过氧化物酶体增殖物激活受体β在心血管代谢性疾病中的作用

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 过氧化物酶体增殖物激活受体 在 心血管代谢性疾病中的作用 摘要 心血管代谢性疾病患病率 及死亡率持续攀升，严重威胁人类健康。 过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR）及其配体具有抗炎、抗氧 化应激及改善糖、脂代谢的作用，即展 现出心血管保护及代谢调节的作用。本 文就 PPAR 及其配体在降低血压、抗 动脉粥样硬化、改善内皮功能、逆转心 肌细胞肥大、改善胰岛素敏感性以及预 防肥胖等方面进行综述，为同行进一步 挖掘 PPAR 对心血管代谢性疾病的防 治价值提供参考。 中国论文网 /6/view-12954573.htm 关键词 过氧化物酶体增殖物激 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 活受体 ；心血管代谢疾病；炎症；氧 化应激 中图分类号 R541 文献标识码 A 文章编号 1673-7210（2018） 02（b）-0032-05 Abstract The prevalence and mortality rate of cardiometabolic diseases continue to rise， which seriously threaten humans health. Peroxisome proliferator activated receptor （PPAR） and its ligands has the role of anti-inflammatory， anti-oxidative stress and improving the metabolism of glucose and lipid， that is to show the role of protecting cardiovascular and adjusting metabolism. In this paper， PPAR and its ligands were reviewed in the aspects of lowering blood pressure， anti- atherosclerosis， improving endothelial function， reversing cardiomyocyte hypertrophy， improving insulin -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 sensitivity and preventing obesity， to provide a reference for colleagues to further dig the prevention and treatment value of PPAR on cardiovascular disease. Key words Peroxisome proliferator activated receptor； Cardiometabolic diseases； Inflammation； Oxidative stress 心血管疾病仍是人类死亡的主要 原因。每年有 1750 万人死于心血管疾 病，约占全球死亡人数的 31%1。我国 心血管病死亡率居于首位，高于肿瘤和 其他疾病，占居民疾病死亡构成的 40% 以上。高血压（患病率 25.2%） 、糖尿 病（DM） （患病率 10.9%） 、肥胖（患 病率 32.3%）等心血管病的危险因素相 互促进，导致我国心血管病患病率及死 亡率仍处于上升阶段，此外相关的医疗 支出快速增长，已成为重要的公共卫生 问题2-4 。 炎症与氧化应激被认为是心血管 代谢病发生、发展的共同基础。过氧化 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 物酶体增殖物激活受体 （PPAR）又 称为过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR） ，参与了炎症、氧化应激、 胰岛素抵抗（IR）等过程5，激活 PPAR 可降低血压、抗动脉粥样硬化 （AS） 、改善内皮舒张功能、改善胰岛 素敏感性、预防肥胖以及逆转心肌细胞 肥大，关于 PPAR 及其配体的研究已 经成为近年的热点6-7。本文就 PPAR 及其配体的相关研究进行综述，为同行 提供参考。 1 PPAR 的功能 PPARs 是一类配体活化的核转录 因子，分为 、 和 3 个亚型。PPAR 分布广泛，在心脏、血管、脂肪等组织 中均有表达。有研究表明8PPAR 在 结肠癌、乳腺癌和肺癌中均有保护作用。 