心血管疾病专家共识.doc

目 录1. 硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识 22. 依诺肝素在acs抗凝治疗的中国专家共识 123. 冠脉介入治疗术后药物应用 134. 2009年基层版中国高血压防治指南适用于广大基层医生 175. 急性st段抬高心肌梗死pci专家共识 226. 急性st段抬高心肌梗死（stemi）临床路径标准 317. 经皮冠状动脉介入治疗指南 388. crj最新急性心肌梗死指南 529. acc/aha最新st段抬高心肌梗死治疗指南 5310. 冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识(最新更新) 7811. 急性st段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识（2009） 8612. 急性冠脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗的中国专家共识（草稿） 9513.稳定性冠心病患者血糖管理的中国专家共识（修订版讨论稿）10314.糖化血红蛋白在急性心肌梗死中的应用价值 11415. 心血管疾病一级预防中国专家共识（终稿） 11716. 解读acc/aha 2009心衰指南之精粹 13217. 2008抗心律失常药物治疗指南 13518. accp心房颤动抗栓治疗简明指南 14919.胺碘酮抗心律失常治疗应用指南（2008） 16420. 心房颤动诊疗的中国专家共识 17821. 慢性收缩性心力衰竭治疗指南 18822. aha/nhlbi学术文告:代谢综合症诊断及处理（执行总结）20123. 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识 20624. 苯磺酸左旋氨氯地平临床应用中国专家共识（终稿） 23125. 胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（定稿） 23526. 厄贝沙坦临床应用中国专家共识（讨论稿） 23927. 选择性因子xa抑制剂磺达肝癸钠急性冠脉综合征临床应用中国专家共识（终稿） 24328. 常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识 25029. 中国急性肺血栓栓塞症诊断治疗专家共识 280硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识1879年，年仅26岁的英国医生willian murrell首次报道硝酸甘油可有效治疗心绞痛，由此揭开了有机硝酸酯类药物在临床应用的新的历史篇章。有机硝酸酯（organic nitrates，以下简称硝酸酯）是使用最为广泛的抗心绞痛和抗心肌缺血药物之一，临床医生对其十分熟悉。为规范临床实践中硝酸酯的使用，中华医学会心血管病学分会，中国医师协会心血管内科医师分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员共同制定此共识。一、 硝酸酯的药理学特性1.作用机制细胞水平硝酸酯在临床应用长达百余年后，直至上世纪八十年代人们才逐步认清其作用机制的基点是，非内皮依赖性的外源性（exogenous）一氧化氮（nitric oxide，no）供体，即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应，这一点与内源性（endogenous）no供体形成鲜明对照，只有内皮（endothelium）结构完整、功能正常时，no等舒血管物质才能被合成，舒缩血管物质保持平衡。内皮功能失调时，no等舒血管物质合成减少，而缩血管物质合成增多，活性亦异常增强，参与动脉粥样硬化和高血压等疾病的发生发展过程，而硝酸酯在这些病理生理状态下仍可独立地发挥血管平滑肌舒张效应。硝酸酯进入体内后，在静、动脉血管平滑肌的细胞膜或邻近部位完成生物代谢过程：通过特异性的代谢酶转化为活性的no分子，激活可溶性的鸟苷酸环化酶（sgc），使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷（cgmp）浓度增加，通过进一步激活cgmp依赖性的蛋白激酶c（protein kinase c，pkc），抑制细胞外ca2+ 内流，减少细胞内 ca2+释放，增加细胞内 ca2+排出，从而使细胞内ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒张（1）。血小板内cgmp 浓度增加，ca2+水平的降低，抑制了血小板的聚集反应，具有抗血栓作用（2，3）。硝酸酯对全身及局部循环的作用硝酸酯的舒血管效应呈剂量相关的血管特异选择性。低剂量时舒张大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注压下降，容积减小，舒张末期压力以及室壁张力随之下降，心脏前负荷降低，心脏搏出量下降，心肌氧需求量（mvo2）减少；中等剂量时，主要舒张冠脉的大、中传输动脉，使其阻力下降；高剂量时，则外周阻力小动脉舒张，血压下降，心脏后负荷降低，进一步降低mvo2，但这一效应因反射性心动过速和收缩力增强而被部分抵消。传统观念认为，硝酸酯控制和预防心肌缺血发作的主要机制是上述降低心肌前、后负荷，使心肌氧耗量下降所致（4）。