吨阿司匹林的工艺设计毕业设计.doc

职业技术学院 毕 业 设 计（论 文）(冶金化工系)题 目 六千吨阿司匹林的工艺设计 目录摘 要4第一章 国内外的生产情况以及需求51.1国外生产状况以及需求量51.2国内生产状况以及需求量51.3对我国今后产销的建议61.3.1努力扩大出口，占领国际市场61.3.2生产多种释药方式的阿司匹林以及水杨酸的衍生物品种61.3.3发展多种阿司匹林和水杨酸的衍生物，满足市场需求61.4研究新方向81.4.1合并用药81.4.2阿司匹林金属盐的研究9第二章 阿司匹林的制备工艺112.1工艺流程原理：112.2原料及产品的物化性质112.2.1原料醋酐物性112.2.2产品阿司匹林物性122.3 醋化反应132.3.1主反应方程式132.3.2副反应132.4制备工艺142.4.1醋酐醋酸法152.4.2美国专利法172.5催化剂172.5.1新型催化剂172.6阿司匹林复方制剂192.6.1复方阿司匹林、双嘧达莫缓释片192.7阿司匹林新剂型192.7.1阿司匹林胃漂浮微球192.7.2阿司匹林口腔崩解片202.7.3阿司匹林包衣脉冲片剂的研究20第三章 阿司匹林的药理作用223.1阿司匹林作用原理223.2乙酰化作用和水杨酸化作用253.3阿司匹林抵抗253.4阿司匹林的广泛用途253.4.1解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用263.4.2防治心血管疾病263.4.3防治癌症263.5阿司匹林新用途273.5.1临床医学新用途273.5.2农业领域新应用283.6副作用293.6.1胃肠道反应及黏膜损伤293.6.2肾脏和肝脏毒性293.6.3阿司匹林性哮喘293.6.4瑞氏综合征293.7不良反应的防范措施293.7.1合理用药293.7.2严格掌握剂量和疗程303.7.3改革剂型303.7.4研制阿司匹林衍生物以减少不良反应30第四章 制备阿司匹林的主要设备314.1LLW型离心机314.1.1产品结构原理314.1.2离心机主要技术参数314.2反应罐314.2.1反应罐构造原理、特点：314.2.2反应罐的主要性能参数334.3干燥器344.3.1干燥器的反应原理344.3.2干燥器的主要技术参数34第五章 阿司匹林的工艺计算355.1工艺计算355.1.1溶解罐的物料衡算355.1.2酰化反应罐的物料衡算365.2能量衡算375.2.1 反应罐能量衡算375.2.2比热容的计算385.2.3能量衡算38致 谢40参考文献41 45 摘 要德国化学家Felix Hoffmann博士首次合成出乙酰水杨酸，由此引出了阿司匹林的经典传奇。一种西药能被人类应用一个多世纪（跨越三个世纪）而声望不衰。阿司匹林是独一无二的。它能退烧止痛、防治中风与心脏病发作，同时还可以防治癌症，治疗结膜炎、老年痴呆症、抗生素所致听力障碍、脚癣、白内障、偏头痛、艾滋病，具有降血糖作用，还可抗衰防皱。这个上世纪最神奇的药物，已经焕发出了青春，科学工作者们正在探索它各种新的效用，将为这老药撰写新传。早在1853年夏尔，弗雷德里克热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA-2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。阿司匹林于1898年上市，近年来发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。阿司匹林问世百年来，其名可谓是家喻户晓。在我国“头痛发热，阿司匹林一包”，也已经流传了几十年。如今它又以老药新用、一药多用的新姿，享誉世界“超级巨星”的美名，名副其实地成为世界公认的应用最广泛的药物之一。在科学技术突飞猛进的今天，医药科技使药品更新换代日新月异，一个药品的经济寿命周期往往只有几年或十几年，甚至更短，而阿司匹林却一直走到今天。关键词：阿司匹林； 生产工艺；设备第一章 国内外的生产情况以及需求1.1国外生产状况以及需求量近几年来，全球阿司匹林年消耗量基本维持在5万吨左右。庞大的消费市场也拉动了原料药的需求，每年美国耗用的阿司匹林原料药已占世界产量的30%40%。自20世纪90年代后期，美国国内已基本不生产阿司匹林原料药，主要从法国、德国和中国进口。目前，法国罗纳普朗克已成为全球最大的阿司匹林原料药生产商，年产量达1.45万吨，已控制着美国一半的市场，从而也影响了我国这一产品的出口贸易。我国出口阿司匹林在美国的售价约为3.5美元/kg4美元/kg，而美国本地制药厂生产的阿司匹林售价约为6美元/kg。1.2国内生产状况以及需求量目前，我国阿司匹林原料药生产总体规模为2.53万吨，生产集中度不断增强。实施GMP认证后，国内有16家制药企业持有原料药生产注册证，具有千吨以上规模的企业已达到8家。目前中国是世界上第二大原料药生产国和主要出口国。其中，原料药产量约50%出口，主要出口美国、德国、加拿大、荷兰、古巴等国家。占世界原料药市场份额的22%左右。化学原料药已经成为我国医药工业的支柱，产值约占整个医药工业的1/3，近10年产量年均增长11%。