欧盟药品上市许可制度的具体规定.doc

欧盟药品上市许可制度的具体规定中国医药报，2010年8月26日编者：上一期（8月19日），本版对欧盟药品上市许可制度进行了简要的概述。这一期，本版刊登的这篇文章进一步解析了欧盟药品上市许可的具体规定和要求，望能给我国相关制度的制定以及业内以参考。通过对欧盟有关上市许可的相关条例和指令的汇总和分析，可得知其对药品上市许可的具体规定及要求有以下几个方面：1 上市许可的申请与批准欧盟2001/83/EC指令中的第三章规定了有关上市许可的相关程序，并规定在有效的上市申请提交以后，成员国应当采取所有合适措施确保在210天内完成药品上市的许可工作。同一药品在两个或两个以上成员国的上市申请应当符合第27到39条中有关相互认可程序和分散程序的相关规定。一旦批准药品上市，主管当局应立刻向公众公布所批准的药品上市许可及产品特性概要；同时应采取必要措施来确保上市许可被批准以后，概要中的所有信息都符合要求。此外，主管当局应当起草一份有关药学、临床前研究、临床试验结果的评估报告，并在删除所有具有商业性质的保密信息以后，公布其评价报告及理由（对申请中的每种适应证应分别说明其理由）。2上市许可的拒绝情况按照欧盟的相关规定，药品在其上市许可申请中列出的详细资料文件如果明显存在下列情况，上市许可申请应当拒绝：（1）药品在正常的使用条件下有害；（2）缺乏疗效或没有充分证实其治疗功效；（3）定性和定量组成与其所宣称的不符；或者如果提交的支持申请的任何资料或文件不符合2001/83/EC指令中第8，10，10a，10b 和10c条规定，则许可申请同样也应予拒绝。3上市许可的中止或撤销 如果药品在正常使用条件下有害，或缺乏疗效，或风险效益平衡是负面的或其定性和定量的成分与宣称的不符，主管部门应对药品上市许可采取中止、撤销、撤回或变更的措施。或者，如果支持申请的详细资料不正确，或没有依法进行修改，或法律法规所规定的涉及相关控制和义务没有被履行，该上市许可也应被中止、撤销、撤回或变更。4上市许可的有效期及重新注册即续期欧盟 EC/726/2004条例规定上市许可的有效期为5年，欧盟药品上市持有人（MAH）必须在该药有效期满前6个月向原核发上市许可的主管当局申请再注册，并提交有关安全性、有效性和质量方面的资料以及定期安全更新报告（PSUR）。一旦获得再注册，该药的上市许可将永远有效，除非主管当局考虑到药物警戒原因，要求该药5年之后重新进行一次再注册。此外，新药获得上市许可后，MAH应将该新药投放市场的时间告知主管当局。如果MAH计划暂时或永久停止该药的市场销售，一般应在停止销售前的2个月告知核发该上市许可的主管当局。如果新药获得上市许可后，3年内实际没有投放市场销售，或曾上市销售过但已连续3年没有销售，则该上市许可作废，除非在特殊情况下，主管当局考虑到公共健康原因，准许该上市许可继续有效。5药品上市许可的变更根据2001/83/EC和2309/93的规定，在药品的上市期内，MAH对该药品负全责。此外，MAH应当履行对上市产品许可信息提出及时变更申请的义务。如MAH应考虑科学技术进步，对药品的相关信息作出必要修改，使得该药品的生产和检查能够遵循普遍接受的科学方法，此类变更需要得到相应成员国主管当局的批准。为了方便管理，欧盟将上市许可的变更情形分为了两大类：类和类。其中类是较小的变更，可细分为IA类和IB类。同时，在上市期间，MAH也可能会对药品作出改进或者引进某安全保障措施等管理方面或其他更实质的改变，这些都需要进行变更申请。针对通过集中审批程序上市的产品，其变更申请应当由MAH提交给欧洲药品管理局（EMEA）；针对通过其他非集中审批程序上市的产品，变更申请应当由MAH提交给参照国RMS和其他相关成员国CMS，由RMS和CMS共同参与变更的评估。6药品上市许可人的改变MAH的改变是指某药品上市许可人的法人（即实体）发生了改变，也就是说该产品的“上市许可”在两个不同的法律实体之间发生了移交/转让，这种改变不属于指令1084/2003（即变更法）规定的变更范围。由于“MAH改变”不在“药品上市许可变更”概念内，因此对其申请的处理应当由各欧盟成员国自行规定，即按照“成员国水平”来处理。因此，无论是通过互认程序或分散式审查程序审批而注册上市的产品，其“MAH的改变”同样按照成员国审批程序（国家水平）来执行。申请的费用和申请程序的制定和管理都由各成员国自己设定。“MAH改变”的申请文件应当由当前的上市许可人（即原MAH）来递交。不过，新MAH也可以向药品评审委员会报告这一改变，此时，新MAH需要出示一份“委托书”，其内容要能表明原MAH同意新MAH递交“MAH改变”申请。