近些年来愈来愈多的证据表明，其对冠脉循环的局部作用在抗缺血治疗过程中亦发挥着同等重要的作用。在冠脉循环局部，硝酸酯除可舒张心外膜大的传输动脉外，还可预防或逆转冠状动脉的收缩或痉挛，舒张侧枝循环动脉，使侧枝循环血流增加，改善缺血区域的血流供应，扩张因粥样硬化而狭窄的冠状动脉（5）。心肌缺血时，远端和侧枝动脉由于缩血管物质的效应而呈紧张性的收缩状态（6），进一步恶化冠脉灌注，而硝酸酯对其产生明确的舒张效应，改善冠状动脉的内皮功能（7，8）。硝酸酯在临床常规的剂量范围内主要选择性地舒张心外膜大的传输动脉和侧枝动脉，而对微动脉不产生舒张效应，在治疗冠心病时可有效避免“冠脉窃血”现象的发生，这一点与其它血管扩张剂如硝普钠、腺苷和潘生丁等形成鲜明对照。后者由于选择性地显著扩张微动脉，而对大、中动脉的作用较弱或缺如，造成缺血区血流向非缺血区流动，易于导致冠脉窃血。目前已有研究表明，造成上述现象发生的原因，可能与在冠脉微循环中缺乏使硝酸酯转化为no所需要的特异性的代谢酶有关，而硝普钠等经非酶代谢途径，在冠脉循环中直接产生no，使微动脉扩张（7）。硝酸酯的肺部循环效应亦发挥重要的临床作用。其可降低左、右心室的灌注压力，以及肺静脉压力和肺毛细血管锲压，同时扩张阻力小动脉，减轻心脏后负荷，使心室射血阻力下降，中等程度增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量。但硝酸酯作用于功能正常的心脏，血液动力学效应显著不同，心输出量减少而非增加（9）。硝酸酯可扩张肺小动脉血管床，在临床上对继发性肺动脉高压有一定的缓解作用，但对原发性肺动脉高压的治疗无明确的有益作用（10）。由于硝酸酯药物亦可扩张脑血管床，使脑部血容量增加，故此类药物在颅内压升高时禁止使用（10）。硝酸酯的抗血小板聚集，抗栓，抗增殖效应，以及改善主动脉的顺应性，降低主动脉收缩压等机制，在治疗作用中可能发挥协同效应（10）。2. 硝酸酯的药代动力学特点硝酸酯包括：硝酸甘油（nitroglycerin，ntg），二硝酸异山梨醇酯（isosorbide dinitrate，isdn），单硝酸异山梨醇酯（isosorbide 5-mononitrate， ismn）和戊四硝酸醇酯（pentaerythritol tetranitrate，pt），赤藻糖醇四硝酸酯（erythritol tetranitrate， et），其中前三者在临床中使用广泛。不同的硝酸酯类药代动力学特点区别显著（10）。ntg是硝酸酯的代表药物。其特点是性质不稳定、易挥发、易燃、易爆，肝脏的首关清除效应强，口服生物利用度小于10，因此，不适宜口服。常用剂型为舌下含片、喷剂、透皮贴剂、膏剂和静脉制剂等。ntg半衰期很短，仅约数分钟，停止静脉滴注或透皮贴剂移除后，血药浓度在20-40分钟内即迅速降低。ntg在血管壁进行代谢，静脉血管对ntg的摄取能力明显强于动脉。早期研究显示，舌下含服ntg后，最低有效血药浓度为1ng/ml（11），但需要强调的是在临床中监测ntg的血浆浓度没有实际意义，因为持续应用ntg后将产生耐药性，血药浓度与临床疗效之间缺乏关联性（10）。ntg舌下含片的性质不稳定，有效期仅为3个月左右，因此，为确实保证其在急性缺血发作时能及时发挥治疗作用，应嘱患者将药片持续放置于出厂时提供的原始密闭的棕色小玻璃瓶中，避光保存，每三个月需重新更换一瓶新药。静脉滴注ntg时，由于普通的聚氯乙烯塑料输液器可大量吸附ntg溶液，使药物浓度损失40-50，因而，临床上静脉滴注ntg时应选用特殊的非吸附型输液器（10）。isdn自1947年问世后，业已成为临床使用最为广泛的长效硝酸酯，其肝脏的首关清除效应明显低于ntg，口服剂型常用，但生物利用度仍较低，约为20-25。isdn母药分子的半衰期为50-60分钟，在血中存在时间短，药理学活性很低，在肝脏代谢为两个活性代谢产物2-ismn和5-ismn，后者半衰期4-6小时，发挥主要的后续延长的药理学作用（50-60），而前者活性较弱，几乎无实际临床意义。ismn是晚近研制的新一代的长效硝酸酯，1978年开始用于临床，口服后无肝脏的首关清除效应，生物利用度近乎100。无需经过肝脏代谢，母药直接发挥药理学特性，半衰期长达4-5小时。临床常用硝酸酯的药代动力学特点见表1（10），isdn与ismn的主要区别见表2（10）。表1. 常见硝酸酯的药代动力学特性药物名称常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服ntg0.3-0.62-520-30 min舌下含服isdn2.5-105-2045-120 min口服isdn10-60 bid, tid15-452-6 h口服isdn-sr80-120 qd60-9010-14 h口服ismn20 bid30-603-6 h口服ismn-sr60-120 qd60-9010-14 h表2. isdn和5-ismn的药代动力学区别isdn5-ismn生物利用度20-25100半衰期30-60 min4-5 h活性代谢产物2-ismn, 5-ismn无血浆水平低高剂 型#iv，sl，膏剂，喷剂，平片，sr平片，sr# iv：静脉，sl：舌下含服，sr：缓释片。美国只有口服及舌下含服剂型。3. ismn静脉制剂的使用缺乏合理性由于静脉滴注ntg具有起效快，代谢快，剂量易于控制，便于调整等优点，在控制急性心肌缺血发作，急性心力衰竭和肺水肿治疗中占据重要地位（10）。