据中国健康网监测信息，2009年全年阿司匹林出口量是15000吨，比上一 年略有下降，全年总体走势比较平稳；由于出口价格的提升，出口金额同比增长25.76%，从而达到5000万美元。从2009年一季度外销形势看，出口欧美市场的阿司匹林原料药呈逐年下降趋势，原因主要在于新药取代了阿司匹林部分市场份额。另一方面，出口平均离岸价格逐年上升，2009年上半年中国健康网跟踪信息表明，价格在上一年的走势下，虽有小幅震荡，但总体来说仍是上一年的延续发展。总体来说，在原材料涨价等条件作用下，阿司匹林原料药价格的整体上浮已成必然趋势。1.3对我国今后产销的建议从长远看，阿司匹林仍属于有潜力的品种。根据当前阿司匹林产销现状，对今后阿司匹林的开发生产，提出以下几点建议：1.3.1努力扩大出口，占领国际市场生产企业应狠抓内部管理，提高经济水平，发展规模经济，提高产品质量。努力扩大出口，占领国际市场。同时还应积极吸收、引进国外先进工艺和设备，缩短与国外在能耗晶型质量等方面的差距，提高出口创汇能力。1.3.2生产多种释药方式的阿司匹林以及水杨酸的衍生物品种这也是产品的发展方向，将有助于参与解热镇痛药品市场的竞争。而咀嚼片、缓释肠溶片等新释药技术的开发，也会加大制剂市场的发展空间，推动原料药市场的增长1.3.3发展多种阿司匹林和水杨酸的衍生物，满足市场需求如阿司匹林赖氨酸、阿司匹林精氨酸、双水杨酸酯、氟苯水杨酸等。一、.阿司匹林的市场概述我国于1958年开始生产阿司匹林，40年来产量增长很快，目前原料药生产厂有17家。80年代，由于化工原料及能源涨价，使阿司匹林成本不断上升，厂家无利可图甚至亏本，不少厂家自此以后纷纷停产或减产。进人90年代，阿司匹林价格有所上升，总产量也逐渐增加。目前阿司匹林主要生产厂家有山东新华制药厂、南京制药厂、吉林药业有限公司、西北合成药二厂等。其中南京制药厂1996年阿司匹林扩产工程峻工投产，使年生产能力提高到3000吨，规模居全国之首。目前我国阿司匹林年生产能力达到12000吨水平，1994年全国产量达到7670吨，占当年解热镇痛类药总产量(33406吨)的23%，居第三位。1995年全国产量增加至8019吨，占解热镇痛药类总产量的比重升至第二位。 近两年来，由于出口量徘徊不前，产量没有增加。多年来，我国阿司匹林年消费量稳定在25003500吨。由于受到扑热息痛、布洛芬、蔡普生及其它解热镇痛药的竞争，其销售量增长缓慢。1994年国内消费阿司匹林2600吨，仅占世界消费总量的7%8%，明显低于发达国家的消费水平。究其原因:一是我国阿司匹林制剂品种少，且单方制剂尚未推广普及。在国外，阿司匹林单、复方制剂多达百余种.非常普及;二是非那西丁、氨基匹林、安乃近等毒副反应较大的解热镇痛药在、英、德、日等发达国家早已停止生产、使用或限制使用，而我国仍在生产、使用，且数量较大，挤占了市场，如非那西丁，已证明对人体肾脏、血液有严重毒性，世界大多数国家早已禁用，我国虽然将其从药典中除名，但至今仍在生产，年产量维持在25003000吨，2008年产量就达9000吨，该品出口不多，大部分在国内使用。氨基匹林2007年生产了6500吨,出口1300吨，国内使用4200吨。预计随着我国解热镇痛药结构的合理调整，毒副反应大的品种将逐渐受到限制，阿司匹林在我国市场将占有更大的份额。可喜的是:近二三年来，我国用阿司匹林防治脑缺血发作、心肌梗塞、中风等心脑血管病的用量与日俱增，大大促进了我国的阿司匹林销售，市场前景看好。二、发展建议根据目前阿司匹林产销现状，对今后阿司匹林的开发生产，提出下列发展建议:1、大力加强阿司匹林新制剂的开发力度，满足市场需要。目前，国外市场上阿司匹林有各种含量的多种制剂，如拜耳公司开发生产的阿司匹林单方制剂就有胶囊、片剂、咀嚼片、缓释肠溶片、胶囊控释片、胃内缓冲等10多种，适用于各种需求。在美国市场上，各种阿司匹林单、复方制刘品种有60多种(上百个规格)，占解热镇痛药制剂的 46.5%剂型有片剂(普通片、肠衣片、泡腾片、加味可嚼片、多层片一、缓释片)、胶囊、栓剂、散剂、膜剂、微囊剂、外用擦剂、注时剂等。在日本市场上，阿司匹林加解酸剂的复方制剂(主要成分为阿司匹林和甘氨酸铝)大受患者欢迎，药房零售额在解热镇痛药中名列前茅。与国外相比，我国阿司匹林制剂品种太少，质量方面也有一定差距，不能很好地满足需求。今后应大力开发多种规格不同剂型产品。2、适当扩大产量。阿司匹林是一个疗效好、应用范围广、毒副反应小、价格低廉的好品种，从我国近13亿人口(有9亿农民)的现状和即将实行非处方药的形势来看.今后我国阿司匹林市场将有较大发展，应适当扩大产量，达到全国年产1.5万吨的水平。本着对人民健康负责的精神，医药卫生行政管理部门和有关方面拟考虑大力发展阿司匹林、扑热息痛、布洛芬等好品种，逐步淘汰不良反应发生率较多的非那西丁、氨基匹林和安乃近等品种，使阿司匹林等良药的市场得到更好的发展。3、努力扩大出口，占领国际市场。生产企业应狠抓内部管理，提高技经水平，适当扩大规模，发展规模经济，增加产量，提高产品质量。抓住当前发达国家逐步减少甚至停止阿司匹林生产的有利时机，努力扩大出口，占领国际市场。同时还应积极吸收、引进国外先进工艺和设备，缩短与国外在能耗、晶形、质量等方面的差距。