ttp的研究进展(周郁鸿).doc

血栓性血小板减少性紫癜的研究进展浙江省中医院血液科 周郁鸿血栓性血小板减少性紫癜(TTP)由Moschcowrtz在1925年首先报道此病，故又称为Moschcowrtz综合征，是一种微血管血栓-出血综合征，90病人发病年龄为30- 40岁(男女比为3：1)，儿童占10 ，如不及时有效治疗，病死率达90 以上，TTP缓解后复发率为30 60。病因(一)获得性1胰腺炎相关TTP：胰腺炎可促进TTP的发生。McDonald等报道了7例急性胰腺炎相关的TTP，人院时没有TTP的临床和实验室特点，大约中位3天后发生TTP，此时检测ADAMTS13活性，发现ADAMTS13活性减低 。2药物相关TTP：临床上约有50多种药物可引起TTP，有些药物引起TTP与剂量相关毒性有关，如吉西他滨。有些药物与剂量相关毒性无关，而与免疫介导有关，如噻吩吡啶的衍生物噻氯匹定和氯吡格雷。其它药物有西罗莫司(Sirolimus)、他克莫司(Tacrolimus)环孢素、丝裂霉素和喹啉等。3自身免疫导致的TTP(1)成人StillS病：在英文文献中有8位作者报道了，TTP发生在成人StillS病后，用血浆交换和糖皮质激素治疗有效，作者们认为成人Stills病可导致内皮细胞的损伤而产生TTP。(2)系统性红斑狼疮(SLE)相关TTP：Kwok等调查了1203例TTP中有26例为SLE相关TTP，12例死亡(死亡率为461)。多因素分析感染是SLE相关TTP死亡率的独立风险因素，SLE处于活动期或累及肾功能可增加发生TTP的风险 。(3)抗磷脂综合征相关TTP(APSTTP)：有关抗磷脂综合征相关TTP的英文文献中报道了7例。Carvalho等报道了一例女性APS病人，具有复发的脑血管异常、明显的网状青斑以及抗心肌磷脂抗体和狼疮抗凝物，口服抗凝治疗后出现TTP表现，用激素和血浆交换治疗后，获得完全缓解 。4感染相关TTP(1)艾滋病毒：Benjamin系统回顾了TTP病人中所有HIV感染的报道，326例成人TTP病人中有6例(1.84)HIV感染，作者认为HIV感染可以促发TTP的急性发作 。(2)腺病毒：Fassas等报道了一例在异基因HSCT后4周出现发热、肝损害和血栓性微血管病的表现，从病人血和尿中分离出2型腺病毒，肝活检显示肝实质坏死和核内可见病毒包涵体，腺病毒免疫组化检测为阳性，电镜下的形态学符合腺病毒。病人在移植后40天死亡。作者认为TTP与腺病毒感染有关。(3)布氏杆菌感染：布氏杆菌感染引起TTP的确少见，文献仅有2例报道。Kiki等报道了1位19岁的女性病人临床诊断TTP，布氏菌凝集1320阳性，经过血浆交换治疗后所有表现和实验室的异常都消失，针对布氏杆菌的抗生素治疗后，rrrP也没有复发。(4)链球菌感染：Morrin报道了一例16岁的女病人，在链球菌感染后出现TFP的五联症，即发热、需要透析的急性肾功能衰竭、癫痫发作、血小板减少和溶血性贫血,经过血浆交换后完全恢复 。(5)其它：其它与TTP有关的病原微生物包括葡萄球菌感染、结核感染、巨细胞病毒性肺炎、单纯疱疹病毒感染。还有作者假设幽门螺杆菌感染可以引起TTP。5移植相关TTP：Christidou同顾分析了10年中18例HSCT相关TTP，行血浆交换治疗后有5例达到完全缓解，8例部分缓解，5例死亡。