课件：第三十三章概要.ppt

第三十三章 抗生素,教学目标：掌握-内酰胺类抗生素、大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、酰胺醇类抗生素等的抗菌谱、抗菌机制、临床应用、不良反应及防治措施。 重点难点：各类抗生素的抗菌机制。,第一节 -内酰胺类抗生素,1、青霉素类抗生素 2、头孢菌素类抗生素 3、非典型的-内酰胺类抗生素 4 、-内酰胺酶抑制药 5 、-内酰胺类抗生素的复方制剂,-内酰胺类抗生素分类,青霉素的基本结构,-内酰胺环,6-APA,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,D-丙,NACMur-NACGA,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,L-丙,D-谷,L-赖,D-丙,（甘）,5,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,-NACMur-NACGA-,转肽酶,D-丙,（甘）,金葡菌胞壁粘肽交叉联接示意图,青霉素,(-),抑制细菌细胞壁的合成,粘肽交叉联结,粘肽 (二糖十肽),细胞壁,-内酰胺环,转肽酶,+,PBPS,缺损,敏感菌体内渗透压,水分内渗,菌体膨胀、变形,自溶酶活化,细菌裂解、死亡,抗菌机制,杀菌作用特点： 1.对人和动物毒性小 2.对繁殖期细菌静止期细菌,耐药机制,1.产生水解酶-内酰胺酶,青霉素的基本结构,-内酰胺酶,6-APA,-内酰胺酶的“陷阱机制”或 “牵制机制”,3. PBPs发生改变,细菌细胞壁或外膜通透性改变 5.增强药物外排 6. 细菌自溶酶减少,一、 青霉素类,共同结构特点：6-氨基青霉烷酸（6-APA) 分类： 天然青霉素 青霉素 半合成的青霉素 口服不耐酶青霉素 耐青霉素酶青霉素 广谱青霉素 抗革兰阴性杆菌青霉素,（一）天然青霉素,青霉素G (penicillin G, benzylpenicillin, 苄青霉素),青霉素的基本结构,6-APA,来源及化学,水溶液极不稳定, 室温中24h大部分失效,且易致敏. 现用现配; 剂量用国际单位”U”表示,青霉菌培养液提取(X ,F,G,K,双H),青霉素发明者、英国科学家弗莱明,澳大利亚物理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明、钱恩同获1945年诺贝尔生理学和医学奖,体内过程,1.吸收：不po, im吸收迅速而完全。 2.分布：C外液; 房水、脑脊液中浓度低。 3.代谢:90%肾分泌; t1/2:0.51小时。,临床上 im 2次/日，iv1次/日。,为什么？,因为有抗生素后效应,为了延长青霉素的作用时间，可采用 难溶制剂 普鲁卡因青霉素（procacaine penicillin） 苄星青霉素（benzathine penicillin;长效西林,bicillin) 与丙磺舒合用,【抗菌作用】 G+（球、杆菌） G球菌有强大杀菌，对G杆菌作用弱,1.对多数G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌、金葡菌、表葡菌 肺炎球菌 厌氧阳性球菌,2.G+杆菌：白喉杆菌 炭疽杆菌 革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌 破伤风梭菌、难辨梭菌 真杆菌、乳酸杆菌等 3.G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌,4.少数G-杆菌： 如流感杆菌、百日咳杆菌 5.螺旋体： 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体 6.放线菌,无效:真菌,原虫,立克次体,病毒,应用,G+球菌感染：蜂窝织炎,丹毒,猩红热,咽炎 大叶性肺炎,脓胸,支气管肺 心内膜炎(大量 ivgtt) G+杆菌感染：气性坏疽、破伤风、白喉病 须与抗毒血清合用 G-球菌感染：流脑, 淋病 螺旋体感染：梅毒 回归热,【不良反应】 1变态反应 最常见，以皮肤过敏(荨麻疹、药疹等)和血清病样反应较多见。最严重的是过敏性休克,发生机理：,青霉素溶液中的降解产物,青霉噻唑蛋白,青霉烯酸,6-APA高分子聚合物,半抗原,+蛋白,全抗原,机体,抗体,速发型变态反应,过敏性休克临床表现,呼吸衰竭：喉头水肿、肺水肿， 支气管痉挛呼吸道阻塞呼吸困难 循环衰竭：血压脉细弱 中枢抑制：意识丧失、昏迷、大小便失禁等,防治： 严格掌握适应症 询问过敏史 皮试：初次用、停药72小时以上或换批号者必须做 方法：id1000u/ml的青霉0.050.1ml，15min后观察: 局部红肿、肿块1cm，痒-阳性,2019/4/19,25,可编辑,不用: 试敏阳性,饥饿时,无抢救药和器材,注意: 临用前新鲜配制 药后需观察30min,抢救： a. 0.1肾上腺素0.51.Omg b.纠正缺氧，尼克刹米 c. 激素：地塞米松510mg iv 或 氢化可的松200mg+葡萄糖滴注 d.升压药：多巴胺、阿拉明等 e.脱敏：非那根25mg，,为什么注射完青霉素不能立即离去？,2赫氏反应(Herxheimer reaction) 治疗梅毒、钩端螺旋体病时，症状加剧现象，一般:开始治疗后68h，于1224h消失， 表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状 机理：病原体释放非内毒素致热原有关,3其他不良反应 im局部痛，红肿或硬结。 剂量过大或 iv快-大脑皮层刺激症 鞘内注射-脑膜或神经刺激症 大剂量滴注-高钾或高钠血症，甚心功抑制,【药物相互作用】 (1)与丙磺舒、阿司匹林等合用青效 (2)与氨基苷类合用协同，但不能混合静注 (3)与抑菌药合用青效。 (4)不能与重金属，尤铜、锌、汞配伍 不能与氨基酸营养液合用。,（二）半合成青霉素,在青霉素G的主核6-APA上，用化学方法接上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。,酰胺酶,青霉素V(penicillin V),抗菌谱及活性同青G; 窄谱;耐酸可po, 用于 轻度敏感菌感染, 恢复期巩固治疗 防止感染复发的预防,耐酶青霉素类,甲氧西林(methicillin,新青霉素I) 苯唑西林(oxacillin,新青霉素II) 萘夫西林(nafcillin,新青霉素III) 氯唑西林(cloxacillin) 双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin),活性不如青霉素G,用于耐药金葡菌感染,广谱青霉素类,氨苄西林(ampicillin) 对G杆较强（伤寒、副伤寒沙门菌、 百日咳、大肠、痢疾）；对铜绿无效 对G+不如青G; 用于：,阿莫西林（amoxicillin) Po 好，用于：呼吸道、尿路、胆道、溃疡。