课件：自身免疫性肝病的.ppt

自身免疫性肝病的 检测与诊断,肝脏疾病分类,感染性：HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、HFV、HGV、CMV、EBV、肝吸虫、阿米巴、包虫 药物和毒物：异烟肼、甲基多巴、双醋酚汀 自身免疫性：AIH、PBC、PSC 酒精性：大量饮酒 肿瘤性：原发性/继发性肝癌 代谢障碍性：肝豆状核变性、1-抗胰蛋白酶缺乏 其他：继发性、重叠综合征、病因不明性,自身免疫性肝病发病情况（欧美）,一般认为，AILD好发于欧美白人 AIH：西欧和北美患病率0.1-1.9/10万人，占所有慢性肝炎的20%左右 PBC：西方国家患病率10-20/10万人 PSC：欧美地区患病率至少为2-7/10万人 其中70%左右合并有溃疡性结肠炎 遗传背景：MHC的易感基因与HLA DR2、DR3、DR4、DRw8、DR8基因型相关,自身免疫性肝病发病情况（中国）,研究资料少，被认为是一种少见病 原因：病毒性肝炎发病率占有绝对高的比率，慢性乙肝2000万（2002年底） AILD诊断标准中的重要因素-血清自身抗体谱检测，开展不普及，严重影响诊断、治疗,自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎（AIH） 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 原发性硬化性胆管炎（PSC） 重叠综合症,自身免疫性肝炎（AIH）,是一种较少见的慢性进展性肝脏疾病，女性患者多见，主要临床表现为：血清转氨酶升高、高丙种球蛋白血症、自身免疫性抗体阳性等。 组织学检查以界面性肝炎为特征性表现。 若未予有效治疗，可逐渐进展为肝硬化，最终致肝功能失代偿导致死亡或需要进行肝移植。目前AIH常用的治疗方案为糖皮质激素联合或不联合硫唑嘌呤，其有效应答率超过80%，有效改善了AIH的预后。 AIH在白种人群中的患病率为16.942.9/10万。目前尚没有关于我国AIH的流行病学调查资料。过去认为AIH在我国较少见，随着对AIH认识的进一步加深以及有关实验室检查的普及，我国的患病率较前明显增加。,病理学,AIH的病理学表现以界面性肝炎为主要特征，在较严重的病例可发现桥接坏死、肝细胞玫瑰花结样改变、结节状再生等组织学改变。随着疾病的进展，肝细胞持续坏死，肝脏出现进行性纤维化，最终可发展为肝硬化。,临床表现,AIH大多隐袭性起病，临床症状及体征各异。大部分患者临床症状及体征不典型。乏力是最常见的症状，其他常见症状包括恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛、关节痛、肌痛、皮疹等。部分患者无明显临床症状及体征，只有在生化检查出肝功能异常后才发现。少数患者表现为急性、亚急性甚至爆发性发作。40%50%的患者伴发其他自身免疫性疾病，其中以自身免疫性甲状腺炎、Graves病以及类风湿性关节炎最为常见。,实验室检查,AIH的实验室检查可有血清转氨酶升高、胆红素水平正常或仅有碱性磷酸酶水平轻度升高；高丙种球蛋白血症，主要表现为IgG水平升高；70%80%的AIH患者有ANA和/或SMA阳性（滴度1：40），3%4%的患者可有抗肝肾微粒体抗体（anti-LKM1）阳性，不伴有ANA和/或SMA阳性，多见于儿童及青年患者。其他较常见的抗体还包括抗-SLA/LP抗体、核周染色中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）、肝无唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPR）、肝特异性胞浆抗体（LC1）等。,诊断,AIH的诊断要点为血清转氨酶水平升高，不伴有碱性磷酸酶水平明显升高；高丙种球蛋白血症；自身抗体ANA、SMA、抗LKM1抗体等阳性；肝活检提示界面性肝炎。