7MAH的要求及责任在欧盟制药档案依据Notice to applicants的第2A卷上市许可的程序，第一章上市许可的附录2中对MAH在法律上做了详细的规定。首先MAH是指持有药品上市许可的人，其负责药品的销售工作。主管当局对于上市许可的准予不解除持有人对来自成员国制定的民事和刑事责任。MAH可以是自然人或者法人，但必须处于包括欧共体在内的欧洲共同市场中。在提交上市许可的申请时应当附有MAH的姓名或者法人名称以及MAH的永久住址。MAH的姓名和永久住址必须出现在药品的产品特征摘要（SPC）、标签和包装说明书中。同时规定了MAH必须履行的义务和承担的责任：（1）应当遵守许可的内容和条款。原始上市许可档案的任何变更都必须申请并且得到原主管当局的认可；（2）应当告知主管当局确切的上市时间和产品停止上市的时间；（3）应当支付主管当局进行药品上市许可的费用；（4）应当考虑技术和科技进步进而更新生产和质量控制，并且这些改变应该得到主管当局的批准；（5）应当提供导致变化或影响产品风险和利润评估的信息或者告知任何禁令或限制；应当回应来自当局利益和风险评估的任何必需附加信息的条款要求或者证明风险-利益平衡仍然是有利的；（6）如果MAH不是制造商，应当和制造商签署书面协议以便保证生产操作遵守强制性规章并遵守材料中提供的生产条件；（7）应当提供证据证明成品已经按照申请文件中描述的方法进行了控制；（8）应当接受主管当局在生产地点所要求的检查；（9）应当根据主管当局的要求提供销售数据和药品的处方；（10）应当在终止日期前六个月递交上市许可的更新申请，提交包括统一版本的关于质量、安全、有效的申请和上市许可准予后的所有变更；（11）应当通知有关成员国所有停止或撤销药品上市的诉讼和诉讼的原因；（12）应当长时间不断地配备一名有资格的人进行药品警戒系统的建立和维护并准备可疑不良反应报告，递交给主管当局；（13）应当确定所有关于可疑不良反应和可疑严重副反应的相关信息都得到了主管当局的重视；（14）应当保留所有共同体内部或外部的可疑不良反应发生率的详细记录；（15）应当遵守公众关注的药品警戒方面信息沟通的规定；（16）应当拥有一个科学的服务部门掌握有关药品的科研信息；（17）应当遵守适当的规定，进行药品的广告宣传；（18）应当告知任何禁止或限制的当局，已经在成员国上市的药品被当局强制使用；（19）应当保留所有药品文件特别是与临床试验有关的文件，并进行存档；（20）参考CHMP中主管当局分歧决定或者涉及共同体利益的一些案例，MAH可能有机会以口头或者书面的形式发表自己的看法；（21）对于免疫学药品和人体血液、血浆制成品，MAH应当递交每一批的样品和/或成品，并由国家实验室或指定的实验室进行检查；（22）应当确定参与同情性用药的患者已经在上市许可和上市之间的时间段内使用过药品。8MAH的处罚为了确保与药品上市许可相关的义务得到有效的执行，在EMEA的要求下，EC/658/2007（EC/726/2004处罚条款的补充）授权委员会对MAH违反规定、未完全履行义务的行为进行经济上的处分等。就违反指令规定的相关义务而言，在违法行为可能有重大的社会健康关联性或者共同性（此特点发生在多个成员国或者对多个成员国有影响），或者涉及欧盟利益的情况下，对MAH实行财物处罚的条款规定如下：（1）根据指令所提供的程序，当MAH违法时，委员会可以处以不超过其在上一年营业额5%的罚金。（2）非合作：当MAH有意或无意进行下列违法行为时，委员会可以处以不超过MAH在上一年营业额0.5%的罚金：不遵守法律规定采用的调查措施；为符合法律规定采用的调查措施而提交不正确或误导他人的资料；不遵守法律对资料的要求；为符合法律规定对资料的要求，提交不正确或误导他人的资料。当MAH继续保持非合作关系，委员会可以对其施以定期付款处罚，付款每天不超过MAH在上一年营业中平均日营业额的0.5%。9对生产许可人的要求及生产许可人的责任欧盟的2001/83/EC指令中要求所有药品生产（包括出口药品的生产）都必须获得生产许可。此外，药品的全部和部分，以及分装、包装和展示等所有工序也应获得生产许可。成员国主管部门只有在确定依法提交的所有申请材料真实可靠时才颁发生产许可，且该生产许可只适用于该申请所涉及的生产厂房以及相应生产的药品和剂型。欧盟为了确保符合2001/83/EC指令第41条涉及的要求，生产许可应在授权批准时或以后的一段时间内完成一定义务的前提下做出。此外，MAH在获得生产许可后，应保证配备有符合成员国涉及生产、质量控制相关法规要求的人员；应按照相关的法律规定处理许可生产的药品；如果申请人对其申请时提供的文件进行修改