加之其口服途径需历经强烈的肝脏首关清除效应，生物利用度小于10，而静脉制剂直接进入血液循环，避免了肝脏首关清除效应带来的血药浓度损失，因此其存在具有药代动力学和临床应用的合理性。而ismn口服无需经历肝脏的首关清除效应，口服吸收完全，生物利用度近乎100，故从药代动力学的角度，ismn无需制成静脉制剂。此外研究还显示，静脉滴注ismn后，起效、达峰、达到稳态的血药浓度时间均明显延迟于同等剂量的口服制剂（12-14）。若采用弹丸式静脉推注的方法，可使ismn作用时间明显加快，但弹丸式法将造成给药初期血流动力学的急剧变化，以及难以预计的后期药物蓄积效应，为临床治疗带来极大的不确定性，因此临床应用中不应以弹丸式静脉推注任何硝酸酯制剂。综上所述，静脉ismn在临床应用中缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无ismn静脉剂型用于临床（10，15-17）。二、硝酸酯耐药性的发生机制和预防方法由于硝酸酯的耐药性普遍存在，迅速发生，明显限制其治疗效应，成为困扰临床使用的主要问题，须引起足够重视。任何剂型的硝酸酯若使用不正确，连续用药超过24小时均可出现耐药，如24小时连续静点ntg，或不撤除透皮ntg贴剂，以及以非耐药方式口服几个剂量的isdn或ismn之后等（10）。早在1888年stewart即已报告这一现象的发生，随着硝酸酯的长期广泛应用，其普遍存在的耐药性日益受到临床的高度关注，但其确切的发生机理由于涉及环节复杂，至今仍未完全清楚。发生机理所谓硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续用药后引起的血液动力学和抗缺血效应的迅速钝化或消失。可分为如下三类：短期（1天）连续使用后的所谓“假性耐药（pseudotolerance）”，长期连续使用（3天以上）后的“真性耐药”，亦称“血管性耐药（vascular tolerance）”（18），以及“交叉性耐药（cross-tolerance）”，即使用一种硝酸酯后，引起其它硝酸酯或no供体性血管扩张剂，以及内源性no等的舒血管作用的下降。与血管性耐药有关的典型现象是撤除硝酸酯治疗后，心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重，即所谓的撤药或反跳效应（withdrawal or rebound effect）。硝酸酯耐药与硝酸酯抵抗（resistance）不同，后者是指重度心力衰竭时，在治疗初期机体即原发性对硝酸酯无反应或低反应的现象，见以下硝酸酯在心力衰竭治疗中的相关内容。连续低剂量使用ntg24小时出现的假性耐药可能与神经激素的反向调节（neurohormonal counterregulation）和血管容量增加有关，即所谓的“神经激素调节学说（neurohormonal concept）”。ntg使用后动脉血压下降，反射性引起压力感受器兴奋，激活交感肾上腺和肾素血管紧张素（raas）系统，导致循环中儿茶酚胺水平和释放速率，血管加压素，肾素，血管紧张素ii和醛固酮等的水平增加。这些变化并非是ntg特异性的，其它 血管扩张剂使用后亦伴随此现象的发生。这类神经激素的反向激活程度与药物的剂量呈正相关。ntg所致的血管容量增加与ntg导致的静水压（starling force）改变和/或醛固酮介导的水钠潴留相关（18）。长期应用硝酸酯后引起血管自身结构和功能改变而导致的耐药，称为血管性耐药，即所谓的真性耐药。目前认为血管性耐药与交叉性耐药的发生机制相似，可能与血管内过氧化物的生成（superoxide formation）过多，导致蛋白激酶c异常激活，缩血管物质的生物活性过度增强，即所谓的“氧化应激学说（oxidative stress concept）”，以及硝酸酯生物活性/转化过程异常，导致no合成减少，功能异常，即所谓的“生物活性/转化异常学说（abnormal bioactivatio/biotransformation concept）”。大量的人体和动物研究证实，上述学说中的如下多个环节均可导致血管内皮细胞和平滑肌细胞功能受损，在血管性耐药的发生过程中发挥重要作用：pkc激活还原型辅酶a（nadph）氧化酶，导致内皮和血管平滑肌细胞内过氧化物的生成增多；pkc直接抑制一氧化氮合酶（nos）的活性；过氧化物导致内皮源性nos的非偶联（uncoupling）作用增加；血管平滑肌pkc活性增加导致缩血管物质活性的异常增高；线粒体内乙醛脱氢酶2（aldh2）和胞浆内质网中细胞色素p450酶的活性下降，导致硝酸酯的生物活性/转化受损；过氧化物抑制血管平滑肌细胞内sgc的活性，使cgmp水平降低；通过磷酸二酯酶（pde）介导的cgmp失活作用的增加；和过氧化物抑制前列环素合成酶（pgi-s）的活性，导致pgi2的合成减少等（18）。非正确持续使用硝酸酯后产生的耐药，造成内皮功能受损，两者如影相随，彼此形成恶性循环，若不加以纠正，对患者预后可能产生不利影响（19，20）。预防硝酸酯耐药或交叉性耐药的方法根据硝酸酯耐药性发生机制的学说，临床曾探讨多种途径预防耐药性的发生，如合并使用抑制交感肾上腺活性的b-受体阻滞剂，抑制raas系统活性的血管紧张素转化酶抑制剂（acei）和血管紧张素受体拮抗剂（arb），降低氧化张力的他汀类药物，肼苯哒嗪，维生素c，维生素e，以及改善硝酸酯生物/转化活性的巯基供体类药物，pkc拮抗剂和叶酸等，但是不同研究之间结果相互矛盾，这些途径均未完全定论（18，21-41）。