提高出口创汇能力。4、开发阿司匹林和水杨酸的多种衍生物。为了满足临床多方面的需要，建议开发有特色的阿司匹林和水杨酸衍生物，如阿司匹林赖氨酸盐、阿司匹林精氮酸盐、双水杨酸酷、氟苯水杨酸等。1.4研究新方向1.4.1合并用药阿司匹林（Aspirin）自1987年问世以来，以良好的解热镇痛、抗风湿作用解除了无数患者的病痛。随着医学科学的发展，发现阿司匹林能延缓血小板凝聚、抗衰老、预防白内障、治疗急性肺炎、胆道蛔虫症、不孕症等。美国最新的研究结果表明，经常服用阿司匹林可降低食道癌、胃肠癌的危险。阿司匹林以一药多用、毒性小、价格低而成为人们研究的热点，本节就其合并用药问题作一简述。 一、与钙通道阻滞剂合用1、阿司匹林与尼莫地平合用：对动脉血栓形成有协同的抑制作用。2、阿司匹林与尼群地平合用：在体外有协同抗血小板聚集作用。3、阿司匹林与硝苯地平合用：对体内外血小板聚集和体内血栓形成，均具明显的抑制作用，且体内效果更佳。且提高防治急性心肌梗塞（AMI）和抗血栓栓塞性疾病的疗效。二、与卡托普利合用小剂量阿司匹林能拮抗该药逆转左心室肥厚及减轻间质纤维化的作用。NO 是一种生物信息递质，具抗血小板凝集、抑制血管平滑肌增生等作用。Stojic研究认为，该药通过介导NO和环氧合酶的产生而发挥的效应能被环氧合酶抑制剂阿司匹林抑制。三、与潘生丁合用阿司匹林与潘生丁合用，对二磷酸腺苷ADP诱导的体内血小板聚集抑制表现为协同作用。四、与尿激酶及肝素钙合用应用尿激酶溶栓后给予肝素钙抗凝同时辅以小剂量阿司匹林，抑制血小板聚集，促进残余血栓溶解，进而加强了溶栓效果。五、与维生素合用阿司匹林既能通过竞争性抑制维生素C的Na+依赖性主动转运，明显降低该药的生物利用度，也能使其在大便中的排泄显著增加。六、与绞股蓝皂苷合用与绞股蓝皂苷 (gypenosides，GP)合用对血小板聚集的影响。ASP和GP合用有协同抗血小板聚集作用，并呈剂量依赖性，提示两药可合用防治动脉血栓性疾病，在临床应用中可降低各自的剂量。1.4.2阿司匹林金属盐的研究阿司匹林(ASP)是传统的一线非类固醇抗炎药，近年来发现它还具有很强的抗血小板聚集作用，并应用于血栓性疾病尤其是缺血性心脑血管病的防治，但ASP因严重的消化道毒副作用而限制其应用。因此，寻找具有类似ASP作用的替代品已成为人们关注的课题。一、 阿司匹林铜70 年代，Williams用CuSO4和阿司匹林(aspirin，Asp)经化学工艺合成了阿司匹林铜Cu2(aspirin) 4,CuAsp，因为铜的催化和共酶作用，CuAsp不仅保留了Asp的固有特性，还可融合微量元素铜在体液组织中的某些关键效应，与Asp相比表现出高效低毒的药理学特点，阿司匹林铜具有更高的解热镇痛抗炎活性且毒副作用小，是一个值得研究和开发的新型化合物。国内外专家近年的大量研究表明，CuAsp因络合微量元素铜不仅具有比Asp 更强的镇痛、抗炎抗风湿、抗血小板聚集、防止血栓形成和保护心、脑组织缺血再灌损伤等作用，而且其胃肠不良反应较轻，其临床应用前景令人乐观。二、阿司匹林锌锌是人体必需微量元素之一，并对免疫和防御机能有很大作用。亦有报道锌有抑制流感病毒和复制作。高革等以阿司匹林为起始原料，加碳酸氢钠使成钠盐，然后与硫酸锌反应而得。合成方法简单，合成周期短，收率稳定，原料易得并且不含有毒物质，因此没有三废的存在。以下为其药效学实验结果：解热作用实验结果表明阿司匹林锌的解热作用的出现速度快于阿司匹林。抗炎性渗出实验结果表明阿司匹林锌及阿司匹林均有抗醋酸所致的小鼠腹膜的炎性渗出作用。但阿司匹林锌的抗炎渗出作用强于阿司匹林组。体外抗病毒实验实验结果表明阿司匹林锌对浓度为3200EID50 流感病毒有抑制生长的能力。阿司匹林锌具有较明显的抗甲型流感病毒在鸡胚中生长的作用。第二章 阿司匹林的制备工艺2.1工艺流程原理：醋酸酐进溶解槽溶解，然后进入过滤器过滤，再进入蒸发槽进行乙酰化/结晶，通过离心机进行分离，喷淋洗涤，后进入干燥器干燥。通过筛虑器进行颗粒分离，然后包装。图2-1阿司匹林工艺流程框图2.2原料及产品的物化性质2.2.1原料醋酐物性1.名称(1) 法定名称：乙酸酐(2) 商品名称：醋酐(3) 英文名称：Acetic anhydride2.化学结构分子式：C4H6O3；分子量：102.093.物理性质无色透明液体，有强烈的刺激性醋酸气味，具有腐蚀性，熔点-74.13，沸点138.6，密度1.083，溶于氯仿、乙醚、醋酸乙酯、苯等，在热水中分解为醋酸。2.2.2产品阿司匹林物性1.产品名称(1) 法定名称：乙酰水杨酸(2) 商品名称：阿司匹林 （ASPirin）(3) 出口名称：醋柳酸(4) 化学名称：邻乙酰氧基苯甲酸(5) 英文名称：Acetyl Salicylic acid(6) 拉丁名称：ACIDUM(ACETYLSALICYLICUM)2.化学结构分子式：C9H8O4分子量：180.23.理化性质(1) 物理性质：本品为白色颗粒或针状晶体，亦有片状结晶或结晶性粉末，无臭，微带醋酸味、味微酸，135140，1g阿司匹林可溶于5ml乙醇、17ml 氯仿和15ml乙醚中，1g阿司匹林可溶于300ml水（25）中。