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糖尿病及其 药物治疗 diabetes mellitus 讲座大纲 v一、糖尿病简介 v二、糖尿病的主要危害 v三、糖尿病有关指标 v四、1和2型糖尿病的药物治疗 v五、展望 糖尿病简介 糖尿病是一种慢性新陈代谢疾病，主要由 于胰脏-细胞分泌胰岛素不足，或所分泌 的胰岛素无法有效发挥作用，导致机体吸 收的葡萄糖无法有效地转化为能量或者得 到有效储存。致使葡萄糖在血液中积聚， 血糖增高，超过肾脏负荷，最终经尿液排 出，引起糖尿。 糖尿病以高血糖为特征，可伴有糖尿及多 种并发症，属于一种新陈代谢障碍综合征 。 糖尿病的分类 按病因可分为四大类，即1型糖尿病、2型 糖尿病、其它特殊类型糖尿病和妊娠期糖 尿病。 病因及发病机理 1型糖尿病2型糖尿病 胰岛素分泌不足 胰岛细胞功能衰竭 胰岛素抵抗 胰岛素分泌不足 1.遗传易感性 2.病毒感染 3.环境因素 4.自身免疫因素 1.遗传因素 2.环境因素：年龄、 饮食、运动 3.胰岛细胞功能下降 及失代偿 临床表现 l 三多一少： 多食、多饮、多尿、体重减少 l 合并高血压、脂代谢紊乱、感染 l 急性并发症： l 糖尿病酮症酸中毒(kda) l 非酮症高渗性糖尿病昏迷(nkhdc) l 低血糖昏迷 l 乳酸酸中毒 (la) 临床表现 l 慢性并发症： l 大血管病变： 冠心病、脑动脉硬化、下肢大血管病变 l 微血管病变： 糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变 l 慢性感染： 坏疽 l 特殊类型： l 成人晚发自身免疫性糖尿病(lada): 2048岁起病、病程类似2型糖尿病、短期内 进展为 1型糖尿病。 l 青年人成年型糖尿病(mody): 起病小于25岁、无酮症/2年内不依赖胰岛素 、常染色体显性遗传。 临床表现 糖尿病的主要危害 世界上继肿瘤、心脑血管病之后第三位严 重危害人类健康的慢性疾病糖尿病及其 并发症对人体多种器官有着严重危害，包 括心、脑、肾、血管、神经、皮肤等。糖 尿病病史 10年以上的病人，78以上都 有程度不同的并发症。 疾病调查报告表明，在世界范围内，我国 糖尿病患者的并发症情况严重，发生不但 最早、最多、而且症状最为严重。 对身体的主要危害 对周围血管、神经 对眼球 对物质代谢 对肾脏 对心脑血管 1.对周围血管 n主要以下肢动脉粥样硬化为主： 糖尿病患者由于血糖升高，可引起周 围血管病变，导致局部组织对损伤因 素的敏感性降低和血流灌注不足，在 外界因素损伤局部组织或局部感染时 较一般人更容易发生局部组织溃疡， 这种危险最常见的部位就是足部，故 称为糖尿病足。 临床表现 下肢疼痛、溃烂，严重供血不足 可导致肢端坏死。 在这种情况下，截肢将是不可避 免的，致使残废。 据统计，糖尿病人的截肢率为非糖尿病人的 5倍，而15糖尿病患者会发生糖尿病足。 2.对神经的危害 n糖尿病神经病变是糖尿病最常见 的慢性并发症之一，是糖尿病致 死和致残的主要原因，以周围神 经病变和植物神经病变最常见 。 临床表现 n四肢末稍麻木、灼热感或冰冷刺 痛，重者辗转反侧，彻夜不眠； 植物神经病变表现为排汗异常（ 无汗、少汗或多汗），腹胀、便 秘或腹泻，站立位低血压，心动 过速或过缓，尿不尽或尿失禁。 