临床上预防硝酸酯耐药最可靠和使用最普遍的方法是提供24小时血药浓度的偏心分布。即通过间断（intermittent dosing）或偏心（eccentric dosing）给药模式，提供24小时中至少有10个小时无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval），如应用ntg透皮贴剂10-14小时后即应撤除，口服普通平片的isdn和ismn时，两次给药的间隔为6-8小时，缓释剂型则每天给药一次。表3列举了常用硝酸酯药物偏心给药的方法（10，42-48）。表3. 预防硝酸酯耐药的推荐的偏心给药方案剂型剂量参考文献isdn(dilatrate-sr)30mg 7 am, 1 pm*thadani&lipicky (1994)ismn(monoket, ismo, elantan)20mg 8 am和3 pmparker(1993)ismn延释片(imdur)120-240 mg每天chrysant (1993)透皮肤ntg贴片7.5-10 mg/12 h 12小时后移除贴片demots (1989)阶段性释放ntg贴片15 mg大部分在最初12h释放parker (1989)*am：早晨；pm：下午间断（ntg静脉滴注或透皮贴剂12小时后撤除等）或偏心给药（isdn和ismn普通平片）方法提供的至少10小时的无硝酸酯浓度期，可有效预防硝酸酯耐药或交叉耐药的发生，却不可避免地出现如下不良后果：一是若无其它 措施存在，在无硝酸酯浓度期患者丧失了应有的保护作用；二是血管反跳效应，即心肌缺血发生频率增加和/或程度加重，甚至导致心肌梗死和死亡（10，18，21）。其发生机理与内皮功能受损，缩血管物质的反应性异常增强有关，因而预防血管反跳效应的有效方法是在无硝酸酯浓度期合并使用b-受体阻滞剂，或/和加用acei。在无硝酸酯浓度期缺血或心绞痛发作时亦可临时舌下含服ntg或isdn，终止发作（10，18，49）。随机临床试验和血液动力学研究均证实缓释ismn，如依姆多（imdur）等，由于药物制剂工艺（durules技术）的先进性，提供了24小时血药浓度的优化分布（50）。口服60mg或120mg imdur后，约30-60分钟起效，4-6小时达峰，有效血药浓度覆盖10-12小时，其后12-14小时血药浓度低于治疗窗的下限，可有效避免耐药性的发生（51-54），而谷底药物浓度并非完全消失，而是处于“低浓度（nitrate-low）”状态，可抑制血管反跳效应的发生（55）。因此，一天口服一次imdur，在发挥抗缺血效应的同时，既可有效避免耐药性的发生，亦不出现血管反跳效应，加之无论进餐与否均不影响其达峰时间，肝肾功能不良以及老年人均无需调整剂量，因此imdur可作为需要长期硝酸酯治疗者的优先选择（50）。三、硝酸酯的治疗适应症 硝酸酯的临床适应症及相应作用机理见表4（10）。表4. 硝酸酯的作用机制与临床适应症的关系冠心病减少心肌耗氧量减小左心室容积降低左心室灌注压降低左心室收缩压降低血管阻力改善主动脉顺应性，降低主动脉收缩期压力 增加冠脉血供舒张心外膜下冠脉扩张冠脉狭窄部位改善冠脉内皮功能扩张冠脉侧枝血管或远端小动脉抗血小板，防止血栓形成充血性心力衰竭减小左、右心室容积收缩功能不全降低左、右心室灌注压降低体循环血管阻力降低动脉压降低肺动脉压和右心房压改善内皮功能冠脉疾病的病人：增加冠脉血流减少二尖瓣返流舒张功能不全降低左右心室灌注压，减轻肺充血高血压降低收缩压降低体循环血管阻力改善主动脉顺应性，降低主动脉收缩期压力1.冠心病急性冠脉综合征2007-2009年，美国aha/acc和欧洲esc都相继颁布了更新版的急性st段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南，以及不稳定型心绞痛/非st段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南，可统称为急性冠脉综合征（acs）指南。在这些更新版本的指南其中，所涉及的硝酸酯的抗缺血和抗心绞痛的相关内容相近，且与之前的版本无明显改变。在acs的急性期，对无禁忌症的进行性缺血患者，可立即舌下含服0.4mgntg，之后可每隔5分钟追加给药，最多3次，同时评估静脉应用ntg的必要性。在最初48小时内，对缺血持续存在、高血压和肺水肿的患者可考虑使用静脉滴注ntg，起始剂量为5-10mg/min（非吸附性输液器），每3-5分钟递增剂量一次，5-20mg /min/次，剂量上限一般不超过200 mg /min。剂量的调整主要依据患者缺血症状/体征改善与否，以及是否达到血压效应。若患者的缺血症状或体征减轻，无须为达到血压效应而继续增加剂量。倘若缺血症状或体征没有减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应。既往血压正常者，ntg递增剂量时不应将收缩压（sbp）降至110mmhg，基础为高血压者，平均动脉压（mbp）的下降不应超过25。硝酸酯禁用于sbp90mmhg或发病后血压较基线水平下降幅度超过30mmhg或以上者，而hr100bpm，以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯。