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乙型肝炎诊断与治疗,首都医科大学附属北京佑安医院 肝病免疫科 廖 慧 钰,乙型肝炎 Hepatitis B,是由乙型肝炎病毒（ Hepatitis B virus ,HBV ）引起的，以肝脏损害为主的传染性疾病。 主要临床表现：乏力、恶心、食欲下降、厌油，部分病人出现黄疸、肝大及脾肿大等；肝功能检查异常；乙肝标志物阳性。 HBV主要经血液、体液传播，多数为慢性感染，部分病例可发展为肝衰竭、肝硬化和肝癌。,乙 肝,一. HBV感染的临床表现 潜伏期：16月，平均3月 临床类型：取决于感染的年龄,婴幼儿期感染：近90%转为慢性,成年人感染： 95%可痊愈 约5%转为慢性,病毒性肝炎的临床类型,急性肝炎,急性无黄疸型 急性黄疸型,慢性肝炎,轻度 中度 重度,重型肝炎,急性重型肝炎 亚急性重型肝炎 慢性重型肝炎,淤胆型肝炎,肝炎肝硬化,2000年西安第十次全国病毒性肝炎会议标准,( 一) 急性肝炎 急性黄疸型肝炎,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期： 黄疸前期 黄疸期 恢复期,急黄肝,主要表现,黄 疸 前 期,发热 热程多1周,乏力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐,体征多不明显,后期ALT开始升高,持续数天21天，平均7天,（病毒血症）,非特异,黄 疸 期,尿黄、眼黄、皮肤黄染,消化道症状减轻,ALT ，BIL 部分有肝脾肿大、肝区叩痛,恢复期,持续 26 周 平均 3 周,持续48周 平均1个月,症状渐消失，肝功能恢复正常,急性无黄疸型肝炎,整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻,(二)、慢性病毒性肝炎,定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作 病程 6个月,许多病人以慢性肝炎为首发表现,慢性肝炎,临床表现,乏力、纳差、腹胀、肝区隐痛 慢性肝病面容、面色晦暗、肝掌、蜘蛛痣 较重者可有黄疸 肝脾肿大 男性乳房发育 化验： ALT反复升高 球蛋白可升高 严重者白蛋白减少,轻度者表现可不典型,慢性肝炎分度标准,(三)、淤胆型肝炎,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重 慢性淤胆型肝炎 胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅 化验：ALT轻度升高 TBil显著升高，以结合胆红素为主( 70% ) -GT、ALP及胆固醇明显升高,(四). 肝 衰 竭,极度乏力 明显消化道症状，可有中毒性鼓肠 短期内黄疸进行性加深 急性肝衰竭肝浊音界可缩小 出血倾向 皮肤瘀点、瘀斑，消化道大出血 可出现肝肾综合征、 肝性脑病、感染等表现 实验室 PT明显延长，PTA17.1mol/L天 可出现酶胆分离,肝衰竭分类,急性肝衰竭：既往无肝病史，起病急，2周内出现以度以上 肝性脑病为特征的肝衰竭症候群 亚急性肝衰竭：起病较急，15天至26周出现肝衰竭症候群。 出现度以上肝性脑病者为脑病型，出现腹水为腹水型 慢加急性（亚急性）肝衰竭：慢性肝病 基础上出现急性失代偿 慢性肝衰竭：肝硬化 基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水 或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝 功能失代偿 2006年中国肝衰竭诊疗指南,重 肝,二. 乙型肝炎的诊断 Diagnosis of hepatitis B,诊断依据,病史及流行病学史 临床表现 实验室等辅助检查,病 史,发病时情况 流行病学史 饮酒、药物、不洁饮食、合并其他疾病史,症状 乏力 消化道症状 恶心、呕吐、厌油、纳差、腹胀 肝区不适 胀痛 尿黄 如浓茶色 体征 皮肤、巩膜黄染 慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣 肝、脾肿大 腹壁静脉曲张 ,蜘蛛痣 ,肝掌,肝衰竭临床表现,极度乏力 常频繁恶心、呕吐，高度腹胀 黄疸迅速加深 出血倾向 皮肤瘀点瘀斑、鼻衄、牙龈出血、 消化道出血 腹水、感染、肝肾综合征、肝性脑病 肝浊音界缩小 ,辅助检查,肝功能检查 血清转氨酶 血清胆红素 血清白蛋白 胆碱酯酶 凝血项 血清胆固醇 -GT和ALP 病因学检查 病理学检查 其他检查 B 超 CT MRI,肝功能检查 （一）血清转氨酶 ALT/GPT 肝细胞损伤时，血清ALT明显升高 重肝时ALT下降 AST/GOT AST明显升高者提示肝细胞损伤较严重 AST/ALT 正常1.2 提示肝细胞严重损害，示预后不良,（二）血清胆红素（TBil）,通常TBil 水平与肝细胞坏死程度有关 肝衰竭患者血清BIL可呈进行性升高 每天上升1ULN，可10ULN 急重早期除外 可出现TBil与ALT分离现象 酶胆分离 需鉴别肝内、外胆汁淤积 DBiL/TBiL 60-65% 提示肝细胞性黄疸; 大于70% 提示胆汁郁积或肝外梗阻,（三）血清白蛋白,反映肝脏合成功能 生物半衰期18-20天 慢性肝炎、肝硬化和肝衰竭患者血清白蛋白可下降,（四）胆碱脂酶(Cholinesterase,ChE),在肝细胞制造 反映肝脏合成功能 主要存在于血浆、中枢神经系统白质和肝脏 正常值为540013200 U/L 进行性降低 / 3000 U/L是肝细胞严重损坏的标志。