(2) 化学性质：a乙酰水杨酸在干燥空气中较稳定，在潮湿空气中缓慢水解，分解成水杨酸和醋酸。分解式：乙酰水杨酸水杨酸醋酸b乙酰水杨酸能溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液中，同时分解成水杨酸和醋酸钠，水溶液显酸性。碱解式：乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钠 醋酸钠c乙酰水杨酸水溶液加三氯化铁能显紫色反应。2.3 醋化反应2.3.1主反应方程式醋化反应：水杨酸 醋酐 乙酰水杨酸 醋酸2.3.2副反应当配料确定后，反应速度随温度的上升而增快，在温度低时反应慢，周期长，设备能力低，反应温度高，速度快，但下列反应的速率也随之加快。1生成醋酸苯酚苯酚酸酐醋酸苯酚醋酸2生成乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酸酐乙酰水杨酸酐醋酸3生成水杨酰水杨酸水杨酸酸酐水杨酰水杨酸乙酰水杨酰水杨酸4当温度超过90时，则生成的乙酰水杨酸将反应生成水杨酰水杨酸，反应不可逆。乙酰水杨酸 乙酰水杨酸 水杨酰水杨酸5水解反应乙酰水杨酸水杨酸2.4制备工艺图2-2水杨酸乙酰化工艺流程 图2-3 阿司匹林的制备流程示意图2.4.1醋酐醋酸法经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产形成了一套十分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，经升华后得到升华水杨酸，再采用醋酐醋酸法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸也即阿司匹林。多年来，这套生产工艺基本没有什么变化。由于此生产工艺不复杂，收率、成本等也较为理想，几十年来，国内外生产企业基本按照这条工艺路线进行生产。故该工艺较为成熟。阿司匹林主要通过两步反应生产：第一步苯酚羧化生成水杨酸；第二步水杨酸乙酰化生成阿司匹林。1水杨酸的合成在苛性钠溶液中，酚形成钠盐，成为酚的负离子，再发生羧基化反应（130；6kg/cm2）。我国的科技工作者研究出羧基化的改进工艺，特点是多加苯酚与水形成二元共沸混合物带水，减少了酚钠浓缩的时间；此外苯酚与酚钠形成2分子苯酚与1分子酚钠疏松针状的复合物，容易吸收二氧化碳，缩短了羧化的时间，使羧化生产能力提高一倍。改进的工艺分成两步：第一步形成苯酚和酚钠的复合物；第二步“复合物”吸收二氧化碳发生羧化。主要原料的配料比（按改进的工艺计）：苯酚：氢氧化钠：二氧化碳 10.130.7。注意事项：反应器中先投人苯酚，搅拌下加入氢氧化钠，使1/3的苯酚成钠盐，有利于形成笨酚和酚钠的复合物；过量的苯酚加热减压回收，可供再利用；酸析法得到水杨酸粗品，控制PH12，并降温至30以下，不然收率会受影响；水杨酸粗品采用升华法精制，须先蒸除水分再升华。2. 水杨酸生产工艺流程 图2-4 水杨酸的制备流程示意图3. 水杨酸乙酰化水杨酸乙酰化比较方便的方法是用水杨酸与乙酐反应，反应式如下：主要原料配料比：水杨酸：乙酐=10.7。注意事项：生产阿司匹林所用水杨酸须经升华精制，以保证产品质量；反应体系中可加入上批酰化母液套用，以降低单耗；为促进反应的进行，反应中可适当加热（7075）；工艺过程中可能带人未反应的水杨酸及反应生成的杂质（醋酸苯酯、乙酞水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、阿司匹林及水杨酸的聚合物等），针对这种情况，将反应液在醋酸溶液中保温，聚合物可酸解为阿司匹林，苯醋类物质可经离心洗涤除去，便杂质残留符合质量要求（在限度内）。2.4.2美国专利法进入21世纪以来，在新的形势下，社会对绿色、环保、节能等更加重视，业界对阿司匹林几十年来沿用的生产工艺进行了重新审视。近年来，国内外阿司匹林工艺研究渐趋活跃，相关的专利和研究论文经常见到，老产品正图谋工艺创新。对此，国内外都有不少研究结果问世。美国专利局2001年8月公开了HandalVega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利，该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。因产物是固体，合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，成阿司匹林片。2.5催化剂阿司匹林的经典合成方法是以浓硫酸作催化剂，乙酸酐和水杨酸反应制得，产率一般在75%左右。浓硫酸由于其强氧化性和强吸水性，操作条件要求严格，在反应加入浓硫酸时要严格控制加入速度，否则会导致反应物炭化而产生低分子有机杂质，在粗产品干燥时，浓硫酸的强氧化性有时会导致部分产品氧化，这些都是产品成色不好的原因。该法后处理较麻烦，产品色泽较深，浓硫酸也会腐蚀设备，且存在废酸排对环境的较大污染，在使用过程中较为危险等诸多缺点。另外一种传统的阿司匹林的合成方法是用乙酸酐与水杨酸在醋酸的催化下合成。但是用醋酸作催化剂反应时间过长不易在实验室做合成研究。