连续静脉滴注ntg24小时，即产生耐药，因而，临床若需连续用药24小时以上，应采取小剂量间断给药方式，以达到血药浓度的偏心分布。需要强调的是，若患者临床缺血症状或体征已消失，再持续使用静脉ntg不正确，应予以避免。在连续使用静脉ntg过程中出现缺血复发，可通过增加给药剂量恢复药物反应，症状控制数小时后，再次尝试间断给药。若患者的缺血症状或体征消失已达12-24小时，即应逐步减量，直至停用静脉制剂，并向非耐药剂型的口服药过渡。临床应避免骤然停用ntg，防止出现血管反跳效应，使心肌缺血恶化，造成严重后果。在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用可明确改善患者预后的b-受体阻滞剂和/或acei。当出现血压降低等情况，限制上述药物的合用时，应减小、必要时停用硝酸酯，为b-受体阻滞剂或acei的使用提供空间。临床上在应用硝酸酯之前，对男性患者还应仔细询问是否服用治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶抑制剂，如西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafil）和伐地那非（vardenafil）等，因为两者合用可导致难以纠正的、严重的和持续的低血压反应，心肌梗死，甚至死亡。因此发病前24小时或48小时服用过此类药物的acs患者禁用硝酸酯。硝酸酯在acs中的治疗地位，因近年的gissi-3和isis-4两项大规模临床研究显示在acs急性期使用硝酸酯不能降低患者病死率而受到挑战，但由于这两项研究的受试者在院前以及对照组使用非研究用的活性硝酸酯比例高达约60，削弱了统计学差异效能，因此硝酸酯仍是目前acs抗缺血治疗的重要药物（15-17）。慢性稳定型心绞痛acc/aha、esc和中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会有关慢性稳定型心绞痛指南均明确指出，其治疗的主要目标是预防和减少缺血事件发生，提高生活质量。表5 列出了中国临床常用的几种硝酸酯在美国acc/aha指南中推荐的抗心绞痛剂量。表5. aha/acc指南推荐的硝酸酯抗心绞痛剂量药物名称给药途径剂量效应持续时间ntgisdn5-ismn舌下含服喷剂静脉制剂舌下含服口服口服，缓释制剂静脉制剂口服0.3-0.6mg 最大到 1.5mg必要时给0.4mg 5-200mg /min2.5-15mg5-80mg, 2-3 次/日40mg, 1-2 次/日1.25-5.0 mg/h20mg, 2次/日60-240mg, 每日一次1.5-7 min同上7-8 h后耐药最长达60 min最长达 8 h最长达 8 h7-8 h 后耐药12-24 h12-24 h-受体阻滞剂由于其明确的抗缺血效应，以及大规模随机临床试验证实的改善预后的疗效，是指南推荐的一线抗心绞痛药物。此外指南中还推荐将b-受体阻滞剂与硝酸酯联合进行抗缺血治疗，二者相互取长补短，相得益彰。硝酸酯降低后负荷后，反射性增加交感紧张度，引起心动过速，b-受体阻滞剂可予以抵消； -受体阻滞剂显著减慢心率后，可能增加左心室容量和舒张末期压力和室壁张力，从而增加心肌氧耗，硝酸酯可克服这一不利因素。因此，两者合用较单独使用可发挥更大的抗缺血疗效（56-58）。近期发表的一项用数据库进行回顾性分析的非随机临床研究显示，冠心病患者长期使用长效硝酸酯药物可能增加病死率，但由于其存在如下诸多缺陷：非随机对照试验、无明确记录所用硝酸酯药物的种类和剂量、前后随访数据丢失量大、统计方法学处理有待商榷和事件样本量过少等，因此研究结果只能为将来的大规模临床试验提供假说，不能由此轻易否定长效硝酸酯在冠心病中的应用价值（59，60）。无症状性心肌缺血所谓无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，smi），亦称隐匿性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据，而无相应的缺血临床症状，系隐匿型冠心病的一种亚型（61）。smi在各类冠心病患者中广泛存在，如稳定型冠心病患者中，四分之三的缺血事件是smi类型的（62），心肌梗死后患者有80-100存在smi（63），90的不稳定型心绞痛（ua）患者存在smi（64），因此，有典型心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的冰山一角。大部分患者的缺血事件都是混合型的，即包括一少部分有症状的，更包括一大部分的smi。老年、糖尿病、女性和/或合并存在心力衰竭者，smi的发生率更高。有典型症状的缺血与smi存在如下区别：前者大部分发生在体力或情绪负荷过重的白天，持续时间较短，通常仅为几分钟；而后者发生的高峰时段多为凌晨，呈明显的昼夜节律分布趋势（circadian pattern），与心脑血管事件的高发时段相吻合，smi的持续时间较长，通常数分钟，甚至长达1小时（61）。大量研究证明，频繁发作的一过性缺血（大部分均为smi），无论是否存在症状，均是acs这类高危患者死亡和mi等近期和远期不良预后的一个显著的独立预测因素，死亡，mi和再次血管重建术的危险增加3-5倍（65-80）。因而，在临床实践中，尤其对高危患者，应高度重视smi。制定诊断和治疗策略时需重点考虑其是否存在缺血事件，而非有否临床症状（61，65）。