PPAR 可作为生理和免疫过程中的关键 调节器，皮肤损伤后的修复工具9。局 部应用 PPAR 配体可防治化学诱导的 皮肤癌10。此外， PPAR 可在脊髓损 伤后发挥抗炎和神经保护作用11。近 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 年发现，PPAR 血管特异性过表达诱导 心肌血管快速生成，激活 PPAR 可发 挥急性舒张血管的作用12。激活 PPAR 可治疗 DM 及肥胖等疾病，提 示 PPAR 具有心血管保护及代谢调节 的作用。 2 PPAR 在心血管代谢系统中的 作用 2.1 PPAR 在高血压中的作用 自 2011 年开始，PPAR 在高血 压中的作用逐渐被揭开。炎症和氧化应 激在与高血压相关的血管损伤中起关键 作用13，PPAR 激动剂 GW0742 治疗 遗传性自发型高血压大鼠表明，激活 PPAR 可降低血压。这可能通过降低烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH） 氧化酶介导的超氧阴离子的产生，增加 NO 的生物活性实现。这与内皮型一氧 化氮合酶（eNOS）和蛋白激酶 B 通路 的上调及微囊蛋白-l 表达下降使细胞外 信号调节激酶 1/2（ERK1/2）活性下降， 与 G-蛋白信号转导调节子 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 4/5（RGS4/5 ）表达上调有关。在盐皮 质激素诱导的高血压模型中再次证实激 活 PPAR 可拮抗高血压，但需 20 mg/kg，其机制为激活 PPAR 上调 RGS5 表达，降低 NADPH 氧化酶介导 的超氧阴离子的生成，增加抗氧化酶活 性，进而增加 NO 水平，发挥舒张血管 作用而降低血压14 。GW0742 在血管 紧张素（Ang-）诱导的小鼠血压升 高模型中也具有抗高血压效应，并且是 第 1 次提出 PPAR 活化可降低交感神 经活性，同时激活大脑和血管中 PPAR，可上调 RGS5 表达，从而抑制 Ang- 介导的相关信号激活，降低血压 15。Toral 等12 综述了 PPAR 激动剂 抗高血旱淖饔煤头肿踊 制，通过上 调 RGS5，拮抗炎症与氧化应激，舒张 血管，改善内皮功能，降低交感神经兴 奋和血管收缩反应。 2.2 PPAR 在 AS 形成中的作用 炎症被认为是 AS 发生的机制之 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 一，PPAR 调节肥大细胞、内皮细胞、 巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等多种细胞 表型，发挥抗炎作用16 。细胞泡沫化 是 AS 形成的起始环节，以 LPS 和 ox- LDL 刺激 RAW264.7 细胞建立细胞泡沫 化模型，并分别用 PPAR 激动剂和抑 制剂干预，进而检测 AS 相关炎症因子 的表达，发现激活 PPAR 可抑制泡沫 细胞形成而抗 AS17。但也有研究表明 PPAR 激动剂可能与 AS 并无明显相关 性。曾有研究指出 PPAR 和 PPAR 激 动剂抑制腹腔巨噬细胞泡沫细胞的形成， 将可能成为抗 AS 的药理学机制18。 2.3 PPAR 对血管功能的调节 早期研究表明19 ，PPAR 激动 剂介导血管舒张部分依赖于 NO，与激 活 PI3K-Akt-eNOS 通路有关。以 GW0742 孵育人脐静脉内皮细胞发现， 其可防止高糖诱导的 NO 减少，保护高 糖损伤的胰岛素 Akt-eNOS 通路20。 也有研究表明，PPAR 激活降低 NADPH 氧化酶活性氧和内皮素生成， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 从而增加 NO 的生物利用度，修复 1 型 DM 大鼠血管内皮功能21。及后多个 研究结果都提示激活 PPAR 可改善内 皮功能，但信号通路却有不同。Toral 等22报道激活 PPAR 可恢复脂质诱导 的内皮功能障碍，主要通过上调肉碱脂 酰转移酶-1 ，降低蛋白激酶 C 介导的活 性氧产生，促进 eNOS 磷酸化实现。 PPAR 活化通过解偶联蛋白 2 改善 LPS 诱导的内皮舒张功能障碍。激活 PPAR 还通过诱导丙酮酸脱氢酶激酶 4 表达， 减轻血管氧化应激和保护电压门控 KV7 钾离子通道功能，从而舒张高糖作用下 的冠状动脉23 。以 GW0742 治疗狼疮 小鼠的实验中发现，PPAR 可降低血浆 抗双链 DNA 抗体，发挥靶组织抗炎和 抗氧化作用，可以作为系统性红斑狼疮 及相关血管损伤治疗的靶点24。此外， PPAR 激动剂还可通过抑制血管平滑肌 细胞增殖和促进血管再内皮化，进而实 现改善血管功能的作用25。 