论中药国际化的临床和化学审评考量_—_以FDA首例批准的草药(茶多酚)为例.doc

摘 要中药走向国际是大势所趋，由于美国FDA一直主导并引领全球的的监管法规和审评，而且就对健康相关产品而言，全球的监管有趋同趋势。所以认真研读FDA出台的植物药研究指南【13】（简称指南）及FDA对于被批准上市的第一例植物新药Veregen的审评资料非常有必要，从而加深理解FDA 对植物药产品的审评原则，并在Veregen真实案例中了解FDA基于指南的审批尺度，指导我们的中药国际化开发道路。本文着重从Veregen审评资料中的临床实验及化学部分的审评介绍入手，分析在作用机制不明确下，FDA仍能以临床疗效为出发点审评产品；在有效成分不清楚的情况下，FDA仍能基于临床有效的数据，从质量可控的角度审评产品，使产品达到有效，安全，稳定可控。两部分审评充分考虑了植物药的特殊性，集中体现了FDA与时俱进又不失科学的严谨作风，使作用机理不明，有效成分不清不再成为植物药审评的主要障碍。也为植物药研发和申请上市提供了方法论。中药中的大部分是草药制剂产品，长期以来，中药国际化一直深受作用机理不明确，有效成分不清楚的困扰。结合Veregen的临床及化学审评情况分析，透过表象看，中药目前面临的主要问题是适应症宽泛造成临床研究不充分，质量标准与临床有效性结合不够，从原药材开始的全生产过程可控性缺陷，造成实际疗效不均一。Veregen的审评给了我们一个新思路，即临床疗效是产品的存在根本，基于临床有效的质量控制是保证疗效一致的前提。Veregen的案例启示我们，多中心，大样本，多批次的循症临床研究以及从原药材到生产过程以及质量标准的标准控制，是中药国际化的必然路径。Veregen的成功案例也展示了植物药研发上市的良好策略。提示我们中药国际化应确定临床疗效为第一的品种选择原则，并强化中药的基础研究和专利保护意识。运用全球化视野组建研发团队，从简单到复杂，在实践中不断积累经验，为将来参与国际标准的制定创造机会。关键词：茶多酚，植物药，临床审评，化学审评，中药国际化Discussion about Traditional Chinese Drug Clinical and Chemical Study Based on First Botanical Drug Approved by FDATraditional Chinese medicine going into international market is trend-driven. Since FDA takes the lead in global supervision and regulation of the medicine, it is necessary to study the Guidance for Industry. Botanical Drug Products，hereinafter to be referred as “the Guidance” issued by FDA as well as the review document of the first botanical drug Veregen approved to enter market, so that we can deepen understanding the review principle of FDA for botanical drug product, learn more about “the Guidance” from the case of Veregen in order to guide the internationalization of traditional Chinese medicine.This paper focused on clinical trial in the review document for Veregen and review introduction for CMC. In the situation that function mechanism is not clear, FDA may review the product based on the clinical effects. In the situation that active ingredient is not clear, FDA may review the product based on the clinical trial data. These two parts evaluation take full consideration of the particularity of botanical drug, making unclear function mechanism and unclear active