存活的病人有3例复发，行血浆交换治疗无效死亡,总5年存活率为41.2。6妊娠相关TTP：大约有10 20 的TTP与妊娠有关。Geah报道了1例21岁妊娠20周，发生TTP，有ADAMTS13抗体，酶活性5,立即用血浆交换治疗，在32周生产一男婴，生产后血小板和ADAMTS活性恢复正常 。7癌症相关TTP：目前与癌症相关的TTP在实体瘤中有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤结肠癌、垂体腺瘤、胰腺癌和骨髓转移癌等、血液肿瘤中有多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和急性早幼粒细胞白血病等。8手术相关TTP：Naqvi等在2004年综述了与手术有关的TTP。29例病人涉及到血管外科，少数涉及胃肠外科和整形外科，其特征是外科术后出现TTP的表现，要尽快确诊，以便及时采用血浆交换治疗，以减少死亡率 。9原发性TTP：部分找不到任何原因的TTP称原发性TTP，约占15.(二)遗传性：主要见于UpshawSchulman综合征(USS)，这是一种先天性TTP，由编码ADAMTS13基因突变所致，在儿童时期临床症状很轻或无症状。在评价儿童和妊娠期间血小板减少时，测定ADAMTS13活性具有重要的意义。二、发病机制(一)ADAMTS13活性缺乏TTP病人ADAMTS13活性缺乏的主要机制有两种 。1获得性ADAMTS13活性缺乏：70 80 的TTP病人ADAMTS13活性缺乏是获得性的，由循环产生的抗体所致，这些抗ADAMTS13抗体主要是IgG，存在血液循环中，在疾病缓解时消失。这些抗ADAMTS13抗体能改变ADAMTS13的功能。最近的研究表明：在获得性TTP的病人中，这些抗体主要与ADAMTS13的富含半胱氨酸区和问隔区反应，其中一部分是针对抗原决定簇，大多数是针对前肽。多克隆抗体与血小板反应素重复区和CUB区反应。在30 的病人可找到自身免疫的证据，此外抗CD8单克隆抗体治疗难治或慢性复发获得显著效果也支持免疫机制。2先天性ADAMTS13活性缺乏：大约10的TTP病人因为ADAMTS13基因突变引起ADAMTS13活性的先天性缺陷，导致TTP的隐形遗传。在遗传性TTP的家族中发现80多种突变。突变可导致ADAMTS13分泌减少和ADAMTSI3活性减低。(二)微血管血栓形成VwF(Von Willebrand factor)是一种大的糖蛋白，作为多聚体循环在血浆中，它在初级止血中起主要作用，通过诱导血小板在血管损伤处和高剪刀压力处聚集形成栓塞，它的活性取决于多聚体的大小，生物活性最大的是超大VWF(UL VWF)多聚体。 TTP病人严重缺乏ADAMTS13，因此不能将ULVwF多聚体裂解成小分子的和无黏附活性的VwF这些ULVwF多聚体导致多个器官的微血管中血小板大量聚集、发生微血管血栓形成而使毛细血管阻塞，引起TTP的发生。TTP病人的组织病理学的变化是具有特色的：在末端小动脉和毛细血管内可见广泛的透明血栓，可伴有成纤维细胞浸润和内皮覆盖，血栓发生广泛，见于脑(主要在大脑皮层)、心脏、脾脏、胰腺、肾上腺和肾脏，血栓的成分是脱颗粒的血小板和VwF。三、临床表现TTP的临床表现变化多端，只有少数病人容易被诊断。(一)血液系统表现1出血：以皮肤黏膜为主。