恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症-王辰教授2013-3-23-北京.ppt

恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症 研究现状与指南推荐意见,卫生部北京医院 北京呼吸疾病研究所 北京市呼吸和肺循环重点实验室 王 辰,肿瘤与静脉血栓栓塞症,恶性肿瘤与VTE的发生密切相关 恶性肿瘤并发VTE时预后不良 恶性肿瘤并发VTE时识别困难 恶性肿瘤合并VTE的治疗有其特点 肿瘤患者VTE风险评估模型的建立 新版指南恶性肿瘤合并VTE的推荐意见,约50%近端DVT并发PTE1,80-90%的PTE存在DVT2,1. Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiol 1997;45:369375 2. Girard P, et al. Chest 1999;116:903908,Embolus,Migration,Thrombus,全方位认识VTE观,致残率增加 致死率增加 VTE复发风险增加 并发出血 肿瘤治疗延迟 增加医疗花费,肿瘤患者并发VTE后果严重,所有VTE患者 约 20%发生于肿瘤患者 10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤 肿瘤患者新发VTE风险高 15%的肿瘤患者有症状的VTE 肿瘤患者血栓形成的风险增加4.1倍 接受化疗的患者风险增加6.5倍 肿瘤手术患者VTE发生率高达40,肿瘤与VTE发生密切相关,Hillen Ann Oncol 2000 Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8,恶性肿瘤合并VTE死亡风险高 一旦合并VTE，病死率增加2-8倍 9%的恶性肿瘤患者死于VTE 肿瘤合并VTE死亡风险增加4倍 猝死患者的尸检：PTE 的检出率45-55%,Hillen Ann Oncol 2000 Geerts WH et al. Chest 2004;126(3 Suppl):338S-400S Prandoni P. Blood 1992;100:3484-8,肿瘤患者的VTE风险更高,恶性肿瘤合并VTE死亡率大幅升高,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,合并肿瘤的肺栓塞预后不良 我们的观察结果,恶性肿瘤患者VTE复发率高,肿瘤患者 非肿瘤患者 VTE初发风险 4-6 (倍) 1 VTE复发风险 3(倍) 1 术后VTE风险 2 (倍) 1 死亡率(伴有VTE) 4 (倍) 1,Heit et.al. Arch Int Med 2000;160:809-815 Prandoni et.al. Blood 2002;100:3484-3488; White et.al. Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et.al. New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et.al. Medicine 1999;78:285-291; Khorana et.al. J Thromb Haemost 2007;5:632-4,肿瘤患者自然病程中VTE的发生风险,Average Risk,Time,Relative Risk,Rao MV, et al. In: Khorana and Francis, eds. Cancer-Associated Thrombosis; 2007.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Time (months),0,10,20,30,Recurrent VTE, %,Hazard ratio 3.2 1.9-5.4,Cancer 21%,No Cancer 7%,Prandoni P et al. Blood 2002; 100: 3484-3488.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,Time (months),0,10,20,30,Major Bleeding, %,Cancer 12%,No Cancer 5%,Hazard ratio 2.2 1.2-4.1,肿瘤伴VTE患者抗凝期间出血风险及VTE复发风险,VTE风险与肿瘤类型,Stein PD, et al. Am J Med 2006; 119: 60-68,Relative Risk of VTE in Cancer Patients,Pancreas Brain Myeloprol Stomach Lymphoma Uterus Lung Esophagus Prostate Rectal Kidney Colon Ovary Liver Leukemia Breast Cervix Bladder,4.5 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5,VTE的相关风险范围 从1.02 到 4.34,Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715,VTE风险与肿瘤类型,0,10,20,30,40,50,Hematological,Lung,Gastrointestinal,Breast,Distant,metastases,0 to 3 months,3 to 12 months,1 to 3 years,5 to 10 years, 15 years,Adjusted odds ratio,Type of cancer,Time since cancer diagnosis,28,22.2,20.3,4.9,19.8,53.5,14.3,2.6,1.1,3.6,Population-based