课件：自身免疫性疾病.ppt

自身免疫性疾病,第一节 概 述,自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）:正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织成分不发生免疫应答反应，或仅产生微弱的免疫应答，此为自身免疫耐受。 自身免疫(autoimmunity):是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。 自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)： 因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。,T细胞发育的阳性选择和阴性选择, 阳性选择：在胸腺皮质中，DP细胞的 TCR 与胸腺皮质基质细胞表面的抗原肽-MHC I / II 类分子以适当亲和力结合，即可被选择而继续发育成单阳性 T 细胞，并获得 MHC 限制性 阴性选择：经阳性选择发育的 SP 细胞，在皮髓交界以及髓质区，与树突状细胞和巨噬细胞表面自身抗原肽-MHC I / II复合物发生高亲合力结合者，即被删除。由此通过阴性选择而获得了对自身抗原的耐受性,B 细胞中枢耐受的形成,失能: 未成熟B细胞 mIgM 与自身抗原结合，导致 mIgM 下调，虽输入外周，但对抗原不应答 克隆清除：未成熟 B 细胞 mIgM 若与骨髓中的自身抗原结合，导致该细胞凋亡 受体编辑: 若 mIgM 与自身抗原识别，导致RAG 重新活化，发生V-J的再次重排，使 BCR修正为仅针对“非己”抗原,一、自身免疫性疾病分类,系统性自身免疫病 (systemic autoimmune disease)或器官非特异性或全身性自身免疫病 器官特异性自身免疫病 (organ-specific autoimmune disease)或局限性自身免疫病,按疾病累及的系统区分,按器官特异性分为两类,结缔组织疾病 神经肌肉疾病 内分泌性疾病 消化系统疾病 泌尿系统疾病 血液系统疾病 生殖系统疾病 皮肤组织疾病 循环系统疾病,器官特异性 非器官特异性 桥本甲状腺炎 扩张性心肌炎 自身免疫性溶血性贫血 系统性红斑狼疮 原发性粘液水肿 恶性贫血 特发性血小板减少性紫癜 干燥综合征 甲状腺机能亢进 自身免疫性胃炎 特发性粒细胞减少症 类风湿关节炎 Addisino病 自身免疫性肝炎 绝经过早（少数病例） 硬皮病 1型糖尿病 原发性胆汁性肝硬化 男性不育（少数病例） 多发性肌炎/皮肌炎 重症肌无力 原发性硬化性胆管炎 交感性眼炎 混合性结缔组织病 多发性硬化症 溃疡性结肠炎 晶状体源性葡萄膜炎 系统性血管炎 脱髓鞘疾病 克罗恩病 抗磷脂综合征 寻常型天疱疮 自身免疫性肾小球肾炎 肺肾出血综合征,自身免疫病的“病谱”,1.血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞，造成相应的组织细胞损伤或功能障碍 2.多数病因不明，属“自发性”免疫性疾病 3.病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关，反复发作和慢性迁延 4.疾病的重叠现象，一个病人可同时患一种以上的自身免疫病,二 、自身免疫性疾病的共同特征,第二节 自身免疫性疾病发生的相关因素,一、抗原方面的因素,二、免疫系统方面的因素,2. 免疫忽视的打破,免疫忽视（immunological ignorance）:指免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象。 免疫忽视的打破：微生物感染时，DC被激活表达高水平协同刺激分子；多克隆刺激剂，superantigen; TLR激活，细胞内体上的TLR9与DNA结合,突眼性甲状腺肿(Graves disease),5.淋巴细胞的多克隆激活 革兰阴性菌、CMVEBV、HIV均为B细胞的多克隆激活剂。 6.表位扩展 优势表位(dominant epitope)-是在一个抗原分子的众多表位中首先激发免疫应答的表位。 隐蔽表位（cryptic epitope）-是在一个抗原分子的众多表位中后续刺激免疫应答的表位。 免疫系统针对一个优势表位发生免疫应答后，可能对隐蔽表位相继发生免疫应答，这种现象被称为表位扩展（epitope spreading）。,三、遗传方面的因素,1. HLA等位基因的基因型和人类AID的易感性相关,2.与AID发生相关的其他基因 补体C1q和（或）C4基因缺陷 DNA酶基因缺陷 CTLA-4基因缺陷,3.性别与某些AID的发生相关,第三节 自身免疫性疾病的免疫损伤机 制及典型疾病,二、超敏反应的分类,第三节 自身免疫性疾病的免疫损伤机 制及典型疾病,一、自身抗体引起的自身免疫性疾病,突眼性甲状腺肿(Graves disease),1.细胞膜或膜吸附成分的自身抗体引起的自身免疫性疾病 自身免疫性贫血 恶性贫血：内因子自身抗体引起； 自身免疫性溶血性贫血 自身免疫性血小板减少性紫癜 自身免疫性中性粒细胞减少症,2019/4/24,29,可编辑,自身免疫性血细胞减少症的发生机制,2.细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫性疾病 激动型抗受体自身抗体 毒性弥漫性甲状腺肿(Graves disease):由抗TSHR 的IgG自身抗体引起 阻断型抗受体自身抗体 重症肌无力（myasthenia gravis, MG），由 AchR自身抗体引起; 胰岛素耐受性糖尿病,甲亢（激动型）的发病机制,甲 亢,甲状腺功能亢进症：是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素分泌过多而使组织暴露于过量甲状腺激素条件下发生的一组临床综合征。 Graves病（简称GD，又称毒性弥漫性甲状腺肿）：是一种伴甲状腺激素（TH）分泌增多的器官特异性自身免疫病。 发病情况：男女均可发病，但以中青年女性多见。男女比例为：1 : 4-6。目前我国女性人群患病率达2%，且有逐年增高的趋势。,1.甲状腺激素（T3、T4）过多症状：主要表现为代谢增高、神经精神兴奋和心血管方面的症状。