2.5.1新型催化剂在传统的阿司匹林生产中，由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加温，使反应在8090下进行，反应时间2h左右，耗能量较大。近年来，由于基本能源价格不断上涨，反应时间越长则能耗越大，成本越高。从近几年的研究趋势看，研究的重点主要集中在水杨酸和醋酐反应过程中，通过添加不同的催化剂，使得反应更易进行，时间更短，耗能更少，产品质量更好。近年来，科学工作者对阿司匹林生产工艺进行了深入研究和探索，有不少研究成果问世。精细化工中间体杂志上发表文章认为，水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中，用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约40min，反应温度8090C，收率约为86.7%。硫酸氢钠为一价廉易得，使用安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其难溶于有机溶剂，易于分离回收重用。东华理工学院学报上撰文提出，以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中，反应时间为30min，回流温度为85，产率为72.6%，该催化剂效果好，不污染环境。且方法简单、快速，产品质量好。广西右江民族师专学报撰文提出，采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，其用量为反应物总量的10.5%，反应时间30min，反应温度75，收率约达76%，产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状，易与产物分离，易回收。化学工程师杂志上撰文提出，以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林，反应温度为8590，时间0.5h1h，催化剂用量为5%水杨酸投料量，收率约90.44%。该方法反应温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便。化学世界刊物上撰文提出，以维生素C作为催化剂应用于阿司匹林合成中，认为维生素C是合成阿司匹林有效的催化剂之一，具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点，且维生素C价廉易得。应用化工刊物上撰文指出，以硫酸氢钠作为催化剂合成阿司匹林，具有催化剂用量少且在反应过程保持固状、易与产物分离、回收等特点，避免了腐蚀设备、分离麻烦等缺点。河北化工刊物上发表文章指出， 采用无水碳酸钠作为催化剂以微波合成法合成乙酰水杨酸的实验技术比用浓硫酸作催化剂的加热合成法速度快10倍，产率和纯度均较高，不污染环境，避免浓硫酸存在造成的设备腐蚀和操作的不安全因素，适合21世纪绿色合成，经济环境可持续发展的要求。河北化工刊物上撰文指出，采用无水乙酸钠为催化剂合成阿司匹林。当水杨酸用量为3.0g，醋酸酐用量为6mL，无水乙酸钠用量为反应物总量的3%时，55反应50mi n。纯化阿司匹林收率可达81.9%。反应温度低，结晶易析出，产品纯度高，容易操作，产率高。且无腐蚀性，不污染环境，反应重现性好。此外，李秋荣等人还撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。微波合成法具有操作简单、时间短、对环境和设备影响小、产品质量好、适合绿色化学合成的要求等优点。随着科学技术的不断发展，阿司匹林的生产工艺也会不断更新，将会变得更趋理想，更趋完美。当然，一条工艺路线要能真正实现工业化大生产，还需经过实践的检验。2.6阿司匹林复方制剂2.6.1复方阿司匹林、双嘧达莫缓释片阿司匹林及双嘧达莫联合用药，用于预防脑中风，其临床试验报告，结果显示单独使用阿司匹林，和安慰剂比较，中风的危险性减少了18%，单独使用双嘧达莫，危险性减少了16%，合并使用2种药，危险性减少37%。副作用出现比例低且不严重，整体的遵医嘱性高。由于这项试验所展现2药合并治疗卓越的成果，Boehringer据此推出新药Aggrenox;(复方阿司匹林/双嘧达莫缓释胶囊) ，并于1999年年底获得美国FDA批准上市，并且已经在世界众多国家销售使用。以阿司匹林为速释，双嘧达莫为缓释部分，制备复方阿司匹林双嘧达莫双层缓释片，并考察其体外释放影响因素。方法：采用单因素考察不同辅料对释放的影响，并进行正交设计，优化处方工艺。结果：缓释部分以HPMC为填充剂，十八醇为阻滞剂，乳糖为稀释剂制备了复方阿司匹林双嘧达莫缓释片。体外释放研究表明，片剂释放度符合要求。结论：研制的复方阿司匹林双嘧达莫缓释片具有一定的开发价值。2.7阿司匹林新剂型2.7.1阿司匹林胃漂浮微球以阿司匹林为模型药物研制多单元型胃内滞留漂浮型给药系统(HBS)，采用乳化溶剂扩散法制得阿司匹林乙基纤维素胃漂浮型微球。药物分散于微球内，可避免HBS漂浮制剂在胃排空中的“全或无”效应和胃肠道转运个体差异的缺点，减少对胃黏膜的刺激性，延长药物在胃内的滞留时间，达到减少给药次数，提高病人顺应性与疗效，降低毒副作用的目的。