ingredient no longer being the main obstacle of botanical drug review. Meanwhile, it also provides a new methodology for R&D of botanical drug.Most Chinese medicines are herbal products. For long time the internationalization of traditional Chinese medicine has been troubled by the problems that both the function mechanism and active ingredient are not clear. Through the study of the review document for Veregen, we know that clinical effects are the essential of the product. The main problem of the traditional Chinese medicine is wide indications, resulting in insufficient clinical research and poor correlation of quality standard with clinical effectiveness. From the case of Veregen, we get inspiration that clinical research of multicenter, maximum sample as well as standard quality control from the original ingredients to manufacturing process is inevitable path of internationalization of traditional Chinese medicine.The successful case of Veregen reveals a good strategy of R&D for botanical drug. In the process of internationalization of traditional Chinese medicine, clinical effect should be given priority in variety selection, and fundamental research and patent protection consciousness should be strengthened. We should establish R&D team in global view and continue to gain experience in practice, so that we may have the chance to take part in the international standard set in the future.Key words: Veregen, Botanical drug, Clinical study, CMC study, Internationalization of traditional Chinese drug目 录第一章序 言1第二章Veregen 树立了植物药注册上市的典范32.1 Veregen成功背后的西方草药制剂市场32.2 FDA植物药研究指南的出台背景和介绍72.3 Veregen的破冰之旅-申请者理解和使用指南82.4 FDA的头脑风暴-审评者理解和把握指南92.5 Veregen案例表明作用机制清楚，有效成分明确并非植物药上市的前提10第三章FDA植物药临床审评原则，特点及Veregen的临床审评介绍123.1 植物药临床审评原则123.2 植物药的临床审评特点123.3 Veregen 的临床审评介绍及分析13第四章FDA植物药化学审评原则，特点及Veregen的化学审评介绍204.1 植物药化学审评原则204.2 植物药的化学审评特点204.3 Veregen的化学审评介绍及分析204.4 分析和总结Veregen的化学审评22第五章分析Veregen案例中临床及化学两部分审评，重新定位思考中药国际化道路305.1 中药，植物药，化学药的区别和共同点305.2结合Veregen临床审评看中药目前临床试验上的问题355.3 结合Veregen的化学审评看中药质量可控性的欠缺365.4 重新定位思考中药的国际化道路36第六章中药国际化策略应注意的问题396.1坚持临床疗效第一的品种筛选原则396.2 中药必须加强基础研究406.3中药的国际化必须坚持走出去和请进来406.4 中药必须注重专利保护416.5适时调整中药的国际化步伐416.6 加强与FDA的有效沟通42第七章思 考43参考文献 45致 谢4751第一章 序 言全球自20世纪70年代起，掀起了天然产品回归的热浪。