一次性使用输注器具产品注册申报资料指导原则.doc

一次性使用输注器具产品注册申报资料指导原则（修订稿）2008-12-29 09:00修订说明 为确保一次性使用输注器具产品的安全性和有效性，提高产品注册申报资料的质量，减轻企业负担，提高审评效率，特制定本指导原则并于2007年12月在国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心网站公布。自征求意见稿公布以来，相关企业及专家对其提出了许多宝贵的意见和建议。 在参考这些意见和建议的基础上，结合FDA相关指导原则，我们对征求意见稿进行了修订，主要是对征求意见稿中相关要求更加细化，增加对某些特殊设计产品的要求，完善说明书的要求，以更好地体现其技术指导的目的。主要修订项目如下： 1、对本指导原则适用范围进行了明确的定义。 2、增加对产品总体设计特征、物理特性和机械特性等具体要求。 3、对产品原材料的要求更加细化。 4、增加对无针输注系统的微生物侵入试验的要求。 5、根据局令第10号医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定完善对说明书的要求。 6、参考文献增加FDA相关指导原则。 7、根据国食药监械2007345号文、国食药监械2008409号文对相关条款进行了修改。 一、前言 本指导原则是根据国家食品药品监督管理局令第16号医疗器械注册管理办法及相关规章、规范性文件、国家标准、行业标准等制定，是对一次性使用输注器具产品注册申报资料提交项目和内容提出的一般性原则，用于指导、规范该类产品注册申报，以利于提高注册申报资料质量及技术审评效率。 二、注册申报资料提交项目要求 境内产品首次注册、重新注册应按照国家食品药品监督管理局令第16号医疗器械注册管理办法附件3、附件5提交注册申报资料，境外产品首次注册、重新注册应按照国家食品药品监督管理局令第16号医疗器械注册管理办法附件6、附件7提交注册申报资料。同时应符合国食药监械2008409号文相关要求。 三、产品范围 一次性使用输注器具产品是指用于将容器内的液体通过插入静脉的针头或导管输入患者血管的器械及用于静脉、皮下、肌肉注射的注射器具。这类器械可以包括针头或导管、管路、流量调节器、滴斗、输液过滤器、静脉截流阀、器械各部分的连接管、注射件以及瓶塞穿刺器等，也包括带有无针输注装置或系统的静脉输液器具 本指导原则是对注册申报资料的一般性要求，申报企业应依据自身产品的特点在内容上有所侧重或取舍。 四、技术报告 产品的技术报告应当系统地说明申报产品的研究、设计、开发过程。从技术层面论述申报产品的用途、设计、技术特征、工艺方案及可靠性论证、安全性评价、有效性验证、标准的制订及依据、安全风险管理与论证、临床研究，最终产品工艺方案的确定，灭菌方法的选择及灭菌工艺的验证情况、有效期验证等。至少应包含如下内容： 1、同类产品国内外研究及应用现状，申报产品的名称、结构组成、特点及其应用范围。描述器械的设计特征以及和已上市器械的相似点和不同点。至少应包括以下信息： （1）产品适用范围； （2）设计特征：如材料、结构、大小、安全性特征、特殊性能； （3）技术指标； （4）是否符合相关标准。 物理特性至少应包括： （1）尺寸：内径、外径、长度、宽度； （2）构造类型； （3）预充容量； （4）无针接口的残留容积； （5）其它特征的尺寸； （6）近端和远端构造：形状、位置、出口直径和侧孔； （7）鲁尔接头、药液过滤器； （8）所有组件的颜色； （9）其它特有的物理特性和技术指标。 机械特性至少应包括： （1）枢纽、粘结、连接、阀、锁定机制的强度等； （2）管的延展性； （3）连接性能如：防泄漏； （4）膜的穿刺/再次气密限制； （5）滑动性能； （6）液体流速； （7）耐折叠/弯曲性能，当预期用于输液泵时； （8）金属材料（输液针、注射针）的机械性能（包括强度、韧性等）。2、提交原材料选择依据，原料来源、成分（包括分子式），及质量标准：对所选用的原材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求，原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量。仅注明材料（应包括所用的全部材料）总称（如PVC）是不够的，应完整列出所用材料的信息，如：商品名和化学分子式、型号及分子量等内容。应明确含有的金属成份，因为金属成份可能会影响器械在核磁环境中的安全性。应明确每种添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物（如：色料添加物、墨水、标记物、不透射线物质）的成分和使用量。