诊断smi的常用手段包括：动态心电图监测（holter），放射性核素，超声心动图，正电子发射断层扫描（pet），运动负荷，多巴酚丁胺超声负荷等。如下标准可提高holter诊断smi的准确度：st段压低程度至少应超过0.5mm，持续时间 60s，st段压低具有可恢复性（reversibility）（61）。治疗smi的有效手段与有症状的心肌缺血相同，常用药物包括b-受体阻滞剂、硝酸酯和钙通道阻滞剂等。综上所述，预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要措施，硝酸酯是其中不可或缺的组成部分。需要强调的是，在临床实践中，冠心病患者的管理是综合性的，包括改善生活方式，积极有效的控制危险因素，对无禁忌症者，使用抗血小板药物、他汀类药物，b-受体阻滞剂和acei或arb等改善预后的药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等。而这些改善预后药物的绝大多数又可能预防硝酸酯的耐药性，提倡与之合并使用。2. 心力衰竭慢性心力衰竭isdn和ismn等硝酸酯是强力的静脉扩张剂，同时亦可降低动脉血管阻力，加之研究表明其可抑制心肌和血管增殖，遏制左心室重塑等，因此，可用于在利尿剂、b-受体阻滞剂和acei或arb等标准治疗的基础上，仍存在明显的充血性症状的慢性心力衰竭患者，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量（81-84）。数项大规模随机临床研究证实了isdn与肼苯哒嗪联合应用（h-isdn）对慢性收缩性心力衰竭患者减轻症状和改善预后的价值。基于随机临床试验的证据，目前指南推荐，若左心室射血分数（lvef）40的中重度非洲裔美国心衰患者，在acei、b-受体阻滞剂和利尿剂等标准治疗的基础上，仍存在无法控制的明显症状者，加用h-isdn可降低死亡率，改善预后。对于因低血压或肾功能不良无法耐受acei或arb的有症状性心衰患者，可选用h-isdn作为替代治疗。而对于lvef40既往未使用过acei治疗，或对acei可以良好耐受的心衰患者，不应使用h-isdn取代acei。h-isdn之所以对慢性收缩性心力衰竭患者有改善预后的作用，至少部分与肼苯哒嗪的抗氧化张力特性，预防硝酸酯耐药有关（17，18，31，42，81，85，86）。对于lvef正常的舒张性心功能不全患者，硝酸酯可降低心室灌注压，减轻呼吸困难症状（10，81）。急性心力衰竭静脉ntg主要通过扩张容量血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺充血，因而是使用最为广泛的治疗急性心力衰竭（ahf）的血管扩张药物之一，尤其适宜于合并高血压、冠脉缺血和重度二尖瓣关闭不全的ahf。然而，约有20或以上的ahf，在使用静脉ntg的初期即表现为对ntg无反应或反应低下，即所谓的ntg抵抗现象或快速抗药反应（tachyphylaxis）。这种药物抵抗现象既可发生在之前持续使用ntg的情况，亦可发生在首次使用的最初时段，因此与硝酸酯耐药存在明显不同。硝酸酯抵抗现象仅出现在心衰患者中，病情越重，发生率越高，研究显示50的iv级心衰患者存在程度不同的硝酸酯抵抗。其发生可能与以下因素相关：外周血管床或组织受到机械性压迫；钠水渗透至血管壁；静脉循环的过度充盈和顺应性下降；药物的生物利用度下降；硝酸酯在血管内的代谢和转化异常，以及动静脉对缩血管物质的反应性过度增强等，这些机制的一部分亦参与了硝酸酯耐药的发生过程。颈静脉压增高和外周水肿是硝酸酯抵抗的有效提示信号，强力利尿和增大药物剂量常使抵抗消除（81，17，87-90）。欧洲esc指南推荐的静脉硝酸酯治疗ahf的剂量见表6（17）。表6. 静脉硝酸酯在ahf的应用血管舒张剂适应症剂量主要副作用其它 ntg肺充血、水肿bp90mmhg起始剂量10-20g/min最高增至200g/min低血压、头痛连续应用产生耐药isdn肺充血、水肿bp90mmhg起始剂量1mg/h最高增至10mg/h低血压、头痛连续应用产生耐药3. 静脉ntg在高血压危象和围手术期高血压中的应用静脉ntg是指南推荐的为数不多的高血压危象的有效治疗药物之一，从5g/min起始，用药过程中持续严密监测血压，切忌使血压急剧过度下降，应根据血压变化，逐渐递增剂量，推荐的剂量范围为5-100g/min，尤其适用于冠脉缺血伴随的高血压危象治疗。静脉ntg亦常用于围手术期的急性高血压，尤其是冠脉旁路移植术者（10，91）。四、硝酸酯的不良反应及禁忌症硝酸酯最常见的不良反应为头痛，呈剂量依赖性和时间依赖性，降低初始剂量和随着使用时间的延长，大部分头痛可以消失，阿司匹林可以有效缓解硝酸酯引起的头痛反应。头痛的消失并不意味着抗心绞痛和抗心肌缺血效应的减弱或缺失。硝酸酯亦常引起低血压，可伴随出现头晕，恶心，心悸等。在容量不足或下壁合并右室梗死时，由于心室低充盈状态可刺激血管迷走反射（bezold-jarisch reflex），出现心动过缓，低血压，甚至晕厥。舌下含服ntg可能导致口臭。长期大剂量使用硝酸酯可能引发罕见而严重的高铁血红蛋白血症，系血红蛋白被氧化为高铁血红蛋白所致，一旦出现应予静脉注射亚甲蓝（1-2mg/kg）纠正（10，42）。但有研究显示，连续使用3-4周的300-400 g/min静脉ntg，亦未出现高铁血红蛋白血症（92）。静脉ntg可引起肝素抵抗现象，可能由其自身或溶剂丙二醇所致，由于研究结果的不一致性，目前临床使用静脉ntg是否需常规增加肝素用量尚无定论（10，93-96）。