奥曲肽联合FOLFOX方案化疗治疗晚期大肠癌疗效观察.doc

奥曲肽联合FOLFOX方案化疗治疗晚期大肠癌疗效观察 作者：徐冬云，张南征，徐永茂【摘要】 目的 观察奥曲肽(OCT)联合FOLFOX方案化疗治疗晚期大肠癌的临床疗效及安全性。方法 58例晚期大肠癌患者随机分为2组：治疗组30例，采用OCT联合FOLFOX方案化疗；对照组28例，采用FOLFOX方案化疗，至少用药2周期，以近期疗效、体力情况（KPS）评分、血清癌胚抗原（CEA）及不良反应为观察指标。结果 治疗组近期有效率、KPS评分改善率、血清CEA阳性降低率显著高于对照组（P0.05）。两组均无严重不良反应发生。结论 OCT联合FOLFOX方案化疗可提高晚期大肠癌疗效，不良反应可耐受。 【关键词】 大肠癌；化学疗法；奥曲肽 Abstract: Objective To investigate the efficacy and safety of octreotide (OCT) combined with FOLFOX regimen in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods 58 cases of advanced colorectal cancer were randomized into treatment group (n=30), treated with OCT combined with FOLFOX regimen and the control group (n=28), treated with FOLFOX regimen. After at least 2 courses, the recent efficacy, KPS scores, serum CEA and adverse reactions were analyzed. Results The recent efficacy rate was significantly higher in the treatment group (50.00%) than in the control group (39.30%) (P<0.05). The KPS score improvement of the treatment group (60.00%) was obviously superior to that of the control group (42.86%) (P<0.05). The serum CEA-positive reduction rate of the treatment group (46.96%) was significantly larger than that of the control group (30.63%) (P<0.05). There were no serious adverse reactions in either group. Conclusion OCT combined with FOLFOX regimen is effective and well-tolerated in patients with advanced colorectal cancer. Key words: colorectal cancer; chemotherapy; octreotide大肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，随着经济发展和生活方式的改变，其发病率和病死率呈逐年上升趋势。据文献报道，有20%30%大肠癌临床确诊病例已属期，单纯手术无法根治，并有40%50%的患者在第1次手术后仍将复发或转移1，故内科治疗地位日益重要。我们采用奥曲肽（octreotide，OCT）联合FOLFOX方案与单纯FOLFOX方案治疗晚期大肠癌58例，并进行对照研究，探讨OCT联合FOLFOX方案化疗治疗晚期大肠癌的近期疗效及不良反应，现报告如下。1 资料和方法1.1 一般资料2003年1月2009年1月本科收治晚期大肠癌患者58例，均经病理学证实为腺癌，TNM分期期，体力状况（KPS）评分>60分，预计生存期>3个月，1个月内未接受放化疗或其他抗肿瘤治疗。58例患者采用随机分层方法分组：治疗组30例，其中男21例，女9例，年龄3669岁（中位年龄48岁），期14例，期16例。对照组28例，其中男16例，女12例，年龄3468岁（中位年龄45岁），期13例，期15例。病理学类型：治疗组高、中、低（包括黏液腺癌及印戒细胞癌）分化腺癌分别为5、16、9例，对照组依次为6、14、8例。1.2 治疗方法对照组：奥沙利铂130 mg/m2静脉输注2 h d1，亚叶酸钙200 mg/m2静脉输注2 h d15，氟尿嘧啶400 mg/m2静脉输注68 h d15，每4周为1周期。治疗组：化疗方案同对照组，并于化疗第1天开始同步应用OCT（善得定，诺华制药） 0.1 mg皮下注射2次/d，每周用5天停2天，连用4周为1周期。均至少完成2周期评价疗效。治疗期间常规止吐、改善食欲，依据WBC情况必要时运用重组人粒细胞刺激因子升高WBC，避免接触冷水及饮用生冷食品。所有病例每周期治疗前后均观察血常规、肝肾功能、心电图、血清癌胚抗原（CEA）和影像学检查测定病灶大小。1.3 观察指标观察近期疗效、KPS评分、血清CEA变化及不良反应。其中近期疗效参照实体瘤疗效评价标准（RECIST标准），分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病变稳定（SD）、病变进展(PD)，近期有效率（RR）为：（CR+PR）/总例数100%。KPS评分治疗后增加20分为显著，增加10分为改善，增减小于10分为稳定，减少10分或以下为减退，KPS评分改善率为：（显著+改善）/总例数100%。按1998年WHO抗癌药物不良反应标准评估，分为0度，以度为严重反应。1.4 统计学处理采用SPSS 13.0软件进行处理，计数资料之间的比较用非参数的两样本Poisson 率检验，计量资料进行t检验，P<0.05认为差异有统计学意义。2 结果2.1 近期疗效治疗组CR 1例，PR 14例，SD 10例，PD 5例，RR为50.00%；对照组PR 11例，SD 9例，PD 8例，RR为39.30%，治疗组RR显著高于对照组（P=0.0040.05)。2.2 KPS评分改善率比较治疗组KPS评分显著变化3例，改善15例，稳定9例，减退3例，KPS评分改善率为60.00%。对照组KPS评分显著变化1例，改善11例，稳定9例，减退7例，KPS评分改善率为42.86%，治疗组KPS评分改善率明显优于对照组（ P=0.0000.05）。