在所有器质性疾病引起的阳痿中 ，糖尿病是最常见的原因 3.对眼球的危害 n糖尿病患者除动脉硬化、高血压 视网膜病变及老年性白内障外， 糖尿病视网膜病与糖尿病性白内 障也是糖尿病危害眼球的主要表 现。患者轻则视力下降，重则导 致失明、青光眼及其他眼病。 是美国20岁以上成年人失明的最主要原因。 4.对物质代谢 n糖尿病患者胰岛素相对或绝对缺 乏还会引起糖代谢的严重紊乱， 脂肪及蛋白质分解加速，酮体大 量产生，肺及肾无法及时调节排 出酮体，血酮浓度明显增高，出 现酮症酸中毒和高渗性非酮症昏 迷，死亡率极高，一旦发生，需 紧急救治。 5.对肾脏 n由于高血糖、高血压及高血脂， 肾小球微循环滤过压异常升高， 引起糖尿肾病发生。早期表现为 蛋白尿、浮肿，晚期发生肾功能 衰竭，是2型糖尿病的主要死亡 原因之一。 糖尿病所导致的晚期肾病占肾病第一位。 6.对心脑血管 n主要表现 主动脉、冠状动脉、脑动脉粥样硬化 ，及广泛小血管内皮增生及毛细血管 基膜增厚的微血管糖尿病病变。 n由于血糖升高，红细胞膜和血红蛋白 糖化，导致血管内皮细胞缺血、缺氧 及损伤，从而引起血管收缩与扩张不 协调，血小板粘聚，脂质在血管壁沉 积，形成高血糖、高血脂、高粘血症 、高血压，致使糖尿病心脑血管病发 病率和死亡率呈指数上升。 糖尿病引发心脑血管病包括 n冠心病（心绞痛、心肌梗塞）、 脑卒中（脑血栓形成、脑出血） 和糖尿病心肌病（可导致心力衰 竭、心率失常）。 n糖尿病患者的心、脑血管病并发 率和死亡率为非糖尿病人群的3.5 倍，是2型糖尿病最主要的死亡 原因之一。 糖尿病诊断标准 1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 2. 空腹血浆葡萄糖(fpg)水平 7.0mmol/l(126mg/dl) 3. 口服葡萄糖耐量试验（ogtt）中，2hpg 水平 11.1mmol/l(200mg/dl) 注：儿童的糖尿病诊断标准与成人一致 实验室检查 l糖化血红蛋白（hba1c）6% l果糖胺（fa） 2.8mmol/l l免疫学指标： 胰岛细胞表面抗体(icsa) 胰岛素抗体(iaa) 谷氨酸脱羧酶(gad)抗体 四项达标指标 血糖:空腹血糖不超过7 毫摩/ 升,餐后血糖不超过10 毫摩/ 升,然后再接近达标水平,即空腹血糖4. 46. 1 毫摩/ 升,餐后血糖4. 48. 0 毫摩/ 升,糖化血红蛋白 小于6. 2%。 血脂:胆固醇低于4. 5毫摩/ 升,三酰甘油低于1. 5 毫摩 / 升,低密度脂蛋白胆固醇低于2. 5 毫摩/ 升,高密度脂 蛋白胆固醇高于1. 1 毫摩/ 升。 血压：130/ 80 毫米汞柱左右 体重:体重指数(千克) / 身高(米)2 的值男性低于25 ,女 性低于24 2型糖尿病控制目标 空腹血糖(mmol/l)： 理想 4.44.6 尚可 7.0 差 7.0 非空腹血糖(mmol/l) 理想 4.48.0 尚可 10.0 差 10.0 老年人血糖控制标准略宽于一般人： 空腹血糖7.8mmol/l （140mg/dl） 餐后两小时血糖11.1mmol/l（200mg/dl)即可 糖尿病的药物治疗 1型糖尿病为胰岛素依赖型糖尿病（insulin- dependent diabetes mellitus,iddm）,多由于胰 岛细胞损伤造成，胰岛素缺乏，需胰岛素治疗。 