L-吡咯烷酮羧酸的制备毕业论文.docx

常州工程职业技术学院 毕业设计报告（论文）（2015届） 系 别： 制药与生物工程技术系 课题名称： l-吡咯烷酮羧酸的制备 指导教师： 张文雯 班 级： 化学制药1211 学生姓名： 张月曦 常州工程职业技术学院毕业论文目录摘要1abstract2第一章 绪论31.1 研究背景31.1.1 l-吡咯烷酮羧酸31.2 研究现状31.3 研究方法31.4 研究目的与意义3第二章 l-吡咯烷酮羧酸的制取方法52.1热熔法【1】52.1.1反应原理52.1.2反应步骤52.1.3热熔法缺点52.2半合成法【11】52.2.1反应原理52.2.2 半合成缺点62.3脱水剂脱水法62.3.1反应原理62.3.2 脱水剂脱水法优点6第三章 实验部分73.1 实验原料73.2 实验原料与仪器73.2 实验方案83.3 实验步骤83.3.1 产率实验83.3.2 纯度实验8第四章 结果与讨论104.1 氯仿含量对产率的影响104.2 反应温度对产率的影响104.3 反应时间对纯度的影响114.4产品表征114.4.1熔点测定114.4.2红外光谱11第五章 结论145.1最佳合成工艺145.1.1 合成步骤145.1.2 讨论14致谢15参 考 文 献16摘要本文基于l-吡咯烷酮羧酸的合成实验，研究反应时间，反应温度以及氯仿含量对l-吡咯烷酮羧酸产率及其纯度的影响。论文主要是以l-谷氨酸为原料，以氯仿为溶解剂，以cdi（n,n-羰基二咪唑）为脱水剂，开展实验。为得到最高产率，实验以原料 l-谷氨酸和脱水剂cdi分别在不同的氯仿含量以及不同的反应温度下反应固定时间进行实验；为得到最大纯度，实验以原料谷氨酸、脱水剂cdi及辅料氯仿在固定的温度下分别在不同的时间内进行实验。最后通过称量结晶出来的反应液中的固体，计算得出纯度。 结果表明：实验在氯仿含量为40ml，反应温度为35条件下l-吡咯烷酮羧酸产率最高，同时在氯仿含量为48ml，反应温度为55，以及反应时间为4h时纯度最高，为68.3%。关键字：l-吡咯烷酮羧酸；脱水剂；正交实验abstractin this paper, synthetic experiment l- pyrrolidone carboxylic acid based research, reaction time, reaction temperature and the influence of chloroform content on l- pyrrolidone carboxylic acid yield and purity.论文主要是以l-谷氨酸为原料，以氯仿为溶解剂，以cdi（n,n-羰基二咪唑）为脱水剂，开展实验。为得到最高产率，实验以原料 l-谷氨酸和脱水剂cdi分别在不同的氯仿含量以及不同的反应温度下反应固定时间进行实验；为得到最大纯度，实验以原料谷氨酸、脱水剂cdi及辅料氯仿在固定的温度下分别在不同的时间内进行实验。最后通过称量结晶出来的反应液中的固体，计算得出纯度。the thesis is mainly l- glutamic acid as raw material, using chloroform as dissolving agent, with cdi (n, n- two imidazole carbonyl) as dehydrating agent, to carry out the experiment. in order to obtain the maximum yield experiment with raw material of l-, glutamate and dehydrating agent cdi respectively the chloroform content in the different reaction temperature and reaction time under