2.3 治疗前后血清CEA变化 对血清CEA阳性病例进行监测比较（表1），治疗组血清CEA阳性降低率为46.9%，对照组为30.63%。表1 2组患者治疗前后血清CEA变化比较（略）2.4 不良反应 胃肠道反应治疗组明显低于对照组（P0.05）。其他指标均无差异（表2）。表2 2组不良反应的比较(略) 3 讨论 目前FOLFOX方案已成为晚期大肠癌化疗一线方案之一，本组单纯运用该方案化疗有效率39.30%，与文献报道2相似。近年来发现，OCT对体内外多种消化系实体肿瘤有明显的抑制作用3，愈来愈引起人们的重视，故本研究采用OCT联合FOLFOX方案化疗治疗晚期大肠癌观察能否增效。 生长抑素（somatostatin，SS）是由D细胞分泌的一种环状多肽类激素，1973年Brazeau等4从羊下丘脑中首次分离并提纯成功，SS广泛分布于中枢及外周神经系统和胰腺、肠道、肾上腺、肾和免疫细胞等组织，对机体几乎所有的生理性内外分泌均起抑制作用。天然的SS有两种形态，为SS-14肽(SS-14)和SS-28肽(SS-28)，其半衰期很短，只有24 min，停药后易出现激素反跳高分泌现象，不便于临床治疗和研究。OCT是Bauer等5于1982年合成的一种SS八肽类似物，其相对于天然的SS而言，具有高效、半衰期长（1.52 h）、代谢稳定、选择性强、分子小等优点，且不发生生长抑素类似物（SSTA）的反跳性高分泌。目前OCT不仅广泛应用于胰腺炎、消化道出血、手术瘘道及垂体肿瘤、胃肠胰内分泌肿瘤等的治疗，而且对许多实体性肿瘤如大肠癌、胰腺癌、肝癌等的生长有良好的抑制作用。 多种研究显示，多种人类肿瘤上表达有生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）6，SSTR是一种跨膜糖蛋白，有5种亚型，即SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4及SSTR5，而OCT与不同亚型具有不同的亲和力，与SSTR2、SSTR5亲和力较好，与SSTR3亲和力一般，与SSTR1及SSTR4则不结合。Smith等7证实在人结肠癌细胞株细胞膜上均有特异的SSTR表达，以SSTR2及SSTR5呈高表达，这样就为应用生长抑素治疗大肠癌提供了实验依据。OCT可与肿瘤细胞表面特异生长抑素受体结合，产生直接的抗增殖效应。同时OCT能通过非肿瘤细胞表面的SSTR介导抑制促肿瘤生长因子或激素的合成与分泌，进而减少细胞DNA合成，间接发挥抗肿瘤作用。另外Waston等8研究表明，肿瘤周围血管床也表达SSTR2,且与肿瘤的生长和转移有密切关系。已报道在人原发性结直肠癌的肿瘤周围血管生长抑素受体过分表达（优先表达SSTR2型）9，这些提示OCT可能与肿瘤周围血管的SSTR结合，从而抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞及移植瘤的生长。 Massari等3认为SS不仅自身能促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖，而且在适当的剂量和5-氟脲嘧啶（5-FU）联合应用于突变型P53表达阳性的大肠癌细胞株时，能明显提高5-FU的效应，视为是5-FU的增效剂。陈祥建等10研究发现，OCT能够抑制大肠癌LOVO细胞从G1期到S期的转化，使进入S期的细胞减少，抑制细胞增殖，与5-FU的作用机制具有一定的相似之处，故两者联合应用后抑癌作用表现为一定的相互辅助效应。而孙培龙等11在SS联合应用5-FU对裸鼠结肠移植瘤的影响中也发现联合应用SS和5-FU可抑制实体瘤血管形成，诱导肿瘤细胞凋亡，比单独应用传统化疗药物能显著抑制结肠癌的生长与转移。李文欢等12发现OCT可增强肝癌细胞对细胞毒性药物的敏感性，其可能机制之一是OCT与肝癌细胞表面的SSTR相结合，降低肝癌细胞表面的MDR1、MPR2的表达，从而使细胞内细胞毒药物浓度增加，增强其化疗敏感性。在针对胰腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等的实验中发现，SS能增强多种化疗药物的敏感性13。 本组还观察到OCT能缓解晚期消化道肿瘤患者因肠道梗阻所致胃肠液体丢失，减少呕吐，减轻腹痛和腹胀等症状，促进胃肠功能恢复，改善患者的生活质量，较好地协助化疗方案的完成。 本组研究提示，OCT能抑制大肠癌的生长，与FOLFOX方案联合应用可提高晚期大肠癌疗效，且改善患者生活质量，药物不良反应可耐受，故OCT联合FOLFOX方案化疗可作为晚期大肠癌综合治疗的选择之一，但因本组例数较少，随访时间偏短，远期疗效有待于进一步研究积累。【参考文献】 1汤钊猷.内科肿瘤学M.上海:上海医科大学出版社，2000:805-806.2孙燕，管忠震, 金懋林，等.奥沙利铂单药或与氟尿嘧啶-甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌期临床试验报告J.癌症，1999 18（3）：237-240.3Massari D, Trobonjac Z, Rukavina D, et al. SMS201-995 enhances S-phase block induced by 5-fluorouracil in a human colorectal cancer cell line J.Anticancer Drugs，2005,16（9）：989-996.4Brazeau P， Vale W， Burgus R， et al. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone JScience,1973,179(68):77-79.5Bauer W, Briner U, Doepfner W, et al. SMS 201-995: a very potent and selective octopeptide analogue of somatostain with prolonged action JLife Sci,1982,31(11):1133-1140.6Reubi JC， Schaer JC， Markwalder R， et al Distribution of somatostatin receptors in normal and neoplastic human tissues：recent advances and potential relevance JYale J Biol Med，1997，70(5-6)：471-479.7Smith MC， Maggi M， Orlando C. Somatostatin receptors in non-endocrine tumors J. Dig Liver