原材料的生物学性能应符合GB/T16886.1相关用途及使用部位的具体要求。对于生产企业自己研制生产的聚氯乙烯粒料器具，生产企业应提供详细的配方研制报告，其中包括符合GB8368、GB15593相关标准要求的验证报告。如果器具生产企业使用的是外购聚氯乙烯粒料，则应要求聚氯乙烯粒料供方提交符合GB15593的安全性检测报告。对不同批次进料，聚氯乙烯粒料供方都应提供符合GB15593标准4.1、4.2条要求的出厂检验报告，器具生产企业则应对每批进料按GB15593标准4.1、4.2条的规定进行检验。 3、阐明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；产品安全性评价和有效性验证；产品技术指标制定的依据。如工艺中加入对人体有潜在毒性的物质（如砷、汞的化合物等），应说明终产品中残留量的检测方法、结果及限量标准依据。 4、提交产品包装及灭菌方法的选择依据。器械的灭菌应通过GB18279或GB18280确认并进行常规控制，灭菌水平应保证（SAL）达到1106。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌过程间的适应性；产品与包装过程间的适应性；包装与灭菌过程间的适应性；包装后器械有效期的确认（不同时间加速老化或实际老化的实验）。 5、提交外购组件情况的说明，应当提供主要部件的供方名录及相关资质证书。 6、微生物侵入试验 无针输注系统可能会增加患者感染的风险，因为产品的设计有可能导致微生物进入灭菌的液体通路。对这类器械应当进行微生物侵入试验。这项检测应当模拟重复多次使用的情况。 应当在模拟临床使用的状态下进行试验，如：检测中所使用的微生物数量应当和临床上所使用器械接入部位的微生物数量相似。这项检测旨在证明所用的灭菌程序是有效的。企业应提供这项研究的分析、结果总结及结论。应包括以下内容： （1）研究方案； （2）待检微生物的数量和种类； （3）用于接种无针器具连接处的待检微生物的准备方法，如2 种革兰阴性和2 种革兰氏阳性微生物； （4）接种方法； （5）时间和培养程序； （6）待检微生物用作接种物的合理性（最低每套器械103）； （7）试验环境； （8）研究过程中使用的阳性（未灭菌器械）和阴性对照； （9）插入和重新插入无针接口的无菌程序的验证（运用微生物技术）。 五、安全风险管理 风险管理报告应至少包括以下方面： 1、产品安全性特征问题清单； 2、产品初始危害分析清单、可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害； 3、产品风险评价表、风险控制措施及剩余风险评价表； 4、生产和生产后信息获取方法 按照YY0316医疗器械 风险管理对医疗器械的应用标准的要求，从能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等方面，对产品进行全面分析并阐述相应的防范措施。 对该类产品还应关注如下几个方面： 1、可抽提物的成份与潜在的生物学危险。如和可能输注药物的相互作用、和血液成份的相互作用、生物学评价（按GB/T16886.1规定进行）等。可抽提物不仅仅是水的抽提物，还应包括植物油、聚乙二醇400和其他提取剂的抽提物。 2、用于药物输注的器材还应排除由于器具对药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。其中方法之一，在说明书中注明，本产品对哪些药品有吸附作用，吸附量为多少，应将这些药物的输注列为该产品的禁忌症。 3、热原反应。是一次性医用器具（耗材）最严重的不良反应之一。应注意两点：（1）热原是用灭菌的方法无法消除的；（2）除内毒素外化学致热物质亦可引起热原反应。因此，必须从生产工艺及过程控制来保证防止热原物质侵入产品。同时要采用批批检验的方法来及时发现可能出现的热原物质。尤其对于与血液长期接触的器具，不能以单纯检测内毒素的存在与否来判定有无热原反应的潜在风险。 六、注册产品标准 1、适用的标准：可直接执行国家标准、行业标准，企业也可以根据产品特点制定注册产品标准，技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求。引用标准应当为现行有效版本。 2、申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖所有产品的组件、材料，一一对应关系明确，不用“系列”、“等”含糊用词。 