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艾 力 注射用盐酸伊立替康 Irinotecan Hydrochloride for Injection,江苏恒瑞医药股份有限公司,主要成分是盐酸伊立替康，化学结构式如下：,主要成分及化学结构,C33H38N4O6.HCL,发 展 历 史,伊立替康（irinotecan，CPT-11）是细胞毒类药物，早在1966年，人们就从中国植物喜树(Camptotheca acuminata Decne)皮中提取出具有抗肿瘤活性的物质喜树碱，但由于其水溶性差及严重的毒性，限制了其临床应用，研究一度中断。,伊立替康（irinotecan，CPT-11）是细胞毒类药物，早在1966年，人们就从中国植物喜树(Camptotheca acuminata Decne)皮中提取出具有抗肿瘤活性的物质喜树碱，但由于其水溶性差及严重的毒性，限制了其临床应用，研究一度中断。 但随着分子生物学的进展，直到1985年，终于发现了喜树碱的作用靶点拓扑异构酶I 。这些发现激发了设计高效、水溶性好的喜树碱类似物的高潮。 伊立替康因为其水溶性好，毒性小，抗肿瘤活性强，最早于1994年在日本上市。,发 展 历 史,独特的作用机制,出色发挥抗肿瘤疗效,拓扑异构酶I可逆性诱导单链断裂，从而使DNA双链结构解旋，参与完成DNA的复制；伊立替康为拓扑异构酶I抑制剂，可特异性地与拓扑异构酶I结合 伊立替康及其活性代谢物(SN-38)可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止扑异构酶I修复DNA缺口。最终导致细胞死亡,药代动力学研究,人体静注伊立替康后，平均消除半衰期为6-12小时，活性代谢产物（SN-38）的消除半衰期为10-20小时。 在50-350mg/m2的剂量范围内，伊立替康吸收面积与剂量呈线性递增关系；并可透过血脑屏障。 伊立替康与血浆蛋白的结合率为30-68%，SN-38的血浆蛋白结合率为95%。 研究发现给药48小时后，胆汁蓄积和经尿排泄的药 25-50%。,作用特点（一）,广谱抗肿瘤药。对于结直肠、胃、胰腺、肺、乳腺、卵巢、宫颈、及横纹肌肉瘤细胞等有广谱的体内、体外活性。,广谱、高效抗肿瘤药物,99年被欧盟批准、2000年被美国FDA批准作为晚期转移性结直肠癌一线治疗药物。 2005-2007年版NCCN中,均作为一线治疗药物收入小细胞肺癌及非小细胞肺癌的治疗指南。 近年来，在胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病等方面报道不断增多。,美国FDA继5-FU之后第一个批准用于转移性结直肠癌一线治疗的新药，也是转移性结直肠癌治疗史上的里程碑。 在所有用于治疗晚期结直肠癌的新药中，是第一个使患者生存和生活质量均有显著改善的产品。（欧洲V303 美国0038) 2007ASCO 4071,N=2691,最新的荟萃分析随机对照III期试验Saltz2000,Douillard2000,EORTC40986,Seymour2005(FOCUC) 结果显示:与5-FU/CF组相比,加用CPT11: -对于老年和年轻患者均显著提高缓解率和延长PFS (P0.0001), -年轻患者的OS也显著延长(P=.0003),老年组有延长的趋势, -但老年和年轻患者间的毒性没有显著性差异,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案显示出较传统方案更好的临床效益-晚期/转移性大肠癌,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案显示出较传统方案更好的临床效益-晚期大肠癌,FUDR(5-氟脱氧尿苷)代替传统的5-FU的IFLUX方案（CPT-FUDR/LV）治疗晚期大肠癌的期临床显示了良好的结果：TTP为11.5个月，中位生存期为36.6个月。(ASCO2005 #3599) CPT-11+L-OHP+ 5-FU/CF联合方案（FOLFOXIRI）对比FOLFIRI方案,一线治疗转移性大肠癌的随机期临床研究结果显示：该方案毒副反应易控制，能显著提高有效率（ 60%/ 34% p.0001)， FOLFOXIRI组的中位PFS和中位OS明显延长(9.8mos VS 6.9,p=.ooo6;22.6mos VS 16.7,p=.032) (ASCO2006 3513）,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案+靶向药物显示出更好的临床效益-晚期/转移性大肠癌,2007ASCO (#4000)报道:1217例患者的随机III期研究显示: FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗mCRC患者,能显著提高缓解率(46.9%/38.7%,P=.005)并显著延长中位PFS(8.9M/8M,P=.036), 降低相关进展风险约15%,毒副反应可耐受。 CPT-11/5-FU+西妥昔单抗-2007ASCO报道: A、是进展期,既往治疗过(2次以上)的mCRC的有效挽救治疗方案。 N=72,9例PR(13%),14例SD(21%),中位PFS:4M,中位OS:28M（#14575） B、难治耐药老年mCRC的有效安全的治疗选择。 N=67,15例ORR(23%),疾控率(53%),中位TTP:4.5M,中位OS:15M （#14528） FOLFIRI联合贝伐单抗对于重度治疗过的晚期mCRC有显著活性 且耐受性良好。(2007ASCO #14593, #14558),CPT-11/5-FU/CF方案作为新辅助化疗，治疗不可切除的大肠癌肝转移患者取得了突出的效果（ORR 63.0%），化疗后明显增加了肝转移灶大部分切除术和小部分切除术机会，中位生存期达到35.2个月，2年生存率68%，表明该方案对于预后很差的结直肠癌肝转移患者疗效明显 （Clavero MC Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22:1365a） 改良的FOLFIRI方案作为新辅助化疗方案，治疗不可切除的肝转移大肠癌患者的长期随访（30.4个月）结果显示：该方案患者耐受性良好，中位生存期30.1个月，33%患者进行了手术，接受手术患者无病生存期为28.2个月。（ASCO2006 3576）,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案在新辅助化疗时 显示出更好的临床效益 -晚期/转移性大肠癌,IP化疗方案的显著抗肿瘤活性是SCLC治疗的新进展， 2005-2006的NCCN指南中，作为SCLC一线治疗的选择 A、(2007ASCO #7721)报道%,N=192,(ED:120,LD:76),初治患者,PS:0-2 ED-SCLC:ORR92.6%,CR11.1%,中位PFS7.3M,中位生存:13.8M, 1年和2年生存率分别为58.6%,18.9%,