2.4 PPAR 与心脏重构 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 Eleftheria 等26 研究发现， PPAR 激动剂 GW0742 可通过降低氧 化应激水平，抑制基质金属蛋白酶 （MMPs）的表达，减轻心肌细胞损伤， 从而改善心肌重构。PPAR 信号和 MMPs 抑制之间的关联可能是研究氧化 应激引起心功能不全的一个新方向。 Chang 等27 在一项接受替米沙坦治疗 的 DM 患者的前瞻性队列研究和链脲佐 菌素诱导 1 型 DM 大鼠动物模型中证实， 替米沙坦能激活内源性 PPAR，通过上 调转录活化因子 3（STAT3）的表达， 对抗结缔组织生长因子/MMP9 在高血 糖环境诱导的心肌纤维化。上述研究发 现阐明了替米沙坦对左心室结构和功能 恢复的有益作用。在主动脉弓缩窄手术 诱导的压力超负荷小鼠模型中，黄芩苷 可使 PPAR 表达上调，抑制心肌细胞 凋亡，心肌纤维化及心肌肥厚，从而减 轻压力负荷引起的心功能不全和心室重 构28。 2.5 PPAR 在 DM 中的作用 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 Daoudi 等29 在人源细胞和小鼠 的实验中发现，PPAR 活化增加胰高血 糖素样肽-1 （GLP-1）表达。PPAR 激 动剂，尤其是c 二肽基肽酶 IV 抑制剂 组合时为 2 型 DM 患者提供了一个新的 治疗方法。也有研究报道 PPAR 激活 通过上调 GLP-1 受体表达，保护棕榈酸 诱导的胰岛 细胞凋亡30。PPAR 在 脂肪细胞、胰岛 细胞、骨骼肌细胞和 肝细胞等均有表达，可影响小鼠胰岛细 胞的数量和胰岛素的分泌，展现了其预 防 IR 和 2 型 DM 的潜力31。IR 往往 先于 2 型 DM 出现32，研究结果表明， PPAR 激活可通过抑制 ERK1/2 和阻止 信号转导和 STAT3-热休克蛋白 90 结合， 防止 IL-6 诱导的 STAT3 的活化，这可 能有助于防止细胞因子诱导的脂肪细胞 IR。在骨骼肌细胞中，PPAR 可通过激 活 AMPK 阻止内质网应激，炎性反应 和 IR。肉桂醛可通过 PPAR 辅激活因 子-1 和 PPAR 促进葡萄糖转运子 4 的 表达，从而刺激线粒体生物合成，使患 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 者在 IR 引起的 2 型 DM 等代谢性疾病 的治疗中获益33-34 。 2.6 PPAR 对肥胖的影响 研究显示 PPAR 在白色脂肪组 织中有表达，替米沙坦等相关激动剂被 用来治疗肥胖。有学者发现高脂饮食组 小鼠的白色、棕色脂肪组织中 PPAR、 和 表达下降，从而导致葡 萄糖摄取受损，产热不足35。替米沙 坦可通过提高 PPARs 基因及蛋白在脂 肪组织中的表达，治疗饮食诱导的肥胖 小鼠，同时具有改善炎症，IR 的效应。 Ming 等 36构建了锌指并列基因 1（JAZF1）过表达载体和合成了 JAZF1 小干扰 RNA（JAZF1 siRNA） ， 然后转染脂肪酸诱导的脂肪细胞。结果 表明，JAZF1 可通过上调 PPAR 表达， 进而激活内脂素转录，可改善脂代谢紊 乱、治疗肥胖。Derosa 等37也提出 PPAR 的过度表达可防止肥胖和降低心 肌细胞的脂质储备，即使对于高脂饮食 的病人，也同样有效。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 3 小结与展望 PPAR 在体内组织中广泛表达， 在炎性反应、氧化应激、IR 中发挥重要 作用，展现出心血管保护和代谢调节的 作用。激活大脑和血管中 PPAR，可调 节体内的炎性反应，抑制相关炎症因子 的表达，从而降低血压。PPAR 可抑制 炎性反应及单核细胞、平滑肌细胞等泡 沫化，发挥抗 AS 的作用。血管内皮细 胞 PPAR 活化，可拮抗氧化应激，从 而改善血管内皮功能。在心肌细胞中， PPAR 可通过抑制炎症因子表达，防止 心肌细胞的损伤及凋亡，改善心脏重构。 在脂肪细胞、胰岛 细胞、骨骼肌细胞 和肝细胞中 PPAR 防止线粒体氧化应 激损伤，改善 IR，从而预防 DM。在白 色脂肪组织中 PPAR 可改善炎症， IR，预防肥胖。目前研究表明，PPAR 在心血管多种代谢性疾病中均发挥积极 作用，但是关于其在细胞泡沫化、AS 中的表达和作用尚存在不同的见解，仍 需要进一步研究证实。但总的来说，目 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 前的研究结论充分肯定了 PPAR 在机 体心血管代谢系统中的积极意义，可能 为心血管代谢病的一个重要靶点。 嘉南 1 WHO. 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