七、实验室检测 注册检测的检测报告应由认可的检测机构出具，产品在检测机构承检范围内，分包项目优先委托具有受检目录的检测机构进行检测。此外还应注意如下几点： 1、所检测型号产品应当是能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。其中具有不同原材料型号的产品均须分别检测；相同原材料（是指原料配方、加工工艺、预期用途等均相同）但产品结构组成不同，应当检测结构最复杂、能够覆盖其它型号的产品，如果每个型号都不能代替其它型号产品，则需要分别单独检测；一次性使用注射器检测最大、中、最小型号产品，至少一个型号产品为全部性能；带针输液（血）器注射器产品应当提交包含输液针注射针的检测报告；对于输注泵产品应检测不同给液参数。 2、根据国家标准GB/T16886.1医疗器械生物学评价 第1部分：评价与试验,建议根据器械不同的用途把器械作为间接接触血路、直接接触血路、长期接触的器械来进行生物相容性检测。符合国食药监械2007345号文和国食药监械2008409号文的应提交相关的说明文件。 产品既要在干燥的环境下做检测，也要在潮湿的类似于体液的环境下或输液的环境下做检测。八、临床试验 按照医疗器械临床试验规定提交临床试验方案、试验报告、伦理委员会意见。同时应注意： 1、临床试验的设计应充分考虑科学性和可行性的结合，既要符合统计学和临床试验的相关原则，又要考虑到产品的特殊性和试验操作的可行性，以保障临床试验的科学性和高质量。 2、应具体说明临床试验用品的详细信息：产品规格型号、批号、对照品的详细信息（生产厂家、产品规格型号、批号等）、使用方法、输注的药物等信息。 3、详细说明试验对象的范围、入选标准和排除标准，试验组和对照组的病例数及其确定依据，对照组的设置情况。 4、临床试验持续时间、间隔和次数及其确定的理由，新产品应适当延长观察期。 5、临床试验结果评价应尽量使用国际或国内的统一标准，判断的指标应合理并量化便于临床观察，判断指标应至少包括安全性（包括不良反应和禁忌症）和有效性（针对受试产品的特性确定评价标准）指标，对不良反应和禁忌症应有处理和预防措施，减少患者的风险。 6、应明确临床性能评价方法和统计学方法。 7、必要时提供新产品临床前研究资料，如材料质量检验、动物实验等内容。 8、明确适用范围、禁忌症、正确的使用方法。 九、产品使用说明书 按照国家食品药品监督管理局令第10号医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定的要求提供产品说明书。 同时应注意： 1、说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医生或护理人员使用”或类似的警示性语言。 2、清楚的标明器械的预期用途、使用说明和目标人群。 3、明确产品灭菌方法，如：产品采用环氧乙烷灭菌。产品无菌，无热原。 4、正确书写产品规格型号、结构组成、适用范围，不用“系列”、“等”含糊用词。建议至少包括以下内容： （1）型号； （2）设定长度； （3）内径； （4）外径； （5）滴数/ml； （6）标称容积； （7）过滤器； （8）针的直径和长度； （9）一次性使用。 5、使用说明应包括： （1）使用器械的步骤； （2）使用无针接入组件的步骤（当应用时）； （3）特殊患者的指导（如家庭使用时）； （4）推荐的更换静脉输注器具或无针接入器械的频率； （5）用于输注脂肪乳、血液和血制品时的持续使用时间和更换频率； （6）每次使用时更换无菌保护帽的指南（仅适用无针输注器械），若有保持保护帽无菌的方法则除外； （7）Y型部件清洗和灭菌的指导； （8）使用过的器械如何丢弃的指导。 可以使用包括注解、图表及其它可视的帮助信息来增强使用方法的理解。 6、对输注溶液类型的特殊限制（如：光敏感溶液、乳浊液、脂肪乳、血液、血制品）。如果PVC中添加了增塑剂DEHP，则应明确标明，以免增塑剂浸出与脂肪乳发生接触。 7、明确禁止使用的范围，标明禁止用于高压输注系统。 8、针对产品特点的特殊注意事项。 9、可能发生的不良反应与处理方法。 十、其他需要注意的问题 1、产品名称应符合医疗器械产品命名原则，带针产品应在名称后空格再加“带针”，例如：一次性使用输液器 带针。 2、该类产品应提交符合食药监办2007145号要求的 一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则体系考核报告。带针产品考核报告应当包含输液针、注射针，有外购输液针、注射针的须提交外购协议及医疗器械产品注册证。 3、所有申报资料内容应当具有一致性。申请表、标准、说明书中产品结构组成、规格型号