急性下壁合并右室梗死是硝酸酯的禁忌症，其降低右心室充盈压，可使业已下降的心输出量进一步恶化。硝酸酯禁用于梗阻型肥厚性心肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主动脉瓣狭窄的患者。硝酸酯降低心脏前后负荷，当左室流出道存在严重的固定梗阻时，可出现致命性的低血压。硝酸酯也应慎用于心包填塞或缩窄性心包炎和重度二尖瓣狭窄的患者，因其扩张容量血管床，减少回心血量，使已经下降的舒张期灌注压进一步降低，导致心输出量更加低下。由于可造成难以纠正的低血压等严重情况，硝酸酯禁止与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用。既往曾认为硝酸酯禁用于青光眼患者，但并无明确证据显示其可增加眼内压，因此青光眼并非禁忌症（10，42，96）。作为外源性no供体的硝酸酯，是历史长达百余年的常用心血管药物，广泛用于冠心病和急性心力衰竭等的治疗，但若不高度重视普遍存在和迅速发生的耐药反应等，不仅将限制其疗效的充分发挥，而且还可能影响血管内环境的稳定性，对疾病的预后产生不良影响。严格掌握硝酸酯的适应症，选择合适的剂型，采用正确的给药方法等是目前临床实践中亟待解决的问题。制定此专家共识希望对规范硝酸酯的临床使用有所裨益。有机硝酸酯（organicnitrates，以下简称硝酸酯）是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物之一，尽管临床应用已长达百余年，但目前仍存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对耐药性重视程度不够等问题。为进一步规范硝酸酯在临床实践中的应用，中华医学会心血管病学分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定此共识。该共识讨论了硝酸酯的药理学特性及其作用机制、硝酸酯的药代动力学特点，不同硝酸酯类药物的比较（硝酸甘油、硝酸异山梨酯 、5-单硝酸异山梨酯）。同时，对硝酸酯在心血管疾病中的应用进行推荐，包括：（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病（ 急性冠状动脉综合征 、慢性稳定性心绞痛、 无症状性心肌缺血 ），指出了常用硝酸酯的抗心绞痛剂量。（2）心力衰竭（慢性心力衰竭 、急性心力衰竭 ）。（3）高血压危象和围手术期高血压。共识还讨论了硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法。预防硝酸酯耐药性的常用方法包括：（1）小剂量、间断使用静脉硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供1012小时的无药期。（2）每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。（3）偏心方法口服硝酸酯，保证1012小时的无硝酸酯浓度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯浓度期（nitratelowinterval），上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。（4）有研究表明，巯基供体类药物、b-受体阻滞剂、他汀、acei或arb以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。 在无硝酸酯覆盖的时段可加用b-受体阻滞剂，ca2+拮抗剂等预防心绞痛和血管效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等终止发作。依诺肝素在acs抗凝治疗的中国专家共识关键词：依诺肝素 acs 抗凝 治疗 中国专家共识低分子量肝素（lmwh）是通过化学或酶学解聚的方法从普通肝素中衍生出来的片断，90年代中后期开始lmwh逐渐取代普通肝素成为acs抗凝治疗最主要用药。lmwh具有良好的剂效反应关系，与其同血浆蛋白结合力下降有关。同普通肝素相比，lmwh与巨噬细胞和内皮细胞结合较少，被细胞灭活少，因而血浆半寿期较长。lmwh与血小板4因子结合力下降，因而肝素诱导的血小板减少症（hit）发生率较普通肝素明显减低。lmwh与骨细胞结合力较低，因而使得破骨细胞不易被激活，骨质丢失较少，骨质疏松症的发生率较普通肝素降低。lmwh主要通过肾脏途径清除，肾功能衰竭的病人lmwh生物半寿期延长，长时间应用会产生蓄积而增加出血的风险。如果患者内生肌酐清除率小于60ml/分钟，建议将lmwh的使用剂量减至推荐剂量的75，并严密观察临床有无出血倾向。lmwh没有方便的床旁监测手段，一旦过量应用鱼精蛋白只能部分中和lmwh的抗凝活性，这是lmwh的不足之处。同普通肝素一样，lmwh通过增强抗凝血酶（at）的活性来发挥抗凝效应，它与at的相互作用也是由独特的戊糖序列介导的。由于lmwh、at和iia之间形成三联复合物后才能灭活iia，而形成该三联复合物lmwh的长度至少需要18个糖单位，符合上述糖链长度标准的lmwh只有2550；而所有长度的lmwh都能灭活因子xa，lmwh的抗xa/抗iia活性比值在2:1到4:1之间。