如怕热、多汗、手颤、善饥多食、体重减轻、疲乏无力、神经过敏、注意力不集中、多言好动、焦躁易怒，常有心悸、胸闷、气短等，部分患者呈现表情淡漠或寡言抑郁。女性可有月经过少、闭经、不孕、胎儿发育不良、早产、畸形和胎儿体重过轻等；男性可有阳痿或乳房发育等变化。少数患者有脱、骨关节疼痛、胫前黏液性水肿等症状。 2.甲状腺肿大：患者甲状腺多为度肿大，但程度与症状不一定相关。 3.眼征（突眼）：女性较多见（约50），常为轻度（良性）突眼；男性发病率较低（约5），但突眼多较重（明显），称恶性突眼。患者突眼程度与甲亢病情并非平行，突眼可与甲亢同时发生，也可发生在甲亢其它症状出现之前或药物治疗之后，甚至多年后才出现。,甲亢的治疗,药物治疗：抑制甲状腺激素生成，抑制甲状腺局部免疫反应。如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等 放射性碘治疗：破坏甲状腺组织 手术治疗 生活治疗：适当休息，饮食给予足够的营养和热量，包括糖、蛋白质、脂肪及B族维生素等，并注意避免精神刺激和过度疲劳，食用无碘食盐。,重症肌无力（阻断型）的发病机制,阻断型重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。,3.细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病 肺出血肾炎综合征（Goodpastures syndrome）由抗基底膜型胶原自身抗体引起,肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。,4.自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis, SLE） 针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。（II、III超敏反应）,二、自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病,突眼性甲状腺肿(Graves disease),自身反应性T细胞介导的AID 胰岛素依赖性糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM）：自身反应性T细胞持续 杀伤胰岛细胞，致使胰岛素分泌不足 多发性硬化（multiple sclerosis）： 重症肌无力（MG）：乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴 细胞,糖 尿 病 的 分 类,型糖尿病的特征： 病情重、发病急、有酮症倾向 年龄主要是幼年及青少年，较瘦小 患者胰岛细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏 常由自身免疫反应损伤而引起 型糖尿病的特征： 病情较轻，起病缓慢， 肥胖者较多 主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，较少发生酮症酸中毒 对磺脲类口服降糖药有效 有较强的遗传易感性,糖尿病的临床表现,典型症状：“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。 经肾小球滤出的葡萄糖不能完全被肾小管重吸收，形成渗透性利尿。血糖越高，尿糖排泄越多，尿量越多，24h尿量可达500010000ml 型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。 慢性并发症：大血管病变冠心病、脑血管病 小血管病变糖尿病肾病, 眼部并发症视网膜水肿、白内障等 神经系统并发症感觉异常、运动神经受累 糖尿病足足部溃疡、坏疽,糖尿病的诊断,血糖监测：电子血糖分析仪,空腹血糖：正常范围是 3.9-6.1 mmol/L，高于7.0 mmol/L诊断为糖尿病，6.1-7.0 mmol/L间称为空腹血糖增高 饭后两小时的血糖 ：正常餐后两小时血糖范围是 3.9-7.8 mmol/L。餐后血糖 的诊断标准是 11.1 mmol/L以上。7.8-11.1 mmol/L间称为餐后血糖增高。,糖尿病的治疗,饮食治疗 运动治疗 药物治疗 （1）口服降糖药： 磺脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 餐时血糖调节剂 （2）胰岛素：型糖尿病，需终生胰岛素替代治疗。腹壁注射吸收最快， 其次分别为上臂、大腿和臀部。 胰腺移植和胰岛细胞移植,类风湿性关节炎,定义：以关节病变引起肢体严重畸形，关节滑膜炎及浆膜、心肺、皮肤、眼、血管等结缔组织广泛性炎症为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。 发病特点：好发于手、腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩，极易致残。,RA 患者手指关节实质性损伤,患者，女，35岁。病人于5年前，无何诱因开始两手指关节疼痛，晨起时感觉疼痛的指关节僵硬，时过不久，两腕关节也开始疼痛，时轻时重。近1年来病情逐渐加重，指关节与腕关节均变形。在病程中病人感觉周身不适，有时发热，食欲不振。 考虑诊断为什么病，做何辅助诊断检查？,病例分析,诊断依据,病人为年轻女性，病情的主要特点为手指关节与腕关节长期疼痛、有晨僵、肿胀、畸形。 辅助检查：类风湿因子、血沉、X线检查 X线主要是骨质疏松，以至关节腔狭窄。 风湿性关节炎：主要是大关节疼痛，且有对称性、多发性、游走性疼痛的特点，恢复期关节可不遗留任何畸形。,病例举例,患者，女，30岁。病人于2年前无任何原因开始发热（体温37.5-38.5之间），伴疲倦，体重下降，膝关节疼痛。上述症状时而缓解，时而出现。2个月前两颊部出现红斑，病人自认为是阳光照射所致，近来面部红斑越来越明显，而来我院求诊。,第四节 自身免疫性疾病的防治原则,1.预防和控制微生物感染,分子模拟 多克隆旁路激活 炎症刺激协同刺激分子表达异常 自身抗原改变 免疫复合物形成,2.应用免疫抑制剂,环孢菌素A、FK506：抑制T细胞功能,硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有丝分裂,特