天然、绿色、健康、可持续发展成为全球性的关注热点，天然药品成为继化学药品、生物制品之后，最具有发展前景的药物。各个国家予以高度的重视。【4】世界卫生组织(WHO)高度关注传统医学/传统草药在全球医疗体系中的应用。由世界卫生组织基本药物与传统药物技术合作司同有关国家政府发起成立了国际植物药法规与监管合作组织(IRCH)，会员为国家或地区的药品监督管理机构，致力于通过完善植物药监管规章，保护并促进公众健康与安全，目前已经有21个国家和地区，以及3个国际性组织成为其成员。构建植物药监管的全球平台。除了加强国际监管合作和信息共享外，该组织在2012年的两大任务是推动传统药物在基础医疗方面的应用以及从政治和经济层面推动传统药物的全球战略，加快传统药物融入世界各国卫生体系六大板块的进程目前，世界卫生组织在传统植物药方面也与药品分类和质量控制相关的两个机构开展合作，目的是推动和规范传统药物的国际分类、分支，希望把传统药列入国际疾病分类ICD-11版中。【5】 我国中西医两种医疗体系并存，中药，西药作为药品共同为公众的健康要求提供了多样化医疗保障。中药作为我们的宝贵财富，在我国具有悠久的使用历史，并随着人员的交往流动进入了世界各国，目前在国外主要以保健品和膳食补充剂为主要存在方式。中药在2000多年来人类治疗疾病的使用过程中，积累了丰富的经验，中药能否抓住契机，走向国际，造福世界人民是业界一直关注和探讨的问题。中药作为我国最具有知识产权潜在优势的药学体系值得关注和探讨： 1，探讨的重点： 中药自身的特点使得在目前中医体系无法用现代语言科学阐明，中医不被认可情况下，加之其多为复方制剂，难以明确阐明有效成分及作用机理，这似乎成了中药走向国际的绊脚石。（除去考虑传统中药含动物药及矿物药这一因素，但是全草药复方制剂占多数）中药如何能科学解读自身，被主流国家的监管体系认可，是一个迫在眉睫的问题。2，现实情况下中药的国际困境：由于中国中药的监管思路及监管法规未被西方认可，目前中药的销售多数以保健品和膳食补充剂来销售。造成的问题是药做食用，安全性问题突出，国际上时有指责声，实际上不能代表对中药产品的真实和全面的评价。3，国际上的趋势：国际上没有中药这一说， 但是草药/植物产品被用作健康保健是一个长久存在的事实， 并随着20世纪90年代以来全球范围的回归自然风尚， 越来越多的科学研究揭示了草药/植物产品的医疗作用。 传统医学在人类保健及治疗作用的历史和现实应用促进了西方监管部门对植物药方面的注意及监管想法，美国FDA 于2004年7月出台了植物药研究指南【13】 （简称指南），EMEA （European Medicine Agency）于2004年出台了传统草药注册指令，国际植物药法规与监管合作组织吸引了越来越多的成员，其国际规模及影响力正在逐步扩大。【5】2006年，第一例植物药产品茶多酚软膏被FDA批准在美国上市,美国植物学会立刻做出了反应。2006年11月9日美国植物学会发表文章指出，FDA批准这一新药上市是一个历史性的突破。过去美国FDA只批准单一成分的药物作为处方药上市销售，而Veregen的批准上市，说明美国FDA开始承认复杂的植物药也可以用来治病。这是美国50多年来首次批准一个复杂成分的植物药作为处方药上市销售，这将开拓崭新的制药工业前景【9】。植物药终于以药品的身份获准登陆以最严厉审评和监管著称的美国市场。FDA植物药审评小组负责人Shaw T. Chen 说，替代性药品能够治病的实力是如此之多，人们必须拿出新的验证方法，不能只围着一个小分子式打转转【15】。值得注意的是EMEA 在2006年批准了第一例传统草药。由于美国FDA一直主导并引领全球的的监管法规和审评，而且就对健康相关产品而言，全球的监管有趋同趋势。所以认真研读FDA出台的植物药研究指南及FDA对于被批准上市的第一例植物新药Veregen的审评资料非常有必要，从而加深理解FDA对植物药产品的审评原则，并在Veregen真实案例中了解FDA基于指南的审批尺度。中药中的大部分是草药制剂产品，长期以来，中药国际化一直深受作用机理不明确，有效成分不清楚的困扰。本文试图结合首例植物药Veregen的临床审评及化学审评，找出破解中药上述两个困扰问题的解决思路，探寻中药的国际化道路。本文同时探讨了中药国际化策略应注意的主要问题。第二章 Veregen 树立了植物药注册上市的典范2.1 Veregen成功背后的西方草药制剂市场自20世纪70年代起，全球掀起了天然产品回归热浪。绿色，健康，可持续发展理念给天然产品的研究和发展注入了持续动力，全球传统草药/植物产品的开发不断向广度和深度发展，市场份额逐年扩大，出现了跨越式的增长。