case-control(MEGA) study N=3220 consecutive patients with 1st VTE vs N=2131 control subjects CA patients=OR 7x VTE risk vs non-CA patients,恶性肿瘤患者处于高凝状态,高凝状态,血小板的黏着和聚集,单核 和内皮细胞产生TF,活化凝血因子VIIa 和 Xa,恶性肿瘤血栓形成发生机制,VTE形成的Virchows理论,Kyrle P A , Eichinger S Blood 2009;114:1138-1139,发生机制：Virchows 三要素,Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.,凝血激活 产生促凝血因子 雌激素应用 家族史 肾病综合征 输血 易栓症 肿瘤相关 促凝因子 细胞因子 促凝反应,手术 DVT病史 肿瘤放疗或化疗 肿瘤直接相关 直接侵蚀 中心静脉置管 抗癌损伤内皮 C因子损伤内皮,高龄40 years 制动 肿瘤压迫淋巴血管 心肌梗塞 心力衰竭 瘫痪卧床,血液高凝状态,血管内皮损伤,静脉血流淤滞,危险因素：肿瘤易发VTE的三要素,Geerts et al. Chest. 2004;126(suppl):338S-400S.,高龄、种族 并存疾病 肥胖、感染、肺部疾病 肾脏疾病、动脉血栓 既往VTE病史 遗传致栓基因突变 血小板增高,原发肿瘤的部位 （消化道、脑、肺、生殖系、肾脏、血液） 疾病分期 （诊断后的最初36个月 肿瘤近期转移）,近期大手术 化疗 激素治疗 靶向治疗 促红细胞刺激因子治疗 留置中心静脉置管,患者因素,肿瘤因素,干预因素,手术与化疗增加VTE的发生风险,急性损伤血管壁 非急性损伤内皮组织 抗凝抑制物减少 蛋白S、蛋白C和抗凝血酶 III减少); 血小板活化,19,Falanga A. Ann Oncol 2005; 16: 696701.,肿瘤患者VTE风险评估模型,20,Mandala，M. Annals of Oncology .2011;22 (Supplement 6): vi85vi92.,可活动患者化疗相关VTE预测模型,VTE风险模型评分及VTE发生率,低度风险 (score = 0), 0.5%; 中度风险 (score = 12), 2%; 高度风险 (score3), 7%.,21,Mandala，M. Annals of Oncology .2011;22 (Supplement 6): vi85vi92.,PS=performance status; BMI=body mass index; ESA=erythropoiesis-stimulating agents.,Khorana AA et al. Blood. 2008; 111:4902-4907,VTE预测评分有效性检验,VTE预测评分有效性检验,Khorana AA et al. Blood. 2008; 111:4902-4907,24,提高预防意识，有效减少VTE,Francis CW, N Engl J Med 2007;356:1438-44,所有肿瘤住院患者（卧床4天），如无禁忌，应进行预防性抗凝，并应贯穿整个住院期间 有VTE既往史的外科肿瘤患者包含下列危险因素 麻醉时间2小时，晚期癌症，卧床4天，年龄60岁 在开始血栓预防之前，应确认是否有抗凝禁忌： 完整病史和体检， 血细胞计数（CBC）和血小板计数 凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（aPTT） 肾功能监测：肌酐清除率,预防问题,合并肿瘤的VTE患者的抗凝治疗,先给予36月LMWH治疗 续以VKA或LMWH 终生治疗或直至肿瘤被清除,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,复发性 VTE,在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更有效,*Fishers exact test.,Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003;349:146-153,在肿瘤合并VTE治疗中，低分子肝素比VKA更安全,ACCP 9版指南对于肿瘤预防VTE的建议,肿瘤患者 对于无VTE危险因素（既往血栓栓塞病史、卧床、激素治疗、服用血管再生抑制剂及镇静剂）的患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。 对于有VTE危险因素且出血风险较低的实体肿瘤患者，建议应用LMWH或LDUH预防血栓（2B级）。 对于留置中心静脉导管的肿瘤患者，不建议常规预防血栓治疗（2B级）。,29,Holbrook A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,ACCP 9版指南对于肿瘤合并VTE的建议,下肢DVT合并恶性肿瘤的患者 出血风险为低中度，推荐长期抗凝治疗（1B级） 有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级） 建议应用LMWH，而不是VKA长期抗凝治疗（2B级）； 无法应用LMWH治疗的患者，建议使用VKA，而不是达比加群或利伐沙班进行长期治疗（2B级）,30,Holbrook A. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e152S-e184S.,ACCP 9版指南对于肿瘤合并VTE的建议,急性PE合并恶性肿瘤患者的患者 出血风险为低中度，推荐长期抗凝治疗（1B级） 有高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2B级） 建议应用LMWH