,（五）凝血项,凝血酶原时间（Prothrombin time,PT） 反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标 半衰期 60小时（2.5天） 正常PT为1214.8秒， 延长至正常2倍以上（25120秒）预后不良,凝血酶原活动度（PTA）,凝血酶原活动度计算公式 对照PT-( 对照0.6 ) PTA = 100% 病人PT-( 对照0.6 ) 正常值 80-100% PTA 40% 是肝衰竭诊断依据 应除外其他原因引起的凝血机制障碍,（六）-谷氨酰转肽酶(-GT) 碱性磷酸酶 （ALP）,均为反映胆汁淤积的指标 -GT与肝脏病理改变有良好的相关性 注意除外梗阻性疾病,病原学检查,HBV血清标志物,1. HBsAg 感染标志 无传染性 抗HBs 保护性抗体 2. HBcAg 病毒复制指标 常规不检测 抗HBc IgM 急乙肝，慢肝活动 IgG 既往感染标志 3. HBeAg 病毒复制 有传染性 抗HBe 病毒复制降低 HBVDNA阴性 前C区变异时， HBVDNA可阳性 4. HBVDNA 感染、病毒复制、有传染性指标。,二个概念,血清抗原 抗体转换 HBV DNA 转阴 HBeAg 血清转换 HBeAg 抗-HBe HBsAg 血清转换 HBsAg 抗-HBs,大三阳 HBsAg（+） HBeAg （+） 抗HBc （+） 小三阳 HBsAg（+） 抗HBe （+） 抗HBc （+）,四、病理学检查,常用方法：肝穿刺活检术 普通HE染色、免疫组化染色,五、其他检查 B超 CT MRI,肝脏组织,慢性病毒性肝炎的病理分级分期标准,G1,G2,G3,G4,S2,S3,S4,乙型肝炎诊断依据,流行病学资料、临床表现、实验室检查,推断乙型肝炎的病程对制定治疗方案和判断预后非常重要,重视肝衰竭的早期识别,急性起病或在慢性肝炎的基础上，出现： 黄疸进行性快速升高：数天内达171 mol/L以上 乏力及消化道症状进行性加重 酶胆分离 PT进行性延长，PTA降低,慢性HBV感染分类,慢性乙型肝炎 HBeAg阳性慢性乙型肝炎 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 代偿期肝硬化 失代偿期肝硬化 携带者 慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者 隐匿性慢性乙型肝炎 2010年慢性乙型肝炎防治指南,（一）携带者,慢性HBV携带者 HBsAg（+） HBeAg（+） HBV DNA（+）者； 1年内连续随访3次以上血清ALT和AST均在正常范围； 肝组织学检查无明显异常。 非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg（+） HBeAg(-) 抗-HBe（+）/（-） HBV DNA 检测值 1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围 肝组织学检查显示 Knodell 肝炎活动指数(HAI)4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,（二）慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清 HBsAg（+） HBeAg（+） HBV DNA（+） ALT持续或反复升高 / 肝组织学检查有肝炎病变 HBeAg阴性慢性乙型肝炎 HBsAg（+） HBeAg（-） 抗-HBe（+）/（-） HBVDNA（+） ALT持续或反复异常 / 肝组织学检查有肝炎病变,（三）乙型肝炎肝硬化,病理学定义为弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成。 代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A 级； 有肝细胞合成功能障碍/门静脉高压症证据(如脾功能 亢进及食管胃底静脉曲张)/组织学符合肝硬化诊断 无严重并发症（食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等）。 失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C 级； 已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水 等严重并发症。,肝硬化病人Child-Pugh分级标准,* PBC: SB(mol/L) 1768 1分；68170 2分；170 3分。 总分： A级6分； B级 79； C级10分,（四）隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg(-) 血清和/肝组织中HBVDNA(+)； 有慢性乙型肝炎的临床表现； 可有血清抗-HBs、抗-HBe和/抗-HBc(+)。 