由于不同的lmwh是通过不同的方法制备的，其药代动力学特性和抗凝活性有某种程度的差别，在临床上不能相互代替，不同的lmwh应该看作是不同的药物。lmwh平均分子量为45005000道尔顿（da），分布范围在100010 000 da。 虽经多年推广，lmwh在临床应用仍存在很多问题：给药剂量不规范, 治疗时间比较随意, 与普通肝素交替混合应用等。为规范lmwh临床使用，2009年8月19国内制定并颁布了依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识，这是国内第一个有关lmwh临床应用的专家共识，该共识分析了我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状，介绍了依诺肝素作用机制和药代动力学特征，在对大量循证医学资料进行分析总结的基础上，给出了依诺肝素在ua/nstemi药物保守治疗、stemi溶栓治疗、冠状动脉介入治疗中的具体应用建议：（1）除非计划24小时内行cabg，ua/nstemi患者无论接受保守治疗或介入治疗，依诺肝素代替ufh作为辅助抗凝治疗药物，建议抗凝持续时间8天。 （2）stemi患者依诺肝素代替ufh用于stemi溶栓、早期pci和未溶栓患者的辅助抗凝治疗，疗程至少48小时，建议抗凝持续时间8天。（3）介入治疗术依诺肝素可代替ufh用于ua/nstemi患者择期或急诊pci术中抗凝。一般患者给予依诺肝素0.5mg/kg 静脉注射，病变复杂预计手术时间长的患者给予0.75mg/kg静脉注射。对于已经接受依诺肝素抗凝治疗的患者，包括stemi,建议在pci术中继续应用依诺肝素：pci术前812小时接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，于pci前静脉追加0.3mg/kg的依诺肝素；pci前8小时内接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素。如果在pci术前最后一次使用依诺肝素的时间12小时，建议在pci过程中按常规抗凝治疗。若放置闭合装置，术后可立即拔管； 否则在最后一次皮下给药6小时(静脉给药4小时)后拔管。（4）使用剂量用药剂量按照年龄、体重、肌酐清除率调整, 根据年龄、肾功能推荐给药剂量如下：75岁 : 起始iv. 30 mg负荷剂量；随后皮下注射 1.0 mg/kg. q12h；75岁 : 无负荷剂量，皮下注射 0.75 mg/kg. q12h；肌酐清除率（crcl ） 30ml/min。无论年龄其用量应减少50。冠脉介入治疗术后药物应用冠状动脉血氧的需要与血氧的供应平衡失调是急性冠脉综合征发病的主要病理生理机制，经皮冠状动脉介入治疗虽可明显增加冠状动脉血流及氧供，大大地改善或完全消除急性冠脉综合征患者氧需与氧供的平衡失调状态，但在急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后药物治疗的重要性不是降低了，其意义已超出了传统作用之外即减少冠状动脉介入患者心血管事件的发生及其所具有的心血管保护作用。这里介绍抗凝药物、抗血小板制剂、-受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯、调脂药物以及钙拮抗剂等在接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者中的应用。1 抗凝治疗 现今的临床上，抗凝治疗已经成为急性冠脉综合征早期治疗的常规用药，所用药物包括普通肝素与低分子肝素，它们在急性冠脉综合征患者中的应用确实能明显地缓解症状并大大地减少临床心血管事件。 在急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入术后，是否给予抗凝治疗就要根据具体情况而定，如果介入术中出现过球囊扩张部位的冠状动脉内膜撕裂（又称冠状动脉夹层）、介入术后血流不理想（冠状动脉血流未达timi 3级）、介入术中见血栓负荷过重或血液高凝等情况时，最好给予肝素或低分子肝素强化抗凝治疗以防介入术后并发症的发生，具体使用一般一天两次，时间一般在三天左右为宜，必要时可用普通肝素静脉滴注12-24小时甚至48小时，维持aptt在60-80秒左右即可。目前的临床应用方面，低分子肝素以其卓越的疗效与少见的副作用而越来越多地替代了普通肝素。2 抗血小板治疗 抗血小板药物可以减少动脉血栓形成，特别是冠状动脉介入治疗术后患者，需要强化抗血小板治疗以降低不良心血管事件发生率。 （1）阿司匹林,是最早使用的也是目前在心血管病治疗中应用最广泛的抗血小板制剂。阿司匹林抑制血小板环氧化酶，使血小板产生血栓烷素a2的能力下降，而后者是一种强力的血管收缩剂和血小板聚集刺激物。阿司匹林通过抑制血小板聚集减少血栓形成的机会而使患者心血管死亡、心肌梗死及卒中等事件减少。对所有无禁忌症的心血管病病人包括接受经皮冠状动脉介入治疗患者，应终生服用阿司匹林以降低心血管事件的发生率。长期阿司匹林治疗的最适剂量仍有争议。推荐剂量为每天100-150毫克。 （2）氯吡格雷,目前多用于冠状动脉介入术患者，近年来推广到不稳定性急性冠脉综合征的强化治疗。抑制adp与血小板上的受体结合,使血小板功能被不可逆地抑制。 紧急时，可于植入术前或即刻给予氯吡格雷300mg-600 mg，2小时后即可发挥作用，维持剂量75mg/天。对阿司匹林不能耐受的心血管病患者，氯吡格雷是抗血小板治疗的最佳选择，并有资料显示效果优