different fixed experiment; for maximum purity, experiment with raw material of glutamic acid, dehydrating agent cdi and accessories chloroform at fixed temperature in different time experiment. finally, by weighing the solid reaction solution crystallized in purity, calculation.结果表明：实验在氯仿含量为40ml，反应温度为35条件下l-吡咯烷酮羧酸产率最高，同时在氯仿含量为48ml，反应温度为55，以及反应时间为4h时纯度最高，为68.3%。the results showed that: the experimental in chloroform was 40ml, reaction temperature 35 c under l- pyrrolidone carboxylic acid yield was the highest at the same time in the chloroform content is 48ml, the reaction temperature is 55 deg c, and the reaction time is 4h was the highest, 68.3%.keywords: l-pyroglutamic acid; dehydrating agent; the orthogonal experiment第一章 绪论1.1 研究背景1.1.1 l-吡咯烷酮羧酸 在人类皮肤中含有一种保湿功能的水溶性物质天然保湿因子【1】，其组成大致为氨基酸（含40%）、l-吡咯烷酮羧酸（含12%）、无机盐类（na、k、ca、mg等含18.5%）以及其它有机物（含29.5%）。由此可见，l-吡咯烷酮羧酸是皮肤天然保湿因子的主要组分之一，而且根据相关文献可知【1】其保湿能力远超过甘油及丙二醇等，且无毒、无刺激，是现代护肤、护发化妆品的优良原料。同时l-焦谷氨酸还对酪氨酸氧化酶的活性有抑制作用【2】，从而可阻止“类黑素”物质在皮肤中沉淀，对皮肤具有增白作用【3】，同时其对角质有软化作用【4】，可用于指甲化妆品。除在化妆品中应用外，l-吡咯烷酮羧酸还可与其它一些有机化合物生成衍生物，在表面活性、透明光亮作用【5】等方面具有特殊功效。同时其也可用作表面活性剂【6】、洗涤剂、有机中间体。l-吡咯烷酮羧酸，又名l-焦谷氨酸（l-pyro glutamic acid），其全学名为l-2-吡咯烷酮-5-羧酸。其晶体结构为无色正交晶系双椎体晶格，熔点162163，能溶于水、醇、丙酮和冰醋酸，微溶于乙酸乙酯，不溶于醚。比旋光度-11.9（c=2，h2o）。结构式如图1-1所示。图1-1 l-吡咯烷酮羧酸结构式1.2 研究现状查阅相关参考文献【7】，现在用于l-吡咯烷酮羧酸的合成工艺，相对来说都是高温、高压条件，工艺环境极其苛刻，且具有极大的危险性，容易造成事故。l-吡咯烷酮羧酸的合成新工艺主要有半合成法、酶转化法和全合成法【8】。目前工业生产的主要方法以谷氨酸为原料的半合成法【8】。但是运用此种方法，常压下水的沸点只有100。因此，在常压下很难实现。同时条件苛刻，操作不安全，给生产带来了很大的危险。1.3 研究方法本文基于l-吡咯烷酮羧酸的合成实验，研究反应时间，反应温度以及氯仿含量对l-吡咯烷酮羧酸产率及其纯度的影响。1.4 研究目的与意义由于现有的制备l-吡咯烷酮羧酸的工艺中存在高温高压，时间长等缺点。因此本实验论文通过研究反应时间、反应温度以及氯仿用量对l-吡咯烷酮羧酸产率和纯度的影响，来寻找最佳的合成方案。最终达到降低能耗，减少副反应，提高产品质量的目标。