约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性 诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,Differential diagnosis,肝炎常见病因,遗传代谢性,药物 毒物,酒精和非酒精性 脂肪性肝病,血管性疾病,自身免疫性肝病,病毒性肝炎 肝硬化、肝癌,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV 基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA 传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道 慢性化否 否 是 是 是 否 血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM 检测 抗HAV-IgG HBVDNA HCVRNA 抗HDV-IgM 抗HEV-IgG 抗HDV-IgG,治 疗 Treatment,支持和对症 保肝降酶 抗病毒 调节免疫,一、急性病毒性肝炎,治疗原则 以休息、营养、对症治疗为主,一般治疗：休息、营养、隔离 对症治疗：选用12种药物即可 保肝降酶 多烯磷脂酰胆碱 复方甘草酸苷 利胆 丹参、门冬氨酸钾镁等 其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状 抗病毒治疗：一般不建议,肝衰竭治疗,支持、对症为主，促进肝细胞再生、预防和治疗并发症,营养支持 热量2000卡/d；血浆、蛋白；维持水电及酸碱平衡 改善微循环，促进肝细胞再生 PGE1、 HGF 等 防治肝性脑病 限蛋白、酸化肠道、精氨酸等 预防和控制出血 降低门脉压、保护胃黏膜、止血 预防和控制感染 防治肝肾综合征 避免低血容量和损肾药物 人工肝、肝移植 病因治疗 乙肝患者 HBVDNA阳性 口服抗病毒药物,（二）慢性乙型病毒性肝炎的治疗,抗病毒治疗 符合适应症者，越早越好 保肝降酶 抗纤维化 免疫调节,2008-04-15,POAII Final 01,55,乙肝病毒感染患者的疾病进展,Ganem D 23: 4758,POAII Final 01,56,基线血清HBV DNA水平 与乙肝疾病进展的相关性,57,研究题目,一个以社区为基础的前瞻性流行病学观察性研究 目的 探讨乙型肝炎病毒载量升高与慢性乙型肝炎疾病/肝癌的相关风险,Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer (R.E.V.E.A.L-HBV),58,基线血清HBV DNA水平和肝硬化累积风险存在量效关系，是慢性乙肝进展的主要预测因子(n=3,582),Iloeje et al. Gastroenterology 2006;130:678-686,Log-rank检测P值0.001,量效关系（或称生物梯度）是指某一风险因素越强，疾病发生的可能性越高。量效关系强烈提示某一风险因素与疾病之间的因果关系。,高病毒载量和肝癌发病率增高相关R.E.V.E.A.L研究,Chen CJ et al. JAMA. 2006;295:65-73.,R.E.V.E.A.L研究: 基线HBV DNA水平和HCC发生率间的关系,HBV DNA和 基线组织学活动指数间有相关性,Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,26个前瞻性临床研究的Meta分析,3,428名慢性乙肝患者 (治疗和不治疗), 非亚洲血统的占73.6%,基线HBV DNA 水平 (log10 copies/mL),p0.0001,r =0.78,组织学活动指数基线的中位数,POAII Final 01,61,*调整性别、年龄、吸烟和饮酒习惯、基线以及历次追踪的ALT值 P0.05; P0.01; P0.001.,300拷贝/毫升就没有风险了？,AASLD 2007 Poster 907,POAII Final 01,62,乙肝病毒DNA是肝癌、肝硬化及肝脏疾病死亡风险最重要的预测因子，其作用独立于HBeAg、ALT和其他危险因子； 目前没有一种抗病毒治疗能够彻底地清除乙肝病毒；因此持续抑制乙肝病毒复制至最低限度是疾病进展延缓、减少和停止的关键。,抗病毒药物治疗抑制病毒 可改善病人预后,有效地抑制病毒抑制可以给病人带来更好的预后 ALT复常 组织学改善、可逆转存在的肝损伤 提升病人的存活 HBeAg 血清转换 持续病毒学应答 耐药风险更低 HBeAg 血清转换的病人中少数得以HBsAg 转阴,64,慢乙肝防治指南不断更新,64,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD 14,2010,中国指南8,中国指南15,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 50:227242. 14. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16,64,65,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,65,1992,IFN 被批准 CHB 治疗1,1998,LAM2,2002,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,65,66,慢性乙肝治疗的总体目标,2010年中国乙肝防治指南 最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,66,“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制HBV。