方法：以乙基纤维素为载体材料，采用乳化溶剂扩散技术制备阿司匹林微球，通过正交试验优选制备工艺，并对微球的体外漂浮性能，包封率，载药量，释放度等理化性能进行考察。结果：该法所制微球形态圆整，大小较均匀，粒径范围45m200m，载药量为32%，包封率为20.5%，体外12h漂浮率为37.6%。结论：本微球制备工艺较简单，重现性好。体外呈现较好的漂浮性能与缓释特性。2.7.2阿司匹林口腔崩解片口腔崩解片是指在口腔内可以快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，是近年来国外迅速发展起来的新型固体制剂，我国于2002年正式确定将其作为新剂型进行新药申报。该剂型服用时可不需用水辅助吞咽，在口腔中数十秒内即可迅速崩解成细颗粒，仅几个吞咽动作即可完成服药过程。与普通的固体口服制剂相比，其具有吸收快，生物利用度高，服用方便等优点，尤其适合于取水不方便的地方(如出游旅行) 和难于吞咽者(如老人和小孩等)。目前国外已有数十种产品，国内该领域的研究报道较少。以低剂量的阿司匹林作为模型药物，采用湿法制粒压片工艺制备口腔崩解片，用正交设计法优选处方，并对口腔崩解片的质量作了初步评价。方法：选用微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，通过湿法制粒压片制备，以体外崩解时间为指标，正交试验优化处方，并测定体外和人体口腔内的崩解时间及体外溶出度等质量评价指标。结果：优选处方的口腔崩解片的体外崩解时间为(91260.106)s，口腔内的崩解时间为(31182 2.117)s，体外释放非常迅速，2min之内释放76.19%。结论:本研究所得的处方和工艺可以制备性能优良的阿司匹林口腔崩解片。2.7.3阿司匹林包衣脉冲片剂的研究脉冲释药系统是近年发展起来的根据时辰药理学的原理设计的新型控释制剂。时辰药理学的研究发现，一些疾病如心血管病(心肌梗死、高血压、心绞痛)、哮喘、关节僵硬、帕金森病、糖尿病、睡眠紊乱等具有昼夜节律性，常常在凌晨时发作;许多药物的药效也具有昼夜节律性，有些在夜间疗效最佳。口服脉冲制剂经预定的滞后时间才将药物释放，病人可在睡前服用该制剂，使药物在病发前或疗效最佳时释放，从而有效地预防和治疗疾病并减少药物有可能引发的副作用。阿司匹林作为最常用的抗血小板凝集药物，可用来防治心肌梗死，并可作为治疗心绞痛的辅助药物，具有时辰药物动力学和药效学性质。以阿司匹林为非水溶性模型药物研制脉冲片剂并同时考察了用包衣的方法制备脉冲给药系统的可行性。方法:筛选出适当的片芯处方，以乙基纤维素和丙烯酸树脂的乙醇溶液包衣，采用滚转包衣法，制备阿司匹林脉冲片剂。通过体外释放度实验，考察片芯和衣层对片剂脉冲释放的影响。结果：片芯处方、包衣处方、包衣层厚度对阿司匹林的脉冲释放均有影响。结论:通过选择片芯中的崩解剂、调整包衣层组成和厚度，可以用包衣的方法得到不同时间脉冲释药的阿司匹林片剂。第三章 阿司匹林的药理作用阿司匹林，即乙酰水杨酸，1899年由德国拜耳公司的Hoffmann合成，作为风湿治疗药，已经有100年的历史。自希波哥拉第时代就作为镇痛药而被人们所熟知的水杨酸，原来为柳叶的生药成分，为了提高其药效而制成易于服用品市售的阿司匹林，为拜耳公司开发的乙酰水杨酸的商品名。1979年，美国FDA准许其作为预防脑血栓再发药物而使用，1985年适应证扩大到预防心肌梗塞再发，其后，随着临床数据的积累，1994年APT国际研究小组发表了一项综合统计数据，确立了应用阿司匹林等药物的抗血栓疗法作为预防和治疗动脉血栓再发的首选药地位。2000年，日本也终于批准了阿司匹林抗血小板疗法的适应证。在血栓形成部位，当血小板被活化时伴随着细胞内钙离子浓度的上升，细胞膜磷脂放出花生四烯酸，继之，由于环氧化酶(COX)的作用，这种脂肪酸转化为非常不稳定前列腺素G2/H2，进而，通过特异的血栓素转换酶的作用，血小板产生TXA-2，该物质具有强力的血小板活化作用，促进了血小板自身的活化，诱导血小板凝集块的稳定。而且，阿司匹林可引起这条径路中反应酶COX的机能障碍，抑制血小板的稳定化，当然，也就抑制了血小板血栓的形成。阿司匹林虽使靠近这种酶活性中心第529个氨基酸丝氨酸，通过自身存在的乙酰基乙酰化而发挥作用，然而，重要的是，这种作用是不可逆的。血小板为无核细胞，一旦酶被阿司匹林的作用不可逆地抑制，直到细胞寿命终止，并无新的酶来补充，也就是说阿司匹林的药效等于血小板的寿命，即维持一周左右。3.1阿司匹林作用原理阿司匹林是水杨酸盐（见下面的化学性质和结构）类化学物质的成员。几个世纪以来，凡是对医学感兴趣的人都听说过此类化学物质。人体摄取这种化学物质后，可将其转化为另外一种化学物质，即水杨酸。 1829年，一位名叫勒鲁的药剂师指出，水杨苷是柳木中含有的一种活性成分。多年来，人们利用大剂量水杨酸（最初由意大利化学家Piria用水杨苷为原料 制成）及化学性质与其近似的物质来治疗关节炎等疾病引起的疼痛和肿胀，以及流感等疾病引起的发烧。 图3-1 水杨酸结构模型这些化学物质的副作用在于它们会严重扰乱患者的消化机能。