意义就在于，在化学化工领域，做到从源头消除污染，进行新的化学合成，充分利用资源，减少后处理中产生的杂质，降低成本，实现绿色工艺，为全人类创造财富，并保护生存家园。并且实现常温常压反应处理，减少生产中的危害，确保实验顺利，确保人身安全。第二章 l-吡咯烷酮羧酸的制取方法2.1热熔法【9】2.1.1反应原理l-谷氨酸（l-glu）经分子内脱去一分子，即形成l-吡咯烷酮羧酸。反应方程式如2-1所示：图2-1 热熔法制备l-吡咯烷酮羧酸方程式反应结束后，经热水浸出、脱色、浓缩、结晶即可得无色透明棱形晶体。2.1.2反应步骤（1）在 500 ml烧杯内加入100g l-谷氨酸，用油浴加热烧杯，待温度升至 145150时，保温 45 分钟进行脱水反应。脱水后的溶液呈棕褐色。（2）脱水反应结束后，将溶液倾倒入体积约为 350 ml的沸水中，溶液全部溶于水中。冷却至4050后，加入适量活性炭进行脱色(重复进行两次)。得到无色透明溶液。（3）将步骤(2)制得的无色透明溶液直接加热蒸发浓缩到体积减至一半左右时，再转到水浴上继续浓缩至体积为 1/3 左右，即可停止加热，并在热水浴中放冷缓慢使之结晶，1020h后即可制得无色棱形结晶。2.1.3热熔法缺点据有关资料记载，l-吡咯烷酮羧酸在120分子内开始脱水，150155分子内脱水达完全。温度达到160以上，形成的l-吡咯烷酮羧酸将通过分子重排开始转型，到195200就完全消旋化。可能转变的过程如2-2所示：图2-2 热熔法制备l-吡咯烷酮羧酸方程式此方法，因为所得产品易消旋化，温度控制要求高，所以现在一般很少人采用。2.2半合成法【10】2.2.1反应原理 将42%谷氨酸水溶液在140下加热3小时，得到l-吡咯烷酮羧酸为主要原料下的反应液。经减压浓缩、结晶、洗涤、干燥，即得产品。转化率可达94%。合成路线如2-3所示：图2-3 半合成法制备l-吡咯烷酮羧酸方程式2.2.2 半合成缺点此方法为目前工业生产普遍的方法，但l-谷氨酸难溶于水，实际不溶于乙醇和乙醚、但却极易溶于甲酸。所以要配成42%l-谷氨酸水溶液需要在高温高压下进行。同时反应温度为140；也需要在高温高压下进行。整个过程都在高温高压下进行比较危险，而且耗能都比较大，对设备和操作压力的要求都比较高。所以，该种方法也不适合。2.3脱水剂脱水法2.3.1反应原理 以l-谷氨酸为原料，以氯仿为辅料，使用脱水剂cdi进行脱水反应，再用乙醚回收氯仿，抽虑、旋蒸、冷却、结晶，即得产品。反应方程式如2-4所示：图2-4 脱水剂脱水法制备l-吡咯烷酮羧酸方程式cdi是一种重要的医药中间体，可以用来合成咪唑类以及抗生素类药物等，广泛应用于酶和蛋白质的粘合剂【11】，尤其是作为键合剂应用于多肽化合物的合成。由于其特殊的结构，导致其化学反应活性较强，能与醇、胺、酸等发生反应，得到许多在一般方法下很难得到的酯、酮等化合物，而且反应过程中其对不同的官能团具有很高的选择性，能保持分子结构不变，因而在有机合成，生化合成，高分子等领域中都具有非常普遍的应用。随着这些领域的飞速发展，cdi已越来越受市场的青睐，国内外市场的需求量日益增大【12】。另外cdi 是咪唑的衍生物之一，咪唑结构里具有一个闭合的大建，且其中一个氮原子具有一个未成键的sp2轨道，轨道上含有一对孤对电子，这决定了cdi具有较强的化学反应活性，它能与-nh2、-oh、-cooh等官能团发生反应，合成一些利用普通化学方法难以得到的酯、酮、氨酯、碳酸酯、酰胺等化合物，尤其是其作为键合剂在合成多肽化合物时，在反应过程中其分子构型能够保持不变，这奠定了其在生物化学领域中的重要地位。2.3.2 脱水剂脱水法优点通过采用脱水剂cdi，可以降低反应温度，避免了高温高压的危险，同时避免了易消旋的可能，并能在安全的环境下反应，符合实验室的设备，更符合将来的社会的发展前景，有利于节约资源，环保安全。研究发现以cdi做脱水剂时, 反应具有产率高,条件温和的特点。 综上，cdi具有比热熔法和用42%的l-谷氨酸为原料两种方法更有利的实验条件，因此，本次实验采用cdi脱水剂在常温常压下进行反应脱水缩合反应。