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。,66,各指南对于抗病毒治疗适应症对照,*ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L,2010年中国乙型肝炎防治指南 对抗病毒治疗补充适应症,持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形 之一者： ULN 40岁的患者，应考虑给予抗病毒治疗； ALT持续正常，年龄40岁应密切随访。 最好进行肝活检 如果 Knodell HAI4， 或炎症坏死G2， 或纤维化S2应积极给予抗病毒治疗； 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大） 建议进行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗,抗乙肝病毒药物,主要分两类： 干扰素类(interferon-a) 普通干扰素(conventional interferon) 聚乙二醇干扰素-a (pegylated interferon -a) 核苷(酸)类似物(nucleot(s)ide)药物 拉米夫定(lamivudine) 阿德福韦(adefovir) 恩替卡韦(entecavir) 替比夫定(telbivudine)。,慢性乙肝抗病毒治疗一般流程图,干 扰 素 Interferon，IFN,普通干扰素 PEG干扰素,干扰素作用机制,抗病毒作用 干扰素 同种细胞受体 抗病毒蛋 （2，5寡腺苷合成酶、蛋白激酶、磷酸二酯酶等） 抑制病毒复制,干扰素作用机制,免疫调节作用 增强Th1细胞功能，启动 IFN和TNF的产生 增强细胞表面MHC-I和-II抗原的表达 激活巨噬细胞的抗原处理功能； 聚集特异性CTL应答； 增强NK细胞活性。,IFN治疗的禁忌证,绝对禁忌证 妊娠 精神病史(如严重抑郁症) 未能控制的癫痫 未戒断的酗酒或吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化、肝衰竭 有症状的心脏病,IFN治疗的禁忌证,相对禁忌证 甲状腺疾病 视网膜病 银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 高血压 治疗前中性粒细胞计数1.0109/L 和(或)血小板计数50109/L 总胆红素51 mol/L(特别是以间接胆红素为主者),核苷(酸)类似物 Nucleoside(tide) analogue,为HBV DNA聚合酶(polymerase)和逆转录酶 (reversetranscriptase)抑制剂 四者有类似的特点,77,非来自头对头研究,患者48周HBVDNA下降幅度,抗病毒药物48周疗效比较 HBV DNA下降幅度,Lau GKk, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Can J Gastroenterol Vol 21 Suppl C June 2007. Patrick Marcellin,N Engl J Med.2004;351:206-17,ETV,LVD,LDT,ADV,Peg-IFN,-6.98,-6.5,-3.52,-4.5,-5.2,-3.8,-5.2,-3.91,-4.1,-5.46,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,HBeAg(+),HBeAg(-),ETV,LVD,LDT,ADV,Peg-IFN,抗病毒药物不同作用靶点,病毒复制的“根”,干扰素,核苷类似物,HBV DNA多聚酶,HBV DNA抑制快，ALT复常快，HBeAg血清转换率低； 安全性好，副作用小，适应症宽； 不能彻底清除病毒； 停药后易出现反跳； 长期用药出现病毒耐药变异； 疗程不确定，需要长期用药(23年？)。,核苷（酸）类药物的特点,2008-04-15,POAII Final 01,80,核苷初治病人中各种核苷类药物的 耐药率（基因型耐药/因耐药导致的病毒学突破）,1. Chang TT, et al. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19:1276-1282; 2. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:1743-1751; 3. Standring DN, et al. J Hepatol. 2006;44(Suppl 2):S191 (Poster 514); 4. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(Suppl 1):222A (Oral 91).,ADV基因型耐药2,HBeAg(-) 病人,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,治疗时间（年）,Cumulative probability of resistance (%),HBeAg(+) 和 (-)病人,ETV基因型耐药,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,治疗时间（年）,Cumulative probability of resistance (%),0.2%,0.5%,1.2%,0,20,40,60,80,100,治疗时间（年）,Cumulative incidence of resistance (%),HBeAg(+),HBeAg(-),LdT基因型耐药且伴病毒学突破3,4,5,1.2%,4,22,3,9,1,2,3,4,5,ND,ND,ND,1.2%,663,278,149,120,108,N=,183,134,NA,NA,60,N=,458,222,458,222,N=,HBV对抗病毒治疗耐药的定义,基因耐药（genotypic resistance） 在抗病毒治疗中检测到在HBV基因组逆转录酶区域上的氨基酸置换，此置换已由体外试验证实引起了抗病毒药物的耐药。,Lok et al. HEPATOLOGY 2007;46:254-265.,病毒学突破（virologic breakthrough） 在治疗过程中，依从的患者已达到初始应答，而后发现HBV DNA从最低点上升1个对数值以上，并且经至少相隔1个月连续2次检测的确认。 生化学突破（biochemical breakthrough） 在抗病毒治疗的过程中，依从的患者达到ALT正常之后再次升高。,PCR,混合反应,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破点,病毒学,生化指标,6,12,月,基因型耐药-病毒学反弹-临床耐药,Adapted from Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.,病毒出现耐药的线索,病毒载量上升 (1.0 log IU/ml) 血清ALT水平上升 临床恶化 在病毒多聚酶上发现已知药物的基因型突变:,NA药物耐药的预防和处理,主要包括以下五个方面 要严格掌握抗病毒治疗适应证 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答者（如ALT正常、 HBeAg阳性的免疫耐受期）的患者，特别是当这些患者30岁时，应尽量避免使用NA药物进行治疗 2. 谨慎选择NA 药物 如果条件允许，在开始治疗时，宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的NA药物 3. 治疗中密切监测，及时联合治疗 在治疗中定期检测HBV DNA，及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并人免疫缺陷病毒（HIV）感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳的患者，宜尽早采用无交叉耐药位点的NA药物进行联合治疗,NA药物耐药的预防和处理,4. 尽量避免单药序贯治疗 不要随便换药 5. 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗,IFN与NA治疗的相互转换,经普通IFN或Peg-IFN规范治疗无应答 若有治疗指征， 可选用NA进行再治疗 经NA规范治疗后原发性无应答的患者 即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10 copies/ml， 应改变治疗方案继续治疗,抗病毒药物选择,NA,核苷类似物,目前乙肝抗病毒治疗的优缺点,抗病毒治疗过程中的监测,定期监测血清HBVDNA水平 预测病毒学应答及耐药发生的可能性必要时调整及优化治疗方案 监测内容 HBVDNA ALT HBeAg /3个月1次 B超 AFP等 各类药物副作用,何时停止治疗？,何时停止IFN治疗？,NA药物的停药最低标准,HBeAg阳性慢性乙肝患者 血清HBV DNA载量低于检测下限 ALT 复常 发生HBeAg血清学转换后， 再巩固治疗至少1年 （经过至少2次复查， 每次间隔6个月） 仍保持不变； 总疗程至少已达2年的患者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发 HBeAg阴性慢性乙肝患者 血清HBV DNA载量低于检测下限 ALT正常 再巩固至少1.5年 （经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变 总疗程至少已达到2年半的患者， 可考虑停药。因停药后复发率较高， 可延长疗程,肝硬化,代偿期肝硬化 最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 停药标准尚不明确 不能随意停药 失代偿期肝硬化 需要长期治疗 选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 不能随意停药,慢性乙肝核苷(酸)类似物抗病毒治疗中 路线图的概念（Road Map）,慢性肝炎临床疗效管理,慢性乙型肝炎核苷类似物应用路线图 的中国临床应用