表现为出血点和淤斑、鼻衄、视网膜出血、生殖泌尿道出血和胃肠道出血严重者可发生颅内出血。2贫血：不同程度的贫血3黄疸：可出现隐l生和显性黄疸。(二)神经系统表现：TTP的神经系统表现在早期表现多种多样，变化不定，可反复发作,严重程度常决定其预后。病人可有不同程度的意识障碍、吐词不清眩晕、惊厥、感觉异常、谵妄、昏迷、瘫痪等,大多数病人可恢复。其它少见的神经系统表现有微小卒中和脑干损伤。(三)肾脏损害表现：TTP的肾脏损害表现多数较轻，如蛋白尿(75)、血尿(78)、脓尿(31)和管型尿(24)，少数出现严重的肾脏损害表现，急性肾功能衰竭。根据TTP的严重程度把肾损害表现分为三类：1急性致死性：为重型。TTP为急性致死性的疾病，严重的肾功能不全作为TP的突出的部分。2先缓后急性：为中型。开始TTP发展缓慢，随后突然加重，肾功能不全是可变的，相对较轻。3轻型：TTP表现较轻，肾损害表现为尿液沉淀异常和氮质血症，经过补液就可迅速纠正。(四)发热：发热为轻度至中度发热，不合并感染，不会发生高热 。(五)其他少见的表现：有胰腺炎、周围指趾缺血综合征、急性呼吸窘迫综合征、胸膜出血、心脏损害和眼部表现等。四、实验室检查TTP的诊断除要重视临床表现外，有些项目要靠实验室来判断和诊断。(一)血液学检查:1血常规：血红蛋白低于正常，多为中重度贫血，血小板减少，白细胞数目不定，网织红细胞增多。外周血涂片中可见破碎红细胞(大于1)，由于破碎红细胞晚于溶血和血小板减少约5天，因此有些病人发病虽然严重，但见不到破碎红细胞；此外外周血中还可见到晚幼粒细胞等。2血液生化：表现为血管内溶血的实验室特点，即游离血红蛋白增加，结合珠蛋白减低，总胆红素和间接胆红素增加，乳酸脱氢酶增加。血尿素氮及肌酐也升高。3骨髓细胞学：骨髓表现为红细胞系统增生活跃，巨核细胞数正常或增多，伴成熟障碍。4Coombs试验阴性。(二)尿常规检查：尿色深，尿隐血阳性，尿蛋白阳性，部分可见管型尿和血尿。(三)ADAMTS13相关检查：包括ADAMTS13活性水平测定、ADAMTS13抑制抗体水平测定、基因型ADAMTS13缺陷分析和VwF多聚体的分析。这些检查虽然特异性强，但因为费时和技术难度，目前还不能在临床上广泛应用。五、诊断 在临床实践过程中，如出现血小板减少、破碎红细胞和LDH明显增加就足以考虑TTP。目前临床上诊断TTP根据“三联征”(血小板减少、微血管病性溶血和多变的神经系统表现)和“五联征”(三联征加发热和肾功能异常 )来进行。虽然临床上采用三联征和五联征来诊断TTP，但是由于这些表现并非TTP所特有的，临床上诊断TTP仍然比较困难。ADAMTS13的测定在TTP诊断中的意义在有些病人中仍然不清楚，如有些病人有严重的ADAMTS13活性缺乏(5)，但TTP表现的不严重，有些病人ADAMTS13活性缺乏并不严重，但TTP表现的很严重。还有少数有严重的ADAMTS13活性缺乏(5)，但没有TTP发生 。六、治疗(一)血浆交换：用新鲜冰冻血浆进行血浆交换仍然是治疗TTP的主要方法。能够使70 90 的病人获得缓解。Rock等随机对102例TTP进行了研究，血浆交换组在最初的3天血浆交换15个血浆体积，然后1个血浆体积，对照用血浆输注。接受血浆交换的病人开始反应好、生存率高和复发率低。因此血浆交换是治疗，TTP的选择。