同时应除外病毒性肝炎、遗传代谢性肝脏疾病、酒精性肝病、药物性肝损害及其他自身免疫性肝病等因素。国际自身免疫性肝炎研究小组已制定了AIH的具体评分系统，治疗前1015分的患者为可疑AIH，15分的患者为确诊AIH。 部分患者自身抗体阴性，但综合其他方面可诊断为AIH。随着实验室技术的进步，部分患者可通过检测抗SLA/LP抗体及抗pANCA抗体协助明确诊断。一部分患者虽符合AIH的诊断标准，但伴有碱性磷酸酶水平明显升高（超过正常5倍以上），大多数病例经过有效免疫抑制治疗后碱性磷酸酶水平可降至正常，若其水平仍持续升高，应考虑是否存在AIH与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎重叠综合征。 酒精性肝病与AIH在实验室检查、组织学表现上有较多相似之处，可资鉴别的是：AIH以血IgG水平升高为主，而酒精性肝病以血IgA水平升高为主；酒精性肝病患者虽可出现ANA、SMA阳性，但一般滴度较低，且很少出现抗LKM1及pANCA阳性。,自身免疫性肝炎主要靶抗原,Type ASMA(抗平滑肌抗体；F-actin) ANA Type LKM-1(肝肾微粒体） LC-1（肝细胞溶质抗原） Type SLA/LP（可溶性肝胰抗原）,HEp-2细胞：抗核点抗体。猴肝：抗LSP抗体。大鼠肾脏：AMA。大鼠肝脏：ANA。大鼠胃：ASMA。VSM47：抗肌动蛋白抗体。,抗特异性肝抗原自身抗体、抗线粒体抗体（AMA）、抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、 F-actin 及其它自身抗体的初筛和确认实验。 适应证：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、风湿病。,HEp-2细胞和猴肝是检测抗核抗体（ANA）的最佳基质组合，而且能够根据荧光模型将ANA分类。但ANA也可以与其它组织的细胞核发生不同程度的反应。 临床意义：风湿病、原发性胆汁性肝硬化（抗核点抗体）。,使用猴肝基质，可检测到多种特异性的肝脏自身抗体：如，抗肝细胞膜抗体（抗LMA抗体）及抗肝特异性蛋白抗体（抗LSP抗体）。临床意义：自身免疫性肝炎。,抗线粒体抗体（AMA）在此六种基质上均呈现胞浆颗粒样荧光。大鼠肾脏是检测抗线粒体抗体的标准基质,其在远曲小管和近曲小管的荧光强度一样。临床意义：原发性胆汁性肝硬化。抗肝肾微粒体（LKM）抗体仅与大鼠肝脏和大鼠肾脏组织反应，与其它基质基本上不反应。,抗肝肾微粒体（LKM）抗体仅与大鼠肝脏和大鼠肾脏组织反应，与其它基质基本上不反应。 抗平滑肌抗体（ASMA）阳性时，大鼠胃组织中的肌层、粘膜肌层以及粘膜层腺体间收缩纤维出现荧光。靶抗原为肌动蛋白的抗平滑肌抗体还可与HEp-2细胞的细胞骨架和猴肝胆小管反应。与VSM47基质的反应特异性很强，出现丝状、针尖样荧光。临床意义：自身免疫性（狼疮样的）慢性活动性肝炎。,大鼠肝脏和肾脏：抗肝肾微粒体抗体(抗LKM)。,适应证：自身免疫性肝炎。常出现肝外症状，如关节痛、肾小球肾炎、 白斑和慢性炎症性肠病。,2019/4/24,19,可编辑,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,胆管炎性破坏 晚期硬化 12例/100，000人口 75%为女性,诊断,一般和肝脏炎性指标升高:CRP、转氨酶升高 鉴别诊断：病毒性肝炎、药物、AIH、PSC 特殊病例：重叠AIH/PBC(10%) 自身抗体：AMA、M-ANA（核膜型）、MND-ANA（多核点型） 相关抗原：E2 M2（AMA),gp210,Nup62(M-ANA ),sp100,PML-抗原（ MND-ANA）,PBC主要靶抗原,线粒体(IIFT:大鼠肾) AMA-M2(丙酮酸脱氢酶复合体) 