糖尿病降糖药物的应用.ppt

糖尿病降糖药物的应用,山西医科大学第二医院内分泌科 郭志新,目录,口服降糖药物的应用 GLP-1受体激动剂 胰岛素使用,糖尿病治疗五驾马车,糖尿病教育 饮食 运动 药物 血糖监测,口服降糖药物的应用,分类,1、促胰岛素分泌剂 （1）磺脲类 （2）格列奈类 2、双胍类 3、葡萄糖苷酶抑制剂 4、噻唑烷二酮类 5、DPP-IV抑制剂,磺脲类胰岛素促泌剂（SUs）,作用机理,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,K+通道关闭,K+通道关闭,胰岛素释放,种类、剂量及作用时间,（8-12）,8,适应症,T2DM 饮食和运动不能使病情获得良好控制 年龄40岁、病程5年、FBG10mmol/L效果较好 随着疾病进展，SUs需与其他作用机制不同的口服降糖药或胰岛素联合应用。,禁忌症,1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒，高渗昏迷 进行大手术，伴有肝肾功能不全以及合并妊娠 妊娠以及磺胺过敏,副作用,低血糖，最常见 其他： 消化道反应：恶心、呕吐、消化不良、胆汁淤积性黄疸、肝功能损害 血液系统：白细胞减少，粒细胞缺乏，再障，溶贫，血小板减少 皮肤病变： 皮肤骚痒，皮疹和光敏性皮炎 体重增加 心血管系统,原发性失效和继发性失效,原发失效：应用磺脲类3个月，血糖无明显下降，并排除饮食的影响。发生率10 15%。 继发性失效：开始可有效控制血糖，13年后失效（用至最大量3个月，FBG10mmol/L)，发生率每年 5 10%。,注意事项,小剂量开始，逐渐增加，避免开始大剂量，易引起低血糖。 餐前半小时口服，而不是餐后口服。 疗效不好时可以与其他类降糖药物联合使用。 避免胰岛素促泌剂联合使用。 疗效：降低HbA1c达 1.5-2%,小结,适用于b细胞功能尚存（30%以上）的2型糖尿病患者 种类较多，临床应用时注意每种药物的特点 低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多见，老年人应避免使用长效降糖药 肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促泌剂（格列奈类）,种类、剂量,作用机理,格列奈类主要促进第一时相（早时相）胰岛素分泌,洪洁，宁光，等。中华内分泌代谢杂志，2005,21(3),格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,格列奈类浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,以瑞格列奈为例 起效时间：0-30分钟 达峰时间：1小时 半衰期： 60分钟 持续时间： 4小时,适应症,1、同磺脲类 2、以餐后血糖升高为主的T2D患者。 3、代谢产物无活性, 92%随胆汁排出,仅 8%经肾排泄，故适用于2型糖尿病肾病者。,禁忌症,同磺脲类 1、T1D患者； 2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术者； 3、严重肝肾功能不全者； 4、妊娠或哺乳期患者； 5、对格列奈类药物过敏者。,副作用,低血糖，较SUs轻 体重增加,小结,胰岛素促泌剂，改善早期胰岛素分泌 由于其快速作用，快速代谢的特点，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，并且使用方式灵活。 治疗剂量很少出现低血糖，有良好的安全性 主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用 降低HbA1c1.8%左右,双胍类药物,作用机理,增加外周组织对葡萄糖摄取和利用 抑制糖原异生及糖原分解，降低肝糖生成率 改善外周组织对胰岛素的敏感性 延缓葡萄糖在胃肠道吸收,双胍类药物作用机制,减少胰岛素分泌负担,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes A Association:1994 ssociation:1994 Association:1994 ation:1994,药物动力学,小肠吸收 吸收半量时间0.9-2.6h 血浆半衰期1.7-4.5h 生物利用度50-60% 不与蛋白结合 在尿中以原型排出，12h内清除90%,适应症,肥胖或超重的2型糖尿病； 口服SU有一定效果但未达标者，联合双胍类药物； 1型糖尿病应用胰岛素血糖波动大者，加用双胍类药物,禁忌症,DM 急性并发症 心衰、肝肾功能不全、缺氧状态 严重感染、外伤、大手术、孕妇和哺乳期妇女 对药物过敏或有严重不良反应者 酗酒 注意 老年患者慎用 使用静脉碘造影剂前停用,副作用,胃肠道反应：口干苦、金属味、恶心、呕吐、腹泻。