氟氯西林新灭菌 更好,羧苄西林（carbenicillin） 不耐酸、不耐酶 抗菌普与氨苄相似 用于铜绿假单胞菌所引起的各种感染。 d.单用时易耐药，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,哌拉西林（piperacillin) 较氨苄、羧苄强,美西林和替莫西林，口服的匹美西林 G-杆菌强，但对绿脓无效，对G+弱。 抗菌作用靶位是PBP2，被药物结合后细菌变为圆形，代谢受抑制，但细菌并不死亡。为抑菌药，若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。,抗G-菌的青霉素类,二、头孢菌素类,头孢菌素类（cephalosporins）是由头 孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是内酰胺环，与青霉素类有相似 的理化特性、生物活性、作用机制和临床 应用。 根据其抗菌谱、抗菌强度、对内酰 胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。,分类,第一代,抗菌谱,对-内酰胺 酶稳定性,肾毒性,代表药,窄，与PG相似 G+ 2、3 代 G- 差,第二代,比一代广 G+ 1代，2代 部分对厌氧菌有效 对绿脓杆菌无效,第三代,更广 G+ 1、2代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效,第四代,G+作用增强 G- 3 代 对绿脓杆菌、 厌氧菌有效,不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）,较稳定,高度稳定,对多种-内 酰胺酶稳定,有,较一 代轻,基本无,基本无,头孢噻吩，头孢唑林 头孢氨苄，头孢拉定 头孢羟氨苄，,头孢孟多 头孢呋辛 头孢西丁,头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松 头孢他定,头孢吡肟 头孢匹罗 头孢利定,临床应用 第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿 路感染、皮肤和软组织感染； 第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、 菌血症、尿路感染和其他组织器官感染； 第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、 肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制 严重的铜绿假单胞菌感染； 第四代用于对第三代耐药的细菌感染。,不良反应 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过 敏者约有5%10%对头孢菌素有交叉过敏反应； 静脉给药可发生静脉炎； 第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄 大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细 胞损害有关； 第三、四代头孢菌素偶见二重感染； 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血 酶原血症或血小板减少。,三、其他-内酰胺类抗生素,（一）碳青霉烯类 亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广， 抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢 肽酶（DHP-1）降解失活，口服无效。 泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑 制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方 注射剂。 美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳 定，CNS的不良反应和肾毒性轻。,（二）头霉素类（cepharmycins） 化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲 氧基。抗菌谱广，对G+、G- 菌作用较强，与 第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对内酰 胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌 有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液中浓度 高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸 性粒细胞增多等。 头孢西丁（cefoxitin）， 头孢美唑（cefmetazole）,（三）氧头孢烯类（oxacephalosporins） 化学结构是主核上的S被O取代。在抗菌 谱与抗菌强度上与第三代头孢相似，对内 酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度 高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮 疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障 碍。 拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef）,（四）单环 内酰胺类（monobactams） 抗G+菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有 耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、 胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高， 前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于 大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组