事实上，有些人曾因为大量服用此类化学物质来控制疼痛和肿胀而导致消化道出血。德国人霍夫曼就是其中之一。他患有严重的关节炎，但他的消化系统却无法承受水杨酸的刺激。这引起了他的儿子德国化学家费利克斯霍夫曼的 注意。费利克斯在一家名叫Friedrich Bayer的公司（拜尔公司）工作，他一心想找到一种对他父亲的胃粘膜不会产生刺激作用的化学物质。他认为水杨酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物 质，于是他在一连串的化学反应中加入这种化合物，并通过一种乙酰基将其某个酸性部分覆盖，最终将其转化成乙酰水杨酸（ASP）。他发现ASP不仅能退烧、止痛和消除肿胀，而且对于胃部的刺激较小，效果甚至强于水杨酸。 图3-2 乙酰水杨酸结构模型迄今为止，任何人都无法完全弄清疼痛的作用原理。事实上，尽管人们已经掌握了大量与疼痛有关的知识，但随着对疼痛了解的不断深入，问题也随之增多。下面将简要介绍一下疼痛的作用原理。 疼痛实际是大脑的感受。例如，假设您用锤子砸自己的手指（切勿轻易尝试），手指被砸的部位具有神经末梢，它们是关节和皮肤中的微型“探测器”，可感受到热、振动以及与外界事物（如握在手中的鼠标）的轻微接触所产生的各种感觉，当然也可感受到锤子的重击。每种不同的感觉都有不同的感受器与之对应。手指的受损组织还会释放出一些化学物质，使神经末梢能够感觉到更强烈的撞击，就好像调大音响的音量以便让您听得更清楚一样。这些化学物质中包括一种名为前列腺素的物质，受损组织中正常工作的细胞可通过一种名为环氧化酶-2（COX-2）的酶生成这种化学物质。 由于前列腺素的存在，感受撞击的神经末梢将发出一种很强的信号，该信号依次通过手部和手臂的神经到达颈部，然后进入大脑，大脑随即便可确定该信号意味着疼痛。尽管前列腺素似乎仅对一部分信号（即疼痛）起了作用，但这部分信号却具有重要意义。前列腺素不仅能感受到受损手指的疼痛，还能导致手指肿胀（称为“发炎”），使手指组织浸在血液中含有的某种液体中，这种液体有保护和治疗的作用。请注意，以上过程仅仅是一个简化的疼痛作用过程，实际上此过程中还会涉及到很多其他化学物质，而不仅仅是前列腺素。阿司匹林可通过抑制细胞生成前列腺素来缓解疼痛。还记得前面提到的COX-2酶么？它是一种由人体内的细胞产生的蛋白质，用于提取在身体各组织内浮游的化学物质，然后将其转化成前列腺素。很多完好的组织中均含有COX-2，而受损组织中产生的这种物质更多。阿司匹林可粘住COX-2，使之失去功能；这就好像将自行车锁住一样。自行车因上锁无法运行，同样COX-2因被阿司匹林粘住而失去功效。因此，仅服用阿司匹林并不能治愈疼痛的根源，如头部肌肉紧绷、腹部绞痛或被锤的手指。但它可以减弱通过神经传递到大脑中的信号。 阿司匹林遍布人体血液引发了一个新的问题，即人体有时候还需要前列腺素。例如，胃就需要前列腺素；研究表明，一种名叫COX-1的酶可生成前列腺素，从而保护胃粘膜并使其增厚。而阿司匹林却抑制了COX-1的功效（它抑制了大部分前列腺素的正常生成）。服用阿司匹林后，人体的胃粘膜就会变薄，从而会受到内部消化液的刺激。这可能就是阿司匹林及其同类药物会导致胃部不适的最主要原因（正如霍尔曼所认为的，这不仅是因为其呈酸性）。COX-2也会对一些功能正常的组织（如大脑和肾脏）起作用，一剂阿司匹林通常不会对这些组织产生较大影响。在身体的其他部位，前列腺素也会对正常的组织（如血液）起到一定的作用。3.2乙酰化作用和水杨酸化作用由肠道吸收的阿司匹林在肠肝循环中通过将血小板中的COX-2 乙酰化而迅速失活，在肝脏，可立即由酯酶脱乙酰化而变成水杨酸，其峰值仅持续15min，然后从体循环中消失，不过，从阿司匹林变为水杨酸，其用量依赖性最大可在血中持续12h以上。如前所述，水杨酸以往作为抗炎药物而被人熟知，但人们很早就有疑问，阿司匹林抗血栓效果，仅通过其乙酰化而发挥抗血小板作用，是否能完全得以解释? 实际上，众多的基础试验已提示，可能还要加上其代谢产物水杨酸的作用。水杨酸可抑制通过构成血管壁的平滑肌细胞增殖或炎症刺激而产生的巨噬细胞粘着性的增加，可能通过浓度依赖性发挥抗细胞增殖作用或抗炎症作用。诱导这些细胞反应的有代表性的信号传递途径是Ras/MAP激酶系统、PI3激酶系统等各种酶类，以及关键转录因子NFB或AP1等被作为靶分子。而且，以往曾有人指出，水杨酸可能具有选择性地阻断COX-2的作用。动脉血栓在动脉硬化的基础上发生，其根本原因是血管壁的慢性炎症所造成，这种看法已成为主流。3.3阿司匹林抵抗服用阿司匹林者的10%60%会出现阿司匹林抵抗，有人指出，这些患者发生心血管意外的危险性高。其原因有多种可能，但近来最引人注目的是，发现了通常在血小板内几乎不存在的COX-2增加。因为COX-2对阿司匹林非常不敏感，故应用小剂量阿司匹林时显示出抵抗，有人指出，COX-2基因通过一部分构造变化，可能使阿司匹林的效果不能充分发挥，个体差异也是临床药理学上需要解决的一个重要课题。3.4阿司匹林的广泛用途提起阿司匹林几乎人人都知道它，当人们头痛时会想到它，当人们发热时也会想到它。阿司匹林早在1899年由一家德国制药公司正式上市，距今已有了一个多世纪的悠久历史。