血浆交换是病情恢复后就停止还是逐渐减量后再停止，也是有争议的，目前国外采用的当血小板恢复到20010 9L或以上，以及病人情况恢复正常，血浆交换减少到每3天1次，然后每7天1次，再每2周1次数周或者数月后停止 。(二)血浆输注：血浆冷上清物内不含uL-VwF多聚体，因此不引起血小板聚集，含有与新鲜冰冻血浆相同量的ADAMTS13。但对二组随机的研究表明：血浆冷上清物在诱导缓解和减少死亡率方面与新鲜冰冻血浆相比并无优势。虽然有作者采用血浆输注(每天25 mlkg或12 Ld)也有一定的效果，但疗效不及血浆交换。而且血浆输注的问题是容量负荷增加，透析或超滤也不能去除血浆所需的水分。因此作者主张在下列两种情况下使用：(1)病人不能及时采用血浆交换；(2)在血浆交换过程中出现非常严重或难治性的状况 。(三)糖皮质激素：糖皮质激素一直广泛用于治疗TTP。现在国外也有许多中心仍然作为常规治疗TTP。但是没有资料来提供糖皮质激素能有效治疗TTP病人的证据。(四)利妥昔单抗：利妥昔单抗是针对成熟B淋巴细胞的一种单克隆抗体(CD加)，现在越来越多地用于治疗TTP。多中心随机对照研究表明：利妥昔单抗与标准治疗方案，即血浆交换和糖皮质激素联合应用，可以提高治疗效果和减少复发率。对于难治性及复发性TTP，利妥昔单抗也是一种有效治疗的药物。(五)其它治疗1抗血小板药物：在急性TTP的治疗方法中应用TTP阿司匹林和双嘧达膜(潘生丁)，曾经有证据支持该方法的应用。但在住院的严重血小板减少的病人中的应用仍然有争议 。2免疫抑制药物：主要用于难治性或复发性TTP，如环孢素A、环磷酰胺、长春新碱等。Aleem等建议伴有SLE的TTP病人对血浆疗法的效果不好，应尽早应用免疫抑制药物。免疫抑制药物可以改变血小板膜蛋白受体，阻止血小板与VwF因子的结合，抑制血小板的聚集 。3血小板输注：虽然血小板输注对TTP病人有害的证据不足，但在许多TTP患者输注了血小板以后发生了严重的多器官栓塞甚至死亡。所以有作者不建议输注血小板治疗TTP，除非发生威胁生命的大出血 。4脾切除：脾脏是致病抗体产生及血小板破坏的主要部位，切除部分脾后，抗体产生减少，血小板破坏减少。脾切除适用于血浆交换无效及反复复发者。最近荷兰有一个研究证明反复频繁发作的TTP患者脾切除后复发次数明显下降。佛学经典励志语录，一、人之所以痛苦，在于追求错误的东西。二、与其说是别人让你痛苦，不如说自己的修养不够。三、如果你不给自己烦恼，别人也永远不可能给你烦恼。因为你自己的内心，你放不下。四、好好的管教你自己，不要管别人。五、不宽恕众生，不原谅众生，是苦了你自己。六、别说别人可怜，自己更可怜，自己修行又如何?自己又懂得人生多少?八、福报不够的人，就会常常听到是非;福报够的人，从来就没听到过是非。九、修行是点滴的工夫。十、在顺境中修行，永远不能成佛。十一、你永远要感谢给你逆境的众生。十五、当你快乐时，你要想，这快乐不是永恒的。当你痛苦时你要想这痛苦也不是永恒的。十六、认识自己，降伏自己，改变自己，才能改变别人。十八、你可以拥有爱，但不要执著，因为分离是必然的。十九、不要浪费你的生命在你一定会后悔的地方上。二十、你什么时候放下，什么时候就没有烦恼。二一、内心没有分别心，就是真正的苦行。二二、永远不去只看众生的过错。你只看众生的过错，你永远污染你自己。二五、每一种创伤，都是一种成熟。二六、当你知道迷惑时，并不可怜， 当你不知道迷惑时，才是最可怜的。