进餐时服用，小剂量开始逐渐增加可减少消化道反应 过敏反应：皮肤淤斑、荨麻疹 乳酸酸中毒（多见于服用苯乙双胍的患者）,种类及剂量,二甲双胍：500-1500mg/d,分2-3次，最大2g/d, 0.25/片，0.5/片 苯乙双胍（降糖灵）： 现少用，50-150mg/d， 25mg/片,二甲双胍的剂量效应,Garber et al. Am J Med,1997.,小结,临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖 降低HbA1c1-2%左右,葡萄糖苷酶抑制剂,种类、剂量、用法,阿卡波糖：开始25-50mg, Tid, 最大100mg Tid，与第一口主食一起嚼碎服 伏格列波糖，0.1-0.3mg，Tid 米格列醇，同阿卡波糖,作用机理,适应症,1型糖尿病，配合胰岛素治疗治疗； 2型糖尿病一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者,禁忌症,严重肝肾功能不全 胃肠功能障碍者 妊娠及哺乳期妇女 肠道手术史和疝气,不良反应,胃肠道反应，如腹胀，腹泻，肠鸣音亢进，排气增加,不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻.个别患者出现黄疸,糖,十二指肠,空肠,回肠,大肠,排气、腹部鼓胀、腹泻,时 间,血 糖,后藤由夫(东北厚生年金医院 内科),小结,主要适用于以碳水化合物为主要食物成分餐后血糖升高者 可降低HbA1c0.5-0.8%，不增加体重 胃肠道副反应发生率高，约 40 70%,噻唑烷二酮类,种类、剂量及用法,罗格列酮：4mg qd-bid 吡格列酮：15-45mg qd,作用机制,激活过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR-），增加靶组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗,适应症,单独或与其他降糖药物合用治疗2型糖尿病，特别是肥胖、胰岛素抵抗明显者,禁忌症,对噻唑烷二酮类药物有过敏者 糖尿病合并急性并发症 1型糖尿病 明显肝功能损害，心功能不全者 妊娠及哺乳期妇女、儿童 严重骨质疏松、骨折病 膀胱癌、不明原因肉眼血尿禁用吡格列酮,不良反应,低血糖 体重增加和水肿 增加骨折和心衰风险,小结,TZD适用于肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病 降低糖化血红蛋白1%-1.5% 改善胰岛B细胞功能，延缓B细胞功能下降速度 增加骨折、心衰和膀胱癌风险,DPP-IV 抑制剂,作用机制,抑制DPP-IV酶的活性，减少GLP-1失活，提高内源性GLP-1的水平,适应症,单药或与其他药联合使用治疗2型糖尿病,禁忌症,孕妇、儿童 对DPP-IV抑制剂有过敏反应者 肝肾功能不全、T1DM、DKA,不良反应,头痛 超敏反应 上呼吸道感染 肝酶升高 胰腺炎,种类、剂量及用法,西格列汀：100mg/片。用法：100mg，qd 维格列汀：50mg，qd-bid 沙格列汀：5mg，qd 利格列汀：5mg，qd 阿格列汀：25mg，qd 降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%,钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT2)抑制剂,作用机理,SGLT2 介导葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收，血液中的葡萄糖仅 1% 通过尿液排出。 SGLT2 抑制剂使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度,药代动力学,坎格列净进入血液后 1-2 小时达到峰值，半衰期为 10.6-13.1 小时，分别有 100 mg 和 300 mg 两种规格。 达格列净进入血液后 2 小时内达达到峰值，半衰期为 12.9 小时。,适应症,单药或与其他药联合治疗2型糖尿病，特别是肥胖合并高血压患者，心功能不全患者 糖化血红蛋白降低 0.37%-1.16%,禁忌症,1型糖尿病，有诱发酮症酸中毒风险 泌尿系感染,种类、剂量及用法,1. 坎格列净起始剂量 100 mg 每天一次，早餐前服用。 对 eGFR 60 mL/min/1.73m2 的 2 型糖尿病患者，可增加到 300 mg/ 天； 若 eGFR 在 45-60 mL/min/1.73m2 之间，则剂量不应超过 100 mg/ 天。 2. 达格列净起始剂量 5 mg 每天一次，必要时可增至 10 mg 每天一次。 对 eGFR60 mL/min/1.73m2 的 2 型糖尿病患者可用坎格列净 100 mg/ 天，但 eGFR45 mL/min/1.73m2 时不能使用。,种类、剂量及用法,副作用,是尿路感染和生殖器真菌感染。 对肾小球滤过率（eGFR）60 mL/min/1.73m2 者应谨慎使用。 使用时监测肾功能和血钾。 