据世界卫生组织的统计，目前全球草药市场的总价值达到600多亿美元，并保持着每年10% 至20%的增长速度。有关国际组织更是预测，不久的将来，国际传统药品市场增长至1000亿美元的销售规模。【6】2.1.1 美国的传统草药/植物产品市场美国市场上的传统草药/植物产品主要以食品，化妆品，膳食补充剂和植物药存在。其中具有保健，预防和治疗概念的主要是膳食补充剂及植物药。美国是个移民国家，其使用草药制剂的历史不长。FDA更是在相当长的时间里不认可草药的治疗作用，认为缺乏安全性和有效性的科学依据。但是美国民众有很强的保健意识，美国国立卫生研究院（NIH）替代药物部的数据显示，2010年有将近一半的美国18岁以上成年人尝试国草药，针灸等替代性医药【6】。据FDA统计，在美国，2000年草药、植物药产品以膳食补充剂销售，销售额达到60亿美元。膳食补充剂实际上是营养食品和药品之间的一种过渡形式的存在。在美国，膳食补充剂和植物药的主要区别在在于标签声明。根据联邦食品，药品，化妆品法案， 膳食补充剂只在声明与防治疾病有关时，才被视为药品，需要由FDA 药品审评与研究中心审评批准，才能以植物药身份上市。反之，膳食补充剂可以宣传其对某类疾病有降低风险的益处（健康声明），或是宣传其营养组成（营养声明）或是宣传其所含成分对维护人体正常结构组成的益处（结构-功能声明），在这种情况下，膳食补充剂属于食品，基本不需要审批。其依据是美国在1994年出台膳食补充剂健康与教育法【14】，简称DESHA 法。根据规定，膳食补充剂按照其标签的功效声明分为以下三类： 一）标签注明健康声明 二）标签注明营养成分声明三）标签注明结构、功能声明其中第一类健康声明草药产品，可在标签上注明产品含有膳食成分与健康状态的关系，或可降低某一类疾病的风险。其中第二类营养成分说明，可在标签上注明像天然VE, 番茄红素，胡萝卜素等时尚营养成分。其中第三类产品，可在标签上注明产品含有膳食成分在维护机体结构或功能方面的有益作用。在2004年植物药研究指南出台前，植物产品/草药在美国不能作为药品。值得注意的是，基于膳食补充剂的健康声明及结构功能声明，自我诊疗的消费者经常会把许多植物膳食补充剂作为药品【1】。使得自我诊疗患者用药的安全性和有效性存在很大隐患，同时，越来越多的科学研究证实了草药产品的疗效和人体使用安全性，FDA 也以灵活的姿态与业界共同探讨草药制剂产品的药用价值，并最终于2004年颁布了植物药研究指南，第一次明确了“植物药” 的概念，并给出FDA 关于该类产品的审评和监管思考建议。至2007年，FDA已经接到282个植物药临床前研究和临床研究的申请【12】，2006年Veregen成为第一例也是目前唯一一个被批准上市的植物新药。中药目前在美国的主要存在形式是膳食补充剂和食品。 2.1.2欧洲的传统草药/植物产品市场在欧洲，植物产品主要以食品，化妆品，食品补充剂，传统草药及植物药存在。其中具有保健，预防和治疗概念的主要是食品补充剂，传统草药及植物药。欧盟的食品补充剂大致相当于美国的膳食补充剂，按照食品管理。欧盟对其产品标签，广告宣传等的监管类似美国。欧洲民众崇尚天然、绿色、健康，食品补充剂的消费市场非常繁荣。相比美国，欧洲有约700年的传统草药使用历史，包括德国， 英国，法国等一些国家一直有草药用于治疗的历史。据统计有60%以上的欧洲人在使用传统药品，欧洲占全世界草药市场44.5%的份额【6】。据IMS HEALTH 机构统计，2005 年欧盟草药产品市场年产值将近39 亿欧元，而且逐年呈递增趋势，其中位列前5 名的国家是德国、法国、意大利和英国，分别占总产值的39%、21%、8%、6%、5%【17】。由于草药产品在各国的使用历史和习惯，欧盟一直以来各个国家对草药产品有不同的监管，甚至不同国家对同一产品的食品补充剂/草药/药品的分类也会不同。这使得在欧盟内部，各国监管的不同带来安全性隐患，同时也不利于公平竞争，面对日益繁荣的草药/植物产品市场，为规范使用植物药，并协调各个国家的审评和监管，欧盟于2004年出台了传统草药注册指令。中药目前在欧盟主要以食品补充剂/保健品的身份存在。2.1.3 欧美国家有关植物药的法规2.1.3.1 FDA 关于植物药的主要法规植物药研究指南将植物药定位为药品。作为药品，植物药必须遵循美国与药品相关的一切规定。其中主要涉及的法案，法规和指南如下：1）法案u 联邦食品，药品与化妆品法这是美国关于食品药品化妆品的基本大法。该法规共9章， 其中第五章为药品与医疗器械的管理规定。u 药品价格竞争和专利恢复法u 处方药物营销法2）法规u 联邦政府规章汇编中有关药品的内容。具体来讲，该汇编共有50个主题，其中第21个主题是有关食品和药品的规章。该主题由9册组成。给出了关于药品整个生命周期管理的一系列规章制度。u 作为美国药品管理的主要执法机构。