胰岛素 由胰岛-细胞分泌的分子量为5700的蛋 白质，由含21个氨基酸的a链和含30个氨 基酸的b链通过二硫键连接而成。 胰岛素的药理作用 1. 降血糖作用 1)促进葡萄糖转运 2)调节糖代谢 3)抑制脂肪和蛋白质分解代谢而促进其合 成代谢 2. 促进钾离子转运 体内过程 胰岛素易被蛋白消化酶破坏，口服无效，需注射给药。 皮下注射后30分钟起效，血浆蛋白结合率低于10%，主 要经肝、肾灭活，被蛋白水解酶水解为短肽或氨基酸， t1/2为9-10分钟，作用可维持5-8小时。 可加入碱性蛋白质使其溶解度降低，再加入微量锌使之 稳定，制成中效及长效制剂。经皮下注射后，药物沉淀 在注射部位并缓慢释放、吸收，从而作用时间延长。 临床应用 一、用于各型糖尿病： 1） 1型糖尿病； 2） 2型糖尿病经饮食治疗和口服降糖药治疗未获良好 控制者； 3）糖尿病酮症酸中毒、高渗型非酮症糖尿病昏迷和乳 酸性酸中毒伴高血糖者； 4）合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及 手术前后的各性糖尿病； 5）全胰腺切除引起的继发性糖尿病。 二、细胞内缺钾。 不良反应 1.低血糖反应 2.胰岛素抵抗 3.过敏反应 4.脂肪萎缩 口服降糖药 1.磺脲类药物（胰岛素促分泌剂） 2.餐时血糖调节剂（非磺脲类胰岛素促分泌剂） 3.双胍类药物 （胰岛素增敏剂） 4.噻啶烷二酮类药物（胰岛素增敏剂） 5.-葡萄糖苷酶抑制剂 6.其他 磺酰脲类药物 结构： 磺酰脲类药物的共同结构是苯磺酰脲，根 据两端侧链的不同可分为两代。 第一代磺脲类药物主要有甲磺丁脲、氯磺 丙脲等（其中后者由于作用时间长和低血 糖风险大已较少使用）。 第二代磺脲类药物主要有格列本脲、格列 吡嗪、格列齐特、格列喹酮等，作用优于 第一代。 作用机制 本类药物通过与-细胞表面磺脲类药物特 异受体相互作用，刺激胰岛素分泌。 当体液中葡萄糖浓度上升时，-细胞内 atpadp比值上升，细胞膜上k+通道关 闭，细胞膜去极化，ca2+通道开放，ca2+ 内流并启动-细胞释放胰岛素。 与胰岛细胞su受体 结合 抑制atp依赖性钾 通道 k+外流 细胞去极化 ca2+内流 胰 岛素分泌 临床应用 适应症：2型糖尿病饮食、运动血糖控制不良 者 使用本药后， 有60-70的病人可较好的 控制血糖，使糖化血红蛋白(hba1c)水平降 低12，但对于空腹血糖较高及重度肥 胖症患者的疗效不佳。 名称剂量作用时间注意事项 甲磺丁脲 （d860) 500mg 3g/ 日3/日 68h肝脏氧化，肝病者禁用 氯磺丙脲 （特泌胰） 100300mg/ 日 1/日 36h肾脏缓 慢排泄，肾功能 不全禁用 格列本脲 （优降糖） 2.515mg /日 1/日 24h老年及肾功能不全禁用 格列齐特 （达美康） 80320mg/日 23/日 1014h老年及肾功能不全慎用 抑制血小板黏附、聚集 格列喹酮 （糖适平） 30180mg/日 3/日 68h5%肾脏 排泄，轻中度肾 功能不全首选 格列吡嗪 （优达灵） 530mg/日 3/日 68h短效，老年适用 格列吡嗪控释 片（瑞易宁） 520mg/日 1/日 24h整片吞服、时间 固定 格列美脲 （亚莫利） 18mg/日 1/日 1824h老年慎用 不良反应 本类药物的主要不良反应是低血糖， 其中格列本脲较易发生低血糖反应，对 于年龄较大( 60岁)和肾损害的患者应避 免使用。 