低血糖 骨折发生率增加?,GLP-1受体激动剂,作用机制,1、刺激胰岛B细胞分泌胰岛素 2、抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖输出 3、抑制食欲及摄食 4、延缓胃内容物排空 5、改善外周组织胰岛素敏感性 6、促进胰岛B细胞增殖，减少凋亡，增加胰岛B细胞数量,作用机制,Baggio&Drucker.Gastroenterol,2007,132:2131-57,适应症,单药或与其他药联合使用治疗2型糖尿病，特别是肥胖和胰岛素抵抗者,禁忌症,胰腺炎病史 T1DM、DKA 艾塞那肽禁用于GFR30ml/min患者 利拉鲁肽禁用于有甲状腺髓样癌病史或家族史患者,不良反应,胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、上腹痛 低血糖 厌食、食欲下降,种类、剂量、用法,艾塞那肽：5ug BID IH，一个月后10ug BID IH 利拉鲁肽：0.6mg IH QDX1W1.2mg IH QDX1W1.8mg IH QD,2型糖尿病高血糖治疗路径,中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志. 2014;6(7):447-98.,胰岛素,一、胰岛素概况,2016年-胰岛素发现95周年,95年，是人类抗争糖尿病的95年，也是胰岛素不断进步的95年,1930,胰岛素的结构,胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽 A链：21个氨基酸，B链：30个氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同,正常细胞的二相分泌,第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰，其峰值位于刺激后30分钟左右，持续数小时，直到刺激消失或血浆葡萄糖回落到基线水平。反映新合成的胰岛素和胰岛素原等的分泌。,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分钟后开始分泌胰岛素，3-5min时出现快速分泌峰，持续约5-10分钟回到基线水平。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌。,2型糖尿病胰岛素分泌异常,胰岛素分类,按来源分类 1.动物胰岛素：猪、牛的胰腺中提取 2.人胰岛素： 半合成人胰岛素：改变猪胰岛素结构, 制成人胰岛素 基因重组人胰岛素：DNA重组合成人胰岛素 3. 胰岛素类似物：改变胰岛素分子氨基酸排列顺序,胰岛素分类,按纯度来分 -结晶胰岛素 -单峰胰岛素：纯度97% -单组份胰岛素：纯度99%,胰岛素分类,按作用时间来分 1.超短效胰岛素类似物 2.短效胰岛素 3.中效胰岛素 4.长效胰岛素类似物 5.预混胰岛素及其类似物,常用胰岛素制剂和作用特点,各种胰岛素作用时间,二、胰岛素临床应用,胰岛素使用是一把双刃剑,胰岛素治疗的适应症,1型糖尿病 2型糖尿病 -口服降糖药失效 -急性并发症：DKA，高渗昏迷，乳酸酸中毒 -严重慢性并发症：视网膜病变、肾病、神经病变、急性心梗、脑血管意外 -应激情况（感染、外伤、手术） -肝、肾功能不全 各种继发性糖尿病（胰腺切除） 妊娠和分娩,禁忌症,过敏反应 低血糖 中长效胰岛素作用缓慢，不能用于抢救糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷,胰岛素治疗不良反应,低血糖 水肿 视力模糊 过敏反应 脂肪营养不良,胰岛素使用原则,以饮食及运动治疗为基础 小量开始，逐渐增加 剂量及方案个体化 力求模拟生理性胰岛素分泌模式 检测血糖，防治低血糖,糖尿病治疗的合理时机,1型糖尿病发病时，持续终身 2型糖尿病在生活方式和多种口服降糖药联合治疗后HbA1c7% 难以分型的消瘦糖尿病患者 在糖尿病病程中出现无明显诱因的体重下降时，应尽早使用胰岛素,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）,当新诊断的2型糖尿病患者HbA1c9%或空腹血糖11.1mmol/L，需启动短期胰岛素强化治疗,新诊断的2型糖尿病患者HbA1c9%或空腹血糖11.1mmol/L,短期胰岛素强化治疗,基础+餐时胰岛素每日1-4次注射,或,胰岛素泵持续皮下注射,预混胰岛素每日2-3次注射,或,治疗模式,静脉注射胰岛素 皮下注射胰岛素：一般治疗，强化治疗 胰岛素泵 人工胰,1型糖尿病胰岛素治疗,胰岛素起始治疗方案,由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病需终身胰岛素替代治疗以维持生命 推荐所用的1型糖尿病患者采用胰岛素强化治疗方案,胰岛素强化治疗方案,每天多次胰岛素治疗方案 (MDI) 胰岛素持续皮下输注（胰岛素泵）,推荐,每天多次胰岛素治疗方案 (MDI),基础+餐时胰岛素 一般三餐前短效胰岛素或速效胰岛素类似物，睡前用中效或长效胰岛素或其类似物 三餐前给药占日总剂量的50-70%，睡前占日总剂量的30-50%，按照三餐1/3,1/3,1/3或4/10,3/10,3/10分配,每天多次胰岛素治疗方案 (MDI),4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,每天多次胰岛素治疗方案 (MDI),或长效胰岛素,每天多次胰岛素治疗方案 (MDI),胰岛素持续皮下输注（胰岛素泵）,适用范围：“基础+餐时胰岛素”控制不佳的1型糖尿病患者，尤其是血糖波动大，反复酮症酸中毒，频繁严重低血糖和/或低血糖昏迷、黎明现象明显者 剂型：短效胰岛素或速效胰岛素类似物 剂量：一般起始剂量0.3-0.5U/kg/d 分配：基础量占40-60%，剩余胰岛素按1/3,1/3,1/3或4/10,3/10,3/10分配至三餐前注射,胰岛素持续皮下输注（胰岛素泵）,胰岛素非强化治疗方案,每天2次预混胰岛素方案 每天一次中效或长效胰岛素方案,不推荐,每天2次预混胰岛素方案,适用范围：处于蜜月期或不能坚持胰岛素强化治疗方案的患者可短期使用预混胰岛素治疗方案。 剂量：一般起始剂量0.3-0.5U/kg/d 分配：早餐前胰岛素占日总量的2/3， 晚餐前胰岛素占日总量的1/3,每天2次预混胰岛素方案,Regular,NPH,B,S,L,HS,胰岛素的作用,B,每天一次中效或长效胰岛素方案,不推荐1型糖尿病患者使用一天一次胰岛素治疗方案 仅少数蜜月期患者短期内使用,胰岛素使用剂量,起始剂量通常0.3-0.5U/kg/d 青春期前儿童通常需要0.7-1.0U/kg/d 青春期需要量增加，超过1.0U/kg/d，甚至高达2.0U/kg/d,胰岛素剂量调整,原则：根据血糖监测结果进行个体化的调整，每3-5天调整一次 儿童/青春期：空腹血糖5-8mmol/l，HbA1c7.5%，成人空腹血糖4.4-7.2mmol/l，HbA1c7.0%。,血糖控制目标（中国）,血糖控制目标（ADA）,儿童和青少年1型糖尿病血糖控制目标（ADA标准）,2型糖尿病胰岛素治疗,细胞功能随糖尿病进展而减退（UKPDS),分类,补充治疗 替代治疗,治疗模式,第1阶段 白天口服药，睡前胰岛素（NPH） 第2阶段 停用口服药 每日二次胰岛素 第3阶段 每日多次注射胰岛素（DCCT）,口服药联合治疗，血糖无法达标,血糖仍不达标,血糖仍不达标,胰岛素起始治疗方案,根据患者的情况，可选择基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗,起始治疗中基础胰岛素的使用,适用人群 高血糖伴明显高血糖症状的新诊断2M 患者； 种口服降糖药（超重肥胖患者 种口服药）规范治疗 个月以上血糖控制仍未达标的患者； 预混胰岛素治疗（ ）血糖控制不佳，或频繁发作低血糖，或对每日次预混胰岛素注射依从性差者,起始治疗中基础胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物 当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促泌剂 继续口服降糖药物，联合基础胰岛素睡前注射 起始剂量0.1-0.2U/kg/d，肥胖或HbA1c，可0.20.3/kg/d起始； 从预混胰岛素调整为基础胰岛素治疗的患者，可依据血糖水平设定为总胰岛素剂量的6080,基础胰岛素+口服降糖药治疗方案,睡前注射基础胰岛素能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖 口服药控制餐后血糖,口服药,口服药,口服药,基础胰岛素,起始治疗中基础胰岛素应用,根据空腹血糖调整胰岛素用量，通常每3-5天调整一次，每次调整1-4U直至达标 空腹目标血糖4.4-7.2mmol/l。根据循证医学研究，血糖控制过于严格会增加低血糖几率，低血糖危害远大于高血糖 如3个月后空腹血糖控制理想，而HbA1c7%不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,起始治疗中预混胰岛素的使用,包括预混人胰岛素和胰岛素类似物 根据患者的血糖水平可选择每日1-2次的注射方案 当应用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂,起始治疗中预混胰岛素应用,起始胰岛素剂量一般为0.1-0.2U/kg/d，晚餐前皮下注射 根据空腹血糖调整胰岛素用量，通常每3-5天调整一次，每次调整1-4U直至空腹血糖达标,每日1次预混胰岛素,起始治疗中预混胰岛素应用,起始胰岛素剂量一般为0.2-0.4U/kg/d，按2:1或1:1分配到早餐前和晚餐前皮下注射 根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前胰岛素用量，通常每3-5天调整一次，每次调整1-4U直至空腹血糖达标,每日2次预混胰岛素,胰岛素强化治疗方案,在上述胰岛素起始治疗的基础上，经充分的剂量调整，如血糖水平仍未达标或出现反复低血糖，需进行胰岛素强化治疗,胰岛素强化治疗方案,根据空腹血糖调整睡前胰岛素用量，根据午餐、晚餐和睡前血糖调整三餐前胰岛素用量。通常每3-5天调整一次，每次调整1-4U直至血糖达标。 开始时，可在基础胰岛素基础上仅在一餐（主餐）前加用餐时胰岛素，以后根据血糖情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。,基础+餐时胰岛素,胰