FDA依据对联邦食品，药品与化妆品法的解释制定了一系列补充法规3）FDA 的相关指南u FDA依据对联邦食品，药品与化妆品法的解释制定了一系列执行指南。u 其中特别需要指出的是，FDA在2004年专门针对植物药发布了植物药研究指南。该指南提供了FDA对于植物药研究的指导性意见。2.1.3.2 EMEA关于植物药的法规EMEA对于植物药按照注册批准和登记登记分为植物新药，文献齐全植物药和传统草药。其所对应的法规如下：1993年颁布1项规章制度和3个指令，规定从1995年1月1日起执行。规章： EEC No. 2309/93指令： Directive 93/39/EEC Directive 93/40/EEC Directive 93/41/EEC 2001年颁布Directive 2001/83/EEC 对1993年的3个指令做出修正。该指令目前是欧盟的主要监管文件。2004年颁布1项规章制度和2个指令，规章： EEC No. 726/2004指令： Directive 2004/24/EEC Directive 2004/27/EEC2004年颁布的两个新指令对2001年的指令做出修正。主要是涉及了文献齐全产品注册的管理规定和植物药按照传统草药登记上市的管理规定。2004年颁布的Directive 2004/24/EEC，又称欧盟传统草药注册指令，该指令对业界有着重大意义。其重要意义在于传统草药制剂可以充分利用文献，满足一定条件，即可免除临床有效性安全性研究，登记注册。值得注意的是， 除此以外，有关CMC，GMP, GACP，产品标签，广告宣传，药物警戒等其他部分，传统草药与一般药品的要求一致。简单介绍如下：表1 欧盟植物药产品上市途径上市途径类别有效性安全性作为药品管理，以下部分要求相同CMCGMP, GACP产品标签广告宣传药物警戒注册上市植物新药注册上市临床试验临床试验文献齐全植物药注册上市科学文献科学文献登记上市传统草药OTC传统使用证据科学文献专家报告如有欧盟草药专论或欧盟原料清单，则可豁免此部分资料2.2 FDA植物药研究指南的出台背景和介绍2.2.1 FDA植物药研究指南的出台背景尽管FDA1994年出台DESHA 法，规范了膳食补充剂的标签管理，以及随后出台了一些针对DESHA 的补充修订，以期规范和教育公众正确使用膳食补充剂，但是在实际操作过程中，膳食补充剂的健康声明以及结构-功能声明使美国民众对其所宣传的疾病，功能相关信息十分明了。随着天然产品的跨越式发展浪潮，以及越来越多的科学研究以文献，报道及网络传媒等方式的广泛传播,更是加推了民众潜意识里对草药产品的某些治疗作用的认可。但是不时出现的因产品使用不当造成的健康损害给繁荣的市场带来了杂音。从美国民众方面看，民众有享受价廉的，安全的治疗和保健产品的权利。但同时希望FDA 加强对产品安全性的监管。从草药工业界来看，对草药/植物产品的逐步深入研究和膳食补充剂的使用经验积累，以及科学研究对草药产品的疾病相关基础研究和探讨不断深化，在与疾病防治与治疗方面，工业界已经不再满足于仅以膳食补充剂的形式存在。他们对开发草药制剂的其医疗作用具备了充足的信心并有强烈的开发意愿。从FDA 的监管来看，虽然在市场膳食补充剂不能声称与防治疾病有关，但仍可以有健康声明和保健声明，许多自我诊疗的患者可以从标签的宣传中得到防治疾病信息并常常将膳食补剂量作为药品使用，造成有效性及安全性无法保证。【12】由于越来越多的科学研究证实某些膳食成分的疗效清晰可见，FDA 灵活调整其思路，希望植物药能合法存在，在通过安全性，有效性考量的前提下，为美国民众提供更多的医疗保健选择。为鼓励植物药的研发，FDA与2004年出台了植物药研究指南。植物药研究指南被理解为基于食品、药品和化妆品法案和联邦政府规章汇编和FDA指南下一系列法案、法规文件和指南中的针对植物药的审评补充。根据上面对植物药新药指南的介绍，植物药并非在药物之外另设的一个分类，而只是针对植物药的特点进行一些调整，原则上，植物药需要达到与化学合成药一样的安全有效及质量可控。2.2.2 FDA植物药研究指南简介2004年6月，FDA网上发布植物药研究指南，给出了FDA最近关于该话题的想法。FDA在指南中首次明确提出，基于植物制品的特殊性，有必要对其采取不同于合成药物、高纯度或化学结构改造药物的政策。该指南共分十个章节，如简介，背景，一般管理方法，植物药品以非处方药专项上市，植物药品以新药申请方式上市，植物药品的研究用新药申请，合法上市且无安全问题植物制品IND的期和期临床研究，未上市植物制品和具有已知安全问题的产品研究用新药申请（IND）的期和期临床研究，所有的植物制品IND的期临床研究及术语等。同样的原则亦适用于含有动物或矿物质的药品16。根据指南，植物药上市路径分为非处方药（OTC）专项上市和以新药申请（NDA）形式上市。如前面介绍，该植物药研究指南基本是针对植物药的审评补充，主要是基于对草药来源产品的特殊性的理解，对其审评做出一些特殊指导和建议，有以下几个显著特点：1）植物药与非植物药属于同一类。