生物制剂在风湿领域的应用

1953 年 现了 双螺旋结构 1956 年 现了 合酶 1966 年破译了氨基酸三联密码子 1970 年収现了核酸限制性内切酶 1975 年研制出了第一个单克隆抗体 1982 年 准了第一个基因工程药物 1983 年 明了聚合酶链式反应 (技术 1990 年人类基因组 (划启动 1997 年克隆羊多利诞生 2000 年人类基因组序列草图完成 近半个世纪生物技术发展的 10大里程碑 靶向治疗概念，最早由德国细菌学家于 1906年提出。 靶向治疗目的是提高治疗部位的药物浓度，降低不良反应，减少药物用量，提高药物的安全性、有效性和患者的顺从性。 目前主要应用于肿瘤和自身免疫性疾病治疗 005 包括： 细胞因子药物 治疗性抗体 重组可溶性受体 基因药物 寡核苷酸药物 基因治疗 细胞治疗 细胞因子： 抗炎细胞因子： 干扰素： 其它细胞因子： 细胞内信号传递和转录因子： 趋化因子和粘附分子： C. 5(3):226003 细胞因子或其受体的靶向治疗 下注射可以减轻银屑病板块大小和硬结，但在人体不能改善银屑病关节炎症状。 以改善关节症状，但 床前研究 (益赛普、 ( of a b 骨 /骨破坏和全身炎症 反应中起关键作用 在其它炎症疾病中使用： 成人 s 肉芽肿等 品种 益赛普 来源 全人受体 人 人源化单克隆抗体 分子量 150000 49100 148000 类风湿关节炎 幼年型类风关 强直性脊柱炎 银屑病关节炎 银屑病 类风湿关节炎 强直性脊柱炎 克隆氏病 银屑病关节炎 难治性溃疡性结肠炎 类风湿关节炎 银屑病关节炎 品种 益赛普 孤儿药 青少年类风关克隆氏病 给药途径 皮下注射 静脉 静脉或皮下 给药间隔期 1周 诱导期： 2周 6周 隔周、隔二周 制剂治疗 盲、随机对照的 期临床试验 180例难治性 受过 随机分为： * 治疗组： 2、和 16mg/*安慰剂对照组 疗程： 3个月 结果： * 赖性，能显著降低急性炎症反应指标 起效快，大多数病人在治疗一个月内病情得到明显控制，但停药后病情有复収 C. in of m 2001;27:427 443. 赛普）能迅速减少关节压痛点计数并持久控制症状 欧洲 评价 A 临床表现和 686例 均病史 分 3组： 疗程： 52周 , L. 004;363 在阻止 线进展上优于 , L. 004;363 1,049 程 3月 3年，未接受过 分组： 5 mg/ 5 mg/ mg/ 8 周 5 mg/ mg/ 8 周 治疗时间： 54周 S, et 003;62(:64 结果： mg/ 6 mg/无显著差异 54周时 可溶性 I 型 c)： 早期临床试验显示，在体内被迅速清除，大部分患者都产生中和抗体，疗效不如可溶性 注 。 床前 . 998, 41 (9) : 006 006 适应症 产品 3mg/S mg/赛普）， s 塞氏病 皮肌炎 血管炎 多动脉炎 s 巨细胞动脉炎 结节病 E C 004;63(I):79迅速诱导缓解 阻止骨质破坏 1、详细收集资料，严格筛选适应证 （最小危险性和最大受益） 2、告知患者潜在的危险性 3、有急性感染者不能用 4、治疗过程中出现严重感染应该立即停药 5、慢性、反复感染是相对禁忌症 6、应该警惕出现结核感染或其他机会感染的可能 7、不用于心衰或有脱髓鞘病变病人 别在骨 / 软骨侵蚀中起关键作用 族： ， ， 可特异性抑制 一种竞争抑制物。能抑制 骨细胞胶原酶合成、胸腺细胞增殖、 商品名 2001年 11月 目前唯一上市的重组人 上市产品 ） 生产厂家 市时间 2001年 适应征 单用或联合除 疗对一个或多个 A 用法 每天 100下注射 on 2002 为评价 行了一个为期 24周的多中心、随机、双盲，安慰剂对照研究 （美国、加拿大、澳大利亚） 501例中到重度 接受 C 端激酶抑制剂： 临床前 临床前 临床前 抗 B 细胞在 ：关节破坏、关节外表现、 发病和死亡率均 胞克隆增殖和效应的共刺激信号 在自身免疫性疾病中， 活化 抗 抗 抗 B a in as 3到 37糖基化的四次跨膜磷酸化蛋白，其天然配体和生理功能不明， 细胞，转化成为 浆细胞 后消失。 抗 利妥昔单抗）是一种人鼠嵌合抗体 ,1997年上市用于治疗 通过以下几种机制清除 1) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ 2)补体介导的细胞毒； 3) 抑制 细胞凋亡。 靶向 抗 嵌合单克隆抗体 上市产品 ） 生产厂家 罗氏 上市时间 2006年 2月 适应征 和 疗对 度 法 on 2006 2002年， 5 例对联用 环孢素无反应 活动性、进行性、侵蚀 （其中 2 例使用抗 在 1个月清洗期后接受抗 药治疗： 每周 3752静脉滴注 共 4周 结果： 2 例有明显改善（分别为 2 例有效 (1例无效 e et 002;46 2004 年 161例 机、双盲、对照研究 所有患者均为活动期，且对先前的 随机分为 4 组： 组： 继续单用 10 ) 组：单用 组： 750 ) 组： 治疗 24和 48周评价 C, L. N 004;350 结果显示： 4周和 48周均明显优于对照组 et N 004;350 结果显示： 24周均明显优于对照组和单药组 结果显示： 48周均明显优于对照组和单药组 et N 004;350 由于 从而对 A 中的作用有了重新认识，开启了一个新的治疗靶位 在抗 B 淋巴细胞靶位治疗成为 规疗法以前，需要 良好的随机对照、多中心临床试验，通过长期临床观察研究 ，进一步评价该药真实的价值与不良反应 B 淋巴细胞刺激物（ B 还包括 一个 285氨基酸的肿瘤坏死因子 (族，表达在 维持 可以提高浆细胞分泌 有 50%病人高表达 高滴度的抗磷脂抗体和抗 靶向 细胞表面的抑制性受体 而抗 (不但可以抑制 且可以诱导 一个开放的研究中， 14例狼疮患者使用了抗 效与 耐受性好。 靶向 人工合成分子，可交联 导免疫耐受。延迟肾炎的収作，降低抗 无明显副作用。 靶向 细胞间的相互作用和活化 初步的临床研究对狼疮肾炎有效幵能降低抗体的水平 表达在活化的 抑制共刺激分子 77化 而抑制 长生存期。已用于类风湿关节炎患者 （ ） 细胞表面 L. 989;7. T 市产品 ） 生产厂家 施贵宝 上市时间 2005年 12月 适应征 单用或联合除 疗对一个或多个 效的 法 每 4周静脉输注 on 总结： 总体风险 /效益比好 但要注意：与封闭共刺激信号相关的长期风险 因为相对的疗法 法： 而接受抗 b 体的靶向治疗 在 55可以形成 致细胞的损伤。 在狼疮肾炎的病人和使用