核点型(IIFT:HEp-2细胞，灵长类肝组织片） Sp100,SUMO1/2,PML 核膜型(IIFT:HEp-2细胞，灵长类肝组织片）核孔复合体蛋白：gp210,p62,Lamin蛋白，Lamin蛋白B受体,原发性硬化性胆管炎（PSC）,患病率：4-8/100，000人 发病几率：0.7/100,000人/年 主要发生在年轻人 通常与溃疡性结肠炎相关（50-70%） 甲醛敏感 pANCA阳性,自身免疫性肝病抗体谱,采用EUROLINE自身免疫性肝病抗体谱可检测9种自身抗体：抗AMA M2, M2-3E (BPO), Sp100, PML, gp210, LKM-1, LC-1, SLA/LP 和 Ro-52抗体。,抗原 相关疾病,M2, Sp100, PML, gp210 原发性胆汁性肝硬 LKM-1, SLA/LP, LC-1 自身免疫性肝炎 Ro-52 自身免疫性肝炎，风湿病,自身免疫性肝炎,ANA:是AIH最常见的自身抗体，主要出现在1型AIH中（阳性率为75%），常与ASMA同时出现（85-90%），也可单独出现（15%),对AIH不具有诊断特异性，可见于多种结缔组织疾病和其他自身免疫性疾病。如果ANA与ASMA同时出现，高度提示AIH。,自身免疫性肝炎,抗平滑肌抗体（ASMA）：主要出现在1型AIH中，阳性率为40-90%，也可单独出现（35%）。在AIH中，ASMA为高滴度（1：320），以IgG型为主，特异性靶抗原为F-肌动蛋白。而在其它肝脏疾病（如病毒性肝炎）和非肝脏疾病中的ASMA为低滴度，以IgM型为主，特异性靶抗原为非F-肌动蛋白。,自身免疫性肝炎,抗可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP）抗体：是AIH最特异的诊断标志。虽然阳性率只有10-30%，但其阳性预告值几乎为100%。如果出现相应的临床症状，每一个阳性结果基本可诊断AIH。,自身免疫性肝炎,抗肝肾微粒体（LKM-1）抗体：已知的抗LKM抗体的靶抗原有3型（ LKM-1、 LKM-2、 LKM-3）。其中LKM-1为2型AIH的标志性抗体，在AIH中阳性率为7%。,自身免疫性肝炎,抗肝细胞溶质抗原1型（LC-1）抗体：为2型AIH的另一个标志性抗体，在2型AIH中阳性率为48%，特异性高达99%。在2型AIH中既可单独出现（30-40%），也可与抗LKM-1抗体等其它抗体一起出现（60-70%）。抗LC-1抗体对AIH的特异性高于抗LKM-1抗体。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,抗线粒体抗体（AMA）：可将其靶抗原分为9型（M1-M9），迄今PBC患者血清中已发现4种类型的AMA,分别是抗M2、M4、M8、M9抗体。抗M2抗体是诊断PBC的高度特异性和敏感性指标，阳性率为94%。M2也在其它慢性肝病中（阳性率为30%）和进行性系统性硬化症（阳性率为7-25%）种也可检测到。抗M4抗体在PBC中阳性率高达55%，并且总伴有抗M2抗体阳性。单独出现抗M9抗体可能是PBC的早期阶段的指标。,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,抗核点抗体：三分之一的PBC患者中检测到ANA抗体核点型，对于AMA阴性而临床又高度怀疑PBC的患者应该特别注意该项检测。,原发性硬化性胆管炎（PSC）,在PSC中最常见的自身抗体为pANCA（阳性率为70-80%。,PBC-AIH重叠综合征的诊断 要符合每种疾病诊断标准中的至少2条,PBC 诊断标准： （1）ALP2ULNGGT 5ULN （2）AMA-M2+ （3）胆管损害 AIH 诊断标准： （1）ALT 5ULN （2）IgG2ULN or SMA+ （3）中到重度界面炎（淋巴细胞浆细胞浸润）,病毒性肝炎中的异常自