它们同样需要符合严格的质量标准以及对临床数据的要求【12】2）植物药本身具有其独特性，造成植物药在研制过程中遇到一些了实际困难。例如，复杂混合物、未知或未完全证实的活性成分和以往充分人类使用历史等。因此，CDER认为有必要对于初期植物药研究的要求进行调整。与以前没有人用历史的合成药物相比，CDER支持植物药进行早期的临床试验，这反映在对植物药的非临床药理和毒理研究，以及化学、生产和控制（chemistry, manufacturing and controls，CMC）的早期要求可以明显地减少【12】。3）考虑到植物药多为复杂混合物，活性成分未知或未被完全证实，CDER不要求申请者进一步纯化或证实植物产品的活性成分。但是CDER认为,对复杂植物原料药和植物产品而言,与纯化非植物药一样考量的常规的CMC方法来控制质量可能还不充分。为确保植物药批次间的一致性，对原药材的质量控制需要附加要求【12】。2.3 Veregen的破冰之旅-申请者理解和使用指南2.3.1 VEREGEN简介Veregen是一种从Camellia sinensis(LI)0 Kuntze绿茶叶中提取的以茶多酚为主的外用软膏制剂。茶多酚在整个提取物中按重量计占85 95。该药由MediGene公司申报，FDA于2006年12月31日批准该植物药上市。FDA批准其主要用于18岁以上且具有正常免疫功能的外生殖器和肛周疣(尖锐湿疣)患者的局部治疗8。2.3.2 申请者的破冰之旅Veregen的主要成分是一种茶叶的水提物。该产品最早由我国科学家程书钧和他的合作者日本三井农林株式会社的原征彦合作研究发现儿茶素可以用来治疗尖锐湿疣并申请专利。随后将专利和技术转让给在新药临床试验方面有很多经验的加拿大Epitome 公司继续开发，Epitome对产品做了初期的临床研究，并将产品在皮肤科领域治疗生殖器疣的专利装让给MediGene公司。最后由MediGene向在FDA 申报NDA。可以肯定的是，2004年出台的植物药研究指南是对申请者的极大利好，一是可以更加清晰的理解FDA的具体审评要求，二是可以加快申请步伐。即便这样，困难仍然存在，没有实例可以借鉴。申请者不断与FDA 沟通，加深对指南的领悟，使自己的产品研发上市贴近指南要求。FDA 2005年11月5日接受该药的NDA,与2006年10月31日批准该药上市。从申请者角度看，申请者对指南做了充分理解和应用，该药值得注意的显著特点是：1）作用机理直到批准未被明确2）有效成分并未明确识别并分离3）最终获得的审评意见是：符合法规对产品安全性，有效性，质量可控的规定。2.4 FDA的头脑风暴-审评者理解和把握指南作为审评者，FDA也从未有过植物药审评的实战经验，对FDA来说，首例植物药的审评需要FDA基于对指南理解和把握的头脑风暴。2.4.1作为审评者，FDA专门成立了植物药审评组（Botanical Review Team，BRT），统一协调CEDER其他各部门关于植物药审评过程中的问题。在指南出台前，FDA专门成立了植物药审评组，为法规的出台做技术性解读工作，植物药小组的主要任务除了统一协调CEDER各部门关于植物药审评过程中的问题，同时在解释法规方面向植物药申请者提供帮助。2.4.2同时，对于第一例植物药的审评，FDA各部门积极配合，不断进行头脑风暴，以应对以下挑战：挑战1）单一植物的植物药是含有许多化学实体的复杂混合物，鉴定植物中的每一种成分十分艰巨，即便是已被广泛深入研究的植物，也可能只是分离并鉴定了其中一小部分成分。多种植物则更加复杂。因此，即使在最好的情况下，植物药的化学成分也不能完全明确，也无法完全弄清楚所有的活性成分。这些产品的浓度和效价都难以确定，从而增加了CMC控制和临床药理学研究难度。【12】挑战2）由于植物药的天然来源，并且通常不是高度纯化的，因此，痕量重金属污染，农药残留以及致病微生物是质量考量时必须要严重关注的。对于这些杂质的控制比高纯化化学药中更为复杂。【12】挑战3） 由于植物药的生物学属性，保持其稳定性也有一定难度挑战4）许多植物产品广泛的人类使用经验可以为安全性评价提供一定的证据，但这些以往人类使用经验很少有资料严谨地记载。植物产品安全性相关的资料通常数量较多，但大多质量欠佳。而且由于产品质量的变化和临床应用条件不同，以往人类经验和新的临床研究可能并没有明确的相关性。在安全性评价中，这些人类以往使用数据如何能取代常规的动物毒性实验，是个巨大的挑战【12】从上述列举的挑战来看，对于FDA，虽然植物药研究指南给出了植物药的审评建议，但是具体审评的第一个品种仍存在各部门对指南精神的理解和把握是否能保持一致，在这方面，新成立的植物药审评小组在植物产品自身特殊性上面向各个审评部门提供专业性意见，以及协调各个部门的一致性工作。另外对于第一个产品的审评尺度把握也是一个前所未有的考量。