二七、狂妄的人有救，自卑的人没有救。二八、你不要一直不满人家，你应该一直检讨自己才对。不满人家，是苦了你自己。二九、一切恶法，本是虚妄的，你不要太自卑你自己。一切善法，也是虚妄的，你也不要太狂妄你自己。三十、当你烦恼的时候，你就要告诉你自己，这一切都是假的，你烦恼什么?三一、当你未学佛的时候，你看什么都不顺。当你学佛以后，你要看什么都很顺。三二、你要包容那些意见跟你不同的人，这样子日子比较好过。你要是一直想改变他，那样子你会很痛苦。要学学怎样忍受他才是。你要学学怎样包容他才是。三四、修行就是修正自己错误的观念。三五、医生难医命终之人，佛陀难渡无缘的众生。三六、一个人如果不能从内心去原谅别人，那他就永远不会心安理得。三七、心中装满着自己的看法与想法的人，永远听不见别人的心声。三八、毁灭人只要一句话，培植一个人却要千句话，请你多口下留情。三九、当你劝告别人时，若不顾及别人的自尊心，那么再好的言语都没有用的。四十、不要在你的智慧中夹杂着傲慢。不要使你的谦虚心缺乏智慧。四一、根本不必回头去看咒骂你的人是谁?如果有一条疯狗咬你一口，难道你也要趴下去反咬他一口吗?四二、忌妒别人，不会给自己增加任何的好处。忌妒别人，也不可能减少别人的成就。四三、永远不要浪费你的一分一秒，去想任何你不喜欢的人。四四、多少人要离开这个世间时，都会说出同一句话，这世界真是无奈与凄凉啊!四五、恋爱不是慈善事业，不能随便施舍的。感情是没有公式，没有原则，没有道理可循的。四六、请你用慈悲心和温和的态度，把你的不满与委屈说出来，别人就容易接受。四七、创造机会的人是勇者。等待机会的人是愚者。四八、能说不能行，不是真智慧。四九、多用心去倾听别人怎么说，不要急着表达你自己的看法。五十、同样的瓶子，你为什么要装毒药呢?同样的心理，你为什么要充满着烦恼呢?五一、得不到的东西，我们会一直以为他是美好的，那是因为你对他了解太少，没有时间与他相处在一起。当有一天，你深入了解后，你会发现原不是你想像中的那么美好。五二、这个世间只有圆滑，没有圆满的。五三、修行要有耐性，要能甘于淡泊，乐于寂寞。五四、活着一天，就是有福气，就该珍惜。当我哭泣我没有鞋子穿的时候，我发现有人却没有脚。五五、多一分心力去注意别人，就少一分心力反省自己，你懂吗?五六、眼睛不要老是睁得那么大，我且问你，百年以后，那一样是你的。五七、欲知世上刀兵劫，但听屠门夜半声。不要光埋怨自己多病，灾祸横生，多看看横死在你刀下的众生又有多少?五八、憎恨别人对自己是一种很大的损失。五九、每一个人都拥有生命，但并非每个人都懂得生命，乃至于珍惜生命。不了解生命的人，生命对他来说，是一种惩罚。六十、自以为拥有财富的人，其实是被财富所拥有。六一、情执是苦恼的原因，放下情执，你才能得到自在。六四、当你对自己诚实的时候，世界上没有人能够欺骗得了你。六五、用伤害别人的手段来掩饰自己缺点的人，是可耻的。六七、在你贫穷的时候，那你就用身体去布施，譬如说扫地、洒水、搬东西等，这也是一种布施。六八、内心充满忌妒，心中不坦白，言语不正的人，不能算是一位五官端正的人。六九、默默的关怀与祝福别人，那是一种无形的布施。七十、多讲点笑话，以幽默的态度处事，这样子日子会好过一点。七一、与人相处之道，在于无限的容忍。七二、不要刻意去猜测他人的想法，如果你没有智慧与经验的正确判断，通常都会有错误的。七三、要了解一个人，只需要看他的出发点与目的地是否相