格列吡嗪缓释剂服药次数少，不经肾 脏排泄，对轻度肾损害较佳，顺应性亦 佳。使用此类药物应先从小剂量开始， 餐前30分服用。 二、餐时血糖调节剂 也称为非磺酰脲类促胰岛素降糖药，是苯 甲酸类衍生物，代表药物有瑞格列奈。 (s)-2-乙氧基-4-2-3-甲基-1-2-(1-哌啶基)苯基-丁烷基-氨基-2-羰乙基苯甲酸 作用机制 以细胞为介导的餐时血糖调节剂，通过与不 同的受体结合以关闭-细胞膜中atp-依赖性 钾通道，使-细胞去极化，打开钙通道，使 钙内流增加，诱导-胞分泌胰岛素。 只能作用尚有功能的-细胞。可以纠正2型糖 尿病患者的与进食相关的异常胰岛素分泌模 式，模拟生理胰岛素分泌，起效快。 临床应用 适应症：初发、轻型2型糖尿病，老年、肾功不全 者 作用时间短，快进快出，仅对餐时胰岛素分泌 有较强的刺激作用，在空腹及餐后，对胰岛素 分泌无刺激作用、使患者达到良好的整体血糖 控制。 因其起效快，持续时间短。并且在餐时使用， 使得严重低血糖的发生率显著低于磺脲类药物 。不进餐时无需药，提供给2型糖尿病患者一种 灵活方便的服药方式及生活方式。 不良反应 经粪便排泄，对肝、肾毒性小，对-细胞 衰竭、糖尿病酮症酸中毒及严重肝、肾损 害者禁用。 三、双胍类 结构 本类药物化学结构由双胍核加侧链所构成 ，本类药物临床最常用的是二甲双胍。 作用机制 二甲双胍能改善胰岛素的敏感性，减少肝 糖的输出，增强周围葡萄糖的摄取，增强 肠道对葡萄糖的利用，减少脂肪酸氧化和 增加葡萄糖转运载体的数量。 不刺激内源胰岛素分泌，单独使用不引起 低血糖，不仅可降低空腹血糖及糖化血红 蛋白，还可使hba1c进一步降低，但对正 常人血糖无影响。 临床应用 作为一线药物应用于肥胖患者，能降 低体重，与磺脲类药物分用，可明显 改善血糖控制和代谢异常，并能降低 2型糖尿病患者的胰岛素用量。 不良反应与禁忌 主要不良反应为恶心、腹胀、腹泻、口腔 金属味等，随餐用药，剂量可逐渐加大至 5001500mgd，经肾排泄，对肾功能 衰竭(血清肌酐值高于15 mgl)，引起肾 功能损害的疾病(脱水、严重感染和严重 缺氧)；心、肝功能衰竭、酒精中毒、糖 尿病酮症酸中毒、昏迷前期等均禁用。 四、噻啶烷二酮类药物 也属于胰岛素增敏药，代表药物有罗格列 酮、环格列酮、吡咯列酮、恩格列酮等。 作用原理：与核受体过氧化物酶增殖活 化受体（ppar）结合。 肝脏 促进糖原合成，抑制糖异生 脂肪 加强葡萄糖氧化 肌肉 促进胰岛素作用下的葡萄糖摄取 改善脂质代谢 作用机制 本类药物可直接增强2型糖尿病患者的肝 脏、肌肉和脂肪组织中胰岛素的效用。 使体内的脂肪酸流动从肌肉组织转向皮下 脂肪，降低炎症反应，抑制动脉粥样硬化 斑块的发展，从而改善胰岛素抵抗及糖尿 病心血管并发症的发生情况，使肥胖2型 糖尿病患者的空腹和餐后血糖降低，并使 低密度脂蛋白(ldl)和极低密度脂蛋白 (vldl)降低，不刺激胰岛素分泌，单独 使用不引起低血糖。 不良反应 本类药物不良反应主要有嗜睡、水肿、头痛 、胃肠道反应。低血糖发生率低，不过目前 应用较少，因此用药经验亦少。 -葡萄糖苷酶抑制剂 -葡萄糖苷酶是一种能够分解不能直接 被吸收的复合碳水化合物, 以形成小肠 可吸收的单糖的糖苷酶。 葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制该类酶的 作用，从而延迟或减少餐后血糖升高 。目前用于临床的有阿卡波糖、伏格 列波糖、米格列醇。 阿卡波糖（拜糖苹）作用于小肠刷状缘， 竞争性抑制麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶、蔗 糖酶，阻止1，4-糖苷键水解 伏格列波糖（倍欣）抑制麦芽糖酶、蔗糖 酶强190270倍，对葡萄糖淀粉酶抑制作 用小 适应症：餐后血糖高者首选，可联合应用 不良反应 本类药物主要副作用为胃胀、腹胀。与剂 量有关，用药剂量应缓慢调整，无肾毒作 用，不受肾功能的影响。肠道疾病、妊娠 、哺乳者禁用。 其 他 苯胺类药物芬弗拉明通过抑制食欲， 增加外周组织对葡萄糖的利用而降低 血糖，主要用于肥胖糖尿病伴高血脂 、高血压病人。 慢性并发症治疗药物 糖尿病肾病：acei（卡托普利、依那普 利、培哚普利、福辛普利）aceri（代文 、科素亚） 作用原理：降低全身血压、扩张肾出球小 动脉、减少蛋白滤出、抑制系膜细胞增生 和肾小球肥大 糖尿病视网膜病变：2,5二羟基磺酸钙（导升明 ） 作用原理：改善毛细血管通透性、血液高粘滞、 血小板高活性 剂量：500mg/日 糖尿病大血管病变：西洛他唑（培达） 作用原理：抑制血管平滑肌内磷酸二酯酶活性， 扩张血管，抑制血小板聚集 剂量：50mg/日 糖尿病微血管病变：胰激肽释放酶（怡开） 作用原理：激活胰激肽释放酶激肽系统，释放激肽 ，扩张末梢血管，解除痉挛，降低血黏度，溶栓 剂量：120u，3/日 前列地尔脂球载体注射液（凯时）： 作用原理：直接作用于受损的微血管表面，扩张末梢 血管，解除痉挛 剂量：20ug/日vd 舒洛地伟（伟素）： 作用原理：低分子肝素，抗凝、纤融、降低学黏度、 抗细胞增生、维持血管选择性通透作用 糖尿病神经病变：甲钴胺（弥可保） 作用原理：活性维生素b12制剂，蛋氨酸合成酶 辅酶，用于促进神经轴突结构蛋白合成 剂量：500g，3/日 呋喃硫胺（维生素新b1) 作用原理:氨基酸合成酶辅酶，营养神经 剂量：50mg/次，3/日 糖尿病药物选择 依据：年龄、病程、血糖、肝肾功能 流程： 饮食、运动 单一口服药物 口服药物联 合 口服药+胰岛素 胰岛素常规治疗 胰岛素强化治疗 口服降糖药的合理选择 肥胖型首选双胍类/联合磺脲 类/联合噻唑烷二酮类/联合夜间中 效胰岛素治疗 消瘦型首选磺脲类/联合阿卡 波糖/联合胰岛素治疗 餐后高血糖首选阿卡波糖/联 合磺脲类 伴轻度糖尿病肾病首选糖适平 /胰岛素 糖尿病治疗新药物展望 胰岛素类似物药物 glp-1类似物药物 iapp类似物药物 胰岛素研究展望 先进的胰岛素类似物 最新一代的胰岛素产品，称为“重组人胰 岛素类似物”，与“基因重组人胰岛素” 一样，是通过生物工程合成生产的。 之所以称作“类似物”，是因为其蛋白质 序列在人胰岛素的基础上进行了部分修改 ，使其更符合临床治疗的需要。 2002年，第一个人胰岛素类似物在我国上市。 一、速效胰岛素类似物 将人胰岛素氨基酸链的b28位脯氨酸以天 门冬氨酸代替 （诺和锐，novorapid) 餐前临时注射 与常规胰岛素相比，速效胰岛素类