2.5 Veregen案例表明作用机制清楚，有效成分明确并非植物药上市的前提2.5.1 Veregen的成功表明作用机制清楚,有效成分明确并非植物药上市的前提通过Veregen的审评可以看到，FDA在充分理解植物药特殊性的基础上坚持科学审评，清晰阐明了植物药注册上市的方法论：通过临床实验充分验证有效性及安全性，产品标准与临床有效性批次紧密关联，从原药材开始的全生产过程保证质量可控。2.5.2 Veregen的成功是草药走向植物药产业的里程碑事件。申请者充分利用植物药研究指南，通过与FDA的积极对话，在较短的时间里获准开展III期临床，并终于拔得美国植物药研究指南出台后植物药的头筹，使Veregen得以作为处方药进入美国市场，并进入美国医疗主流医疗保健体系。这是近半个世纪以来的第一次草药制剂向植物药挑战的破冰之旅，MediGene公司以及Veregen获得了巨大的成功，引起了业界的强烈关注。由此树立了植物药工业的崭新里程碑。第三章 FDA植物药临床审评原则，特点及Veregen的临床审评介绍3.1 植物药临床审评原则在安全性及有效性方面，植物药与化学药品应符合相同的上市标准。同时需要关注上市后批次的治疗一致性。3.2 植物药的临床审评特点1）根据植物药研究指南，考虑到植物药已经有悠久人类使用历史的事实，其在人类使用的安全性已经有基本保障，FDA对IND I期和II期阶段的临床试验要求比较宽松，可以豁免提交许多药学，药理和毒理方面的资料，也可以适当接受仅递交历史文献检索报告等证明材料。这点与对化学药的监管不同，与化学药相比，FDA希望在确定适应症的基础上，使植物药尽快进入临床，以期取得安全性和有效性的基本数据。但是对于 III期的临床，FDA要求与化学药一样的临床技术要求。以便通过多中心，较大样本的临床试验，更准确地了解和把握药物的临床效果和安全性，以确保植物药在安全性和和有效性方面符合与化学药相同的上市标准。简而言之，即根据植物药本身人类使用历史的特点，在临床试验中采取宽进严出的管理，标准没有降低。2）考虑到植物来源的稳定性问题，FDA特别强调了治疗一致性问题。即如何确保临床试验批次的临床结果在上市批次中可以重现。上市各批次的临床治疗表现结果基本一致。为此，FDA要求III期临床，采用多中心，大样本，多批次的临床试验,以观察不同批次间临床有效性和安全性的差异，这样能够在可接受的质量标准范围内，更好地控制植物药的质量。另外不同剂量和疗效关系的探讨也是必须的。3.3 Veregen 的临床审评介绍及分析根据上述介绍，对于有悠久使用历史的植物药产品，临床I期和II期同通常可以以豁免许多药学，药理和毒理的报告。但是临床III期的要求一定要充分验证有效性和安全性。本例中，Veregen 在国外的临床I期和II期数据被FDA 接受，主要是基于其试验样品和制剂与在美国III期临床试验方案中的临床样品是一致的。可以看出FDA对非美国临床数据的认可原则。由于提交充分的临床实验数据并获得FDA接受，Veregen被获准直接进入III期临床，在美国和其他国家进行多中心，多批次，不同剂量的的临床试验，从而极大缩短了临床研究时间，在植物药研究指南出台后的第二年就向FDA递交了NDA 申请。相对于传统新药研发，对于已经有市场销售的草药制剂，在申请FDA植物药时，可充分利用FDA的指导原则，在确定适应症的基础上，对上市产品剂型和初期临床试验剂型进行比对，运用得当，可在I期和II期的临床试验上面节约很多时间。下面对Veregen的临床设计方案，有效性及安全性，及疗效一致性做简单介绍。3.3.1 Veregen的临床试验设计方案表2 是Veregen临床实验列表。将临床I、期研究情况的一个简单汇总，就每期临床的研究目的，设计方法和执行方案，以及剂量，疗程及受试者数量做了一个列表： 表2 Veregen临床试验列表 【1】研究类型和分期研究研究目的研究设计和对照类型受试药与用法用量受试者数量药代动力学；2期CT1007比较血浆浓度和局部应用15%软膏的药代动力学情况开放型、多中心试验15%软膏，局部使用，一日3次，连续3周。38例有效性和安全性：2/3期CT1005治疗外生殖器疣的有效性和安全性随机、双盲、4组平行、安慰剂对照、多中心15%软膏；基质软膏；10%乳液；基质乳液。一天3次，局部使用，连续12周272例（80、40、79、43）有效性和安全性：3期，关键的CT1017治疗外生殖器疣的有效性和安全性随机、双盲、3组平行、安慰剂对照、多中心15%软膏、10%软膏、安慰剂。一天3次，局部使用，连续使用16周503例（201、199、103）有效性和安全性：3期，关键的CT1018治疗外生殖器疣的有效性和安全性随机、双盲、3组平行、安慰剂对照、多中心15%软膏、10%软膏、安慰剂。