第三章 实验部分3.1 实验原料本实验所用原料及其理化性质如表3-1所示。表3-1 实验原料表实验原料理化性质作用l-谷氨酸在224225可分解；饱和水溶液ph值约3.2；难溶于水，易溶于热水。主要用于生产味精、香料，以及用作代盐剂、营养增补剂和生化试剂氯仿无色透明液体。有特殊气味。味甜。高折光，不燃，质重，易挥发。沸点6162。折光率1.4476。氯仿可作为有机合成原料，主要用来生产氟里昂（f-21、f-22、f-23）、染料和药物，在医学上，常用作麻醉剂。cdi外观为白色结晶，熔点113123。具有反应活性，能与cooh、nh2、oh等官能团进行反应cdi是一种重要的医药中间体，广泛用作酶和蛋白质粘合剂，抗生素类合成药物中间体，咪唑类农药乙醚无色透明液体。有特殊刺激气味。带甜味。极易挥发。其蒸汽重于空气。溶于低碳醇、苯、氯仿、石油醚和油类，微溶于水。相对密度0.7134。熔点-116.3。乙醚主要用作油类、染料、生物碱、脂肪、天然树脂、合成树脂、硝化纤维、碳氢化合物、亚麻油、石油树脂，松香脂、香料、非硫化橡胶等的优良溶剂。3.2 实验原料与仪器课题实验时所用到的相关试剂和仪器见表3-2、3-3。表3-2试剂表名称化学名称规格生产厂家l-谷氨酸c5h7no3br阿拉丁氯仿chcl3ar无锡市亚盛化工有限公司cdic7h6n4oar国药集团化学试剂有限公司乙醚(ch3ch2)2oar江苏彤晟化学试剂有限公司盐酸hclar江苏彤晟化学试剂有限公司表3-3仪器表名称规格型号生产厂家恒温水浴锅0400hh-wo巩义市予华仪器有限公司电动搅拌装置25wjj-1常州市国华电器有限公司电热套0380dztw北京市永光明医疗仪器厂旋转蒸发器0300r-201郑州长城科工贸有限公司台式循环水真空泵-0.10mpashb-3郑州杜甫仪器厂熔点仪0300wrs-1a天津国铭医药设备有限公司红外光谱仪/pesp.i.ftir天津港东科技发展有限公司高效液相色谱仪/大连依利特大连依利特分析仪器有限公司旋光仪-180180wxg-4上海索光光电技术有限公司3.2 实验方案本论文共分两组实验展开研究。第一组实验以产率为目标，实验以3g l-谷氨酸和4.2g cdi分别在氯仿含量分别为60ml、40ml、20ml以及反应温度分别为55、45、35反应3h进行实验；第二组实验以纯度为目标，实验以3g l-谷氨酸、4.2g cdi及48ml氯仿分别在55温度下分别反应1h、2h、3h、4h进行实验。3.3 实验步骤3.3.1 产率实验以下实验步骤以氯仿含量为20ml，加热温度为35为例具体说明。其余实验除氯仿含量以及加热温度这两个工艺参数不同外，其余一致。（1）在250ml四口烧瓶中依次加入20ml氯仿，3.0g l-谷氨酸搅拌加热升至35（2）用恒压滴液漏斗往体系中缓缓滴加混合有脱水剂的氯仿溶液（4.2g cdi溶于12.0ml氯仿中），滴加完毕后，保温3h，撤去加热。（3）冷却至室温后过滤，固体加少量乙醚搅拌过滤，乙醚回收。（4）将固体物质溶于水中，滤去不溶物，蒸发浓缩，除去部分水后，冷却析出。表3-4产率实验原始数据表 温度/氯仿/ml3545552015.21%4014.17%6024.67%13.11%3.68%3.3.2 纯度实验 以下实验步骤以反应时间为1h为例进行具体说明，其余实验步骤除反应时间参数不同外，其余一致。（1）在250ml四口烧瓶中依次加入48 ml氯仿，3.0g l-谷氨酸搅拌加热升至55（2）用恒压滴液漏斗往体系中缓缓滴加混合有脱水剂的氯仿溶液（4.2g cdi溶于12.0ml氯仿中），滴加完毕后，保温1h，撤去加热。（3）冷却至室温后过滤，固体加少量乙醚搅拌过滤，乙醚回收。（4）将固体物质溶于水中，滤去不溶物，蒸发浓缩，除去部分水后，冷却析出。