目前国内外解热镇痛药中销量最大的是解热镇痛片，即人们常用的APC片，其中A成分就是阿司匹林。随着临床试验的不断深入，ASP的药理作用不再局限于镇痛抗炎作用，临床应用范围也不断扩展。3.4.1解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用解热镇痛作用较强，与其他解热镇痛药配成复方，用于缓解头痛、牙痛、肌痛、神经痛和感冒发热等;抗炎作用也较强，急性风湿热患者用药后24h48h内退热，关节红肿及疼痛缓解，血沉下降，全身症状改善;大剂量时对类风湿性关节炎亦有明显疗效。ASP解热镇痛和抗炎抗风湿的作用机制已被广泛研究。3.4.2防治心血管疾病40多年前，一位医生观察到咀嚼ASP口香糖用于咽喉部手术后止痛的患儿常有异常出血，提示ASP有抗凝血功能。阿司匹林的抗凝作用自此受到关注。研究证实，血小板产生的TXA-2能使血小板活化、聚集，并引起血管痉挛;ASP通过抑制TXA-2途径减少血小板聚集而发挥作用。ASP的抗凝血功能用于防治心脑血管疾病。1974年的一项随机研究表明，ASP可以预防心脑血管疾病。1982年，美国FDA批准ASP减少中风发作尤其是复发的新用途，1985年又批准用于不稳定心绞痛患者预防心肌梗死。过去15年中，各国心血管疾病相关的临床实践指南都以循证医学的证据及大型干预性治疗为基础，一致肯定ASP(75 mg/d325mg/d)在心脑血管疾病防治中的作用和地位，临床研究的荟萃分析证实ASP能够使心血管疾病的风险下降25%。3.4.3防治癌症阿司匹林对多种癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、食道癌及结肠直肠癌有益。坚持服用阿司匹林10年以上的患者，结肠癌的发病率将减小44%。纽约大学医学院的AswananoAkhmedkhv博士在2002 年召开的美国妇产科肿瘤学家学会(SGO)年度会议上报道，研究者对14000余名妇女进行调查，结果证实连续6个月每周服用3次阿司匹林的妇女与没有服用阿司匹林的妇女相比，前者发生上皮卵巢癌的风险减少40%。3.5阿司匹林新用途3.5.1临床医学新用途阿司匹林为百年老药，但在近年临床应用上有令人惊奇的疗效。20022003年该药用药频度(DDDs)排序均名列前茅，随着阿司匹林在临床应用越来越广泛、频繁、以及人们对其药理认识的进一步加深，特别是小剂量阿司匹林用于防治动脉硬化血栓形成之后，阿司匹林的应用，正在焕发它的又一个青春。1.抗生素所致听力障碍研究表明，在使用氨基糖苷类抗生素时合用阿司匹林可防止听力损害的发生。氨基糖苷类抗生素进入人体后，与体内铁元素结合形成自由基，自由基分子性质极不稳定，它能损伤各种细胞，其中包括内耳中成千上万的毛细胞。毛细胞一旦受损，内耳就会丧失探测声音的功能，从而造成永久性听力丧失。对动物的初步研究显示:阿司匹林被分解后，会变为水杨酸盐，它能阻止自由基的形成，从而预防抗生素所致耳聋的发生。2.老年痴呆症纽约艾伯塔爱因斯坦医学院里查德利普顿博士研究发现：中枢炎症对于老年痴呆症的不断恶化起了推波助澜的作用，而按时服用阿司匹林治疗或预防其他疾患(如关节炎、心脏病)的患者，一般不会患老年痴呆症。3.降血糖作用2003 年，中国的袁敏声博士研究证实ASP可降低血糖水平，并阐明了其机制，这可能是糖尿病研究史上的一个重要里程碑。4.治疗脚癣阿司匹林与牙膏调为糊状，用其治疗脚癣具有较好的疗效。阿司匹林对真菌具有抑制作用，而牙膏则具有较好的抗菌作用，二者合用能增强其抗菌效果，进而达到治疗脚癣的目的。5.顽固性春季结膜炎春季结膜炎是一种以眼部奇痒、烧灼感、异物感为主要症状的变态反应性结膜炎，它是一种I型变态反应性眼病。在其反应中，肥大细胞脱颗粒释放出生物活性物质是造成组织过敏反应的直接原因，前列腺素D2是一种肥大细胞的介体。阿司匹林正是通过阻断代谢中的环氧化酶途径抑制前列腺素的生物合成，从而减少了变态反应中的肥大细胞脱颗粒，起到治疗作用。6.白内障临床统计学调查发现，长期服用阿司匹林的风湿性关节炎患者，其白内障发生率低于正常人群。实验研究证实阿司匹林抑制白内障的机制为：抑制晶体蛋白的非酶性糖基化反应;抑制脂质过氧化反应;7.糖尿病引发的心脏病凝血素具有促进血小板凝集的作用。研究人员发现，糖尿病患者体内凝血素的分泌量明显增高，阿司匹林之所以能够防治糖尿病引发的心脏病，部分原因在于阻止凝血素在体内的合成。迈阿密大学医学院的翰尼肯斯博士指导的一项临床试验显示:服用阿司匹林的男性，心脏病发生率减少了44%，而患有糖尿病的男性，其心脏病发生率的下降更明显，因此，美国糖尿病协会建议成年糖尿病患者应服用小剂量阿司匹林以减少心脏病的发生。3.5.2农业领域新应用近年来，农业专家通过试验，发现阿司匹林对农作物、果树等有重要的增产作用，且能分解为水杨酸醋酸等成分，这些分解物质具有保持植物叶片水分的功能。而植物叶片又恰恰是制造营养的工厂，健康的叶片是植物开花、结果的必要条件，因而，阿司匹林可以起到使农作物及果树增产的目的。1.阿司匹林助黄瓜生长荷兰科学家最近发现，阿司匹林可以帮助黄瓜生长。荷兰著名研究机构TNO为因黄瓜生长缓慢而头痛的农民找到一个解决办法将阿司匹林作用于黄瓜身上。这