一天3次，局部使用，连续使用16周502(196、202、104)皮肤耐受性;1期CT1004拮抗因素紫外线灼伤引起的红斑随机、双盲、基质对照18种不同的Polyphenon E 成份/基质 42例皮肤耐受性;1期CT1016对于健康皮肤的潜在光敏性随机、研究者单盲、安慰剂对照15%软膏、基质软膏219例皮肤耐受性;1期CT1019对于健康皮肤和皮损刺激性随机、研究者单盲、安慰剂15%软膏、基质软膏、0.2%SDS（阳性对照）、0.9%NaCl（阴性对照）。局部使用，接受封闭性试验22小时20例概念性试验；2期CT1101对于光线性角化病的有效性和安全性随机、双盲、两组、安慰剂对照、多中心15%软膏、安慰剂软膏60（40、22）有效性和安全性；2期CT1008对于寻常疣的有效性和安全性随机、双盲、两组平行、安慰剂对照、多中心10%乳液、安慰剂乳液60（31、29）有效性和安全性；2期EPI-003女性耐受性与参比制剂比较随机、研究者单盲、阳性对照、多中心15%软膏、5%Imiquimod乳液、0.5%足叶草霉素（podofilox）凝胶81（34、35、12）有效性和安全性；1/2期EPI-004男性有效性和耐受性随机、双盲、安慰剂对照、多中心15%软膏、安慰剂83（52、31）3.3.2 VEREGEN的人体有效性试验人体临床试验有效性主要根据两个临床实验CT1017和CT1018得出。见表3。表3 关键的两个三期临床主要终点指标的有效性结果（ITT-LOCF）N%【1】CT1017研究CT1018研究基质10%软膏15%软膏基质10%软膏15%软膏N=103N=199N=201N=104N=202N=196成功38（36.9）99（49.7）102(50.7)35(33.7)111(55.0)111(59.6)失败65（63.1）100（50.3）99（49.3）69（66.3）91（45.0）85(43.4)P值-0.03840.0284-0.0010.001源自：采用Fisher 精确概率法检验的统计报告分析。值得注意的是：1，从表中可以看出,采用二维终点判断，结果直观明了，使得数据的可信性增加。2，虽然10%和15%两个浓度相对于基质组的临床差异性差别不明显，尤其在CT1018的研究中，两个浓度的结果基本一致，但是CT1017提示15%的浓度临床差异性相比较明显，所以基于疗效及安全性的评估，最终采用15%的制剂规格有据可依。3.3.3 Veregen的安全性评价Veregen 的植物来源是一种茶叶，该外用软膏的组成成分已经充分研究，85%以上成分可鉴别和定量。即使这样，FDA对其安全性的IND考察要求仍非常缜密。表4,5,是从诸多安全性研究表格中选取的两个比较有代表性的表格。两个表格统计数据各有针对性：表4 对两个关键临床III期，最大疗程的所有不良反应进行统计。用源于两个关键临床研究的全部患者的安全数据建立安全表格，因为两个研究的疗程都达到做大的16周，而且是大样本，这时的制剂标准已经和即将上市产品一致，安全性上面能提供更加可靠的评价信息。【1】表5 对2/3期及两个关键III期临床的严重反应发生情况进行统计分析。表4 对两个关键临床III期，最大疗程的所有不良反应进行统计【1】（SOC: 一般不适和使用部位不适）-CT1017 和CT1018使用部位不良事件基质软膏15%Polyphenon软膏10%Polyphenon软膏（N=207）(N=397)(N=400)共计147（71%）348(88%)344(86%)瘙痒116（56%）302(76%)290(72%)红斑77（37%）289(73%)278(70%)灼烧感77（37%）274(69%)267(67%)疼痛36（17%）224(56%)191(48%)溃疡23（11%）191(48%)185(46%)肿胀25（12%）177(45%)160(40%)硬化27（13%）142(36%)115(29%)剥落2（1%）20(5%)18(4%)分泌物2（1%）12（3%）8（2%）疤痕05（1%）3（1%）反应06（2%）1（1%）炎症04（1%）1（1%）色素沉着03（1%）1（1%）不适感02（1%）1（1%）干燥1（1%）1（1%）2（1%）丘疹02（1%）1（1%）皮疹03（1%）0变色01（1%）1（1%）感觉过敏01（1%）1（1%）湿疹01（1%）0坏疽01（1%）0脓疱001（1%）药物不耐受01（1%）0肉芽肿001（1%）表5 对2/3期，及两个关键III期临床的严重反应发生情况进行统计分析使用部位的严重反应【1】女性基质（N=110）10%软膏(N=188)15%软膏（N=249）男性基质（N=137）10%软膏(N=212)15%软膏（N=266）红斑2%7%8%1%9%8%肿胀1%3%5%06%5%硬化2%3%4%1%6%4%水疱02%4%02%3%溃烂/溃疡06%7%05%5%其他征象01%2%01%1%灼烧感4%25%17%08%12%瘙痒6%26%20%014%12%疼痛1%18%18%06%9%其他症状01