表3-5纯度实验原始数据表反应时间/h纯度/%135.3%238.3%367.1%468.3%第四章 结果与讨论4.1 氯仿含量对产率的影响图4-1 55下不同氯仿含量对产率的影响 根据图4-1可知，随着氯仿含量的提高，l-吡咯烷酮羧酸的产率随着氯仿含量的增多而降低，由此可得出，当氯仿含量为20ml时，产率最高为15.21%。4.2 反应温度对产率的影响图4-2 60ml氯仿量下不同温度对产率的影响 如图4-2所示，随着温度的升高，l-吡咯烷酮羧酸的产率下降，产率随着温度的变化几乎为反比。60ml氯仿下，温度为55时，最大的l-吡咯烷酮羧酸的产率为24.67%。4.3 反应时间对纯度的影响图4-3 不同时间对纯度的影响由图4-3可知，纯度曲线可以分为三个部分，即12h，23h，34h部分。并且第一部分与第三部分的曲线趋势近乎一致，而第二部分上升速度很快。由此，可知随着反应时间的延长，l-焦谷氨酸的纯度先缓慢上升，而后快速上升，最后随着时间的继续延长，纯度上升趋势渐渐放缓，最终近乎水平。4.4产品表征4.4.1熔点测定熔点是物质重要的物理常数，通过测定固体物质的熔点，可以定性地鉴别物质及确定物质的纯度。并且，更加值得一提的是，只有纯物质的物理常数才有意义。纯物质固、液态之间的变化相当敏锐，熔点范围狭窄，一般不超过0.5。经过测定，以l-谷氨酸为原料合成l-吡咯烷酮羧酸（考察时间的影响），数据如下：表4-1 熔点一览表热熔法1h2h3h4h初熔（）158160160160160终熔（）162162162 162 162由表可知，在反应时间为1小时时，熔程较短，说明里面杂质的含量较热熔法的熔程少，根据l-吡咯烷酮羧酸的商定标准：取干燥品，用毛细管法（中国药典2005年版附录 c）测定应为160162。从数据上看，可判定为产品是l-吡咯烷酮羧酸。4.4.2红外光谱红外光谱作为“分子的指纹”广泛用于分子结构和物质化学组成的研究。根据分子对红外光吸收后得到谱带频率的位置、强度、形状以及吸收谱带和温度、聚集状态等的关系便可以确定分子的空间构型，求出化学建的力常数、键长和键角。从光谱分析的角度看主要是利用特征吸收谱带的频率推断分子中存在某一基团或键，由特征吸收谱带频率的变化推测临近的基团或键，进而确定分子的化学结构，当然也可利用物质对红外光波的吸收不进行定性及定量的，不同的物质具有不同的化学键，其吸收波长不同，而对光波吸收的多少与物质的量成正比，因此可以用来定量。红外光谱是用来判断该物质是否是所需物质常用的一种分析方法。从下面两张图上看，这两者的谱图形状相似，出峰时间也相差无几，可以判定该物质与所需合成物质属于同一物质，即产品为l-吡咯烷酮羧酸。 图4-4 标样红外光谱图图4-5 产品红外光谱图4.4.3高效液相色谱高效液相色谱是利用混合物中各组分在不同的两相中溶解，分配，吸附等化学作用性能的差异，当两相作相对运动时，使各组分在两相中反复多次受到上述各作用力而达到相互分离。目前，高效液相色谱已成为医学、药学、化学、环保、生化等领域中重要的分离分析技术。图4-6 产品的高效液相色谱的谱图保留时间为2.14250min，与其标准品保留时间差不多，可以定性认为，该产品为l-焦谷氨酸，用归一法计算的公式为：式中:ai组分i的峰面积。如图所示，计算其产品纯度为96.85%。第五章 结论5.1最佳合成工艺5.1.1 合成步骤（1）在250ml的四口烧瓶中依次加入16ml氯仿，3.0gl-谷氨酸搅拌加热升至55；（2）用恒压滴液漏斗往体系中缓缓加入cdi的氯仿溶液（4.2gcdi溶于4ml的氯仿中），滴加完毕，保温4h，撤去加热；（3）冷却至室温后过滤，固体加少量乙醚搅拌过滤，乙醚回收；（4）将固体物质溶于水中，滤去不溶物，蒸发浓缩，除去部分水后，冷却析出大量晶体。5.1.2 讨论（1）产率不高可能原因如下：在准备过程中，cdi在溶于氯仿溶液的过程中见光，使得cdi部分失效，脱水缩合的作用不大，因此，产率变低。在反应过程中，搅拌过程可能没有搅拌均匀，有部分原料沉底，反应不彻底。后处理过程中，不溶物中可能还含有产品，因此产