三嗪、头 孢他啶、头孢噻肟、头孢唑肟 优：对 G-杆菌效强，对绿杆效强，肾毒性 小、可通过血脑屏障、耐酶 缺：先锋必不耐酶，损肝，复达欣肾毒性 大 54 第四代 83年后 头孢匹罗、头孢吡肟 优点：对 G+、 G-菌均强， G+比三代强，可 通过血脑屏障，对部分 ESBLs稳定， 对 AmpC酶稳定 缺点：与青有 5-10%交叉过敏 55 抗菌谱比较： 第一代 G+球菌强，第三代 G-杆菌强，第二代 G+ G -菌均有效，但均不及一三代，对绿杆一二代无效 ，三代有效（复达欣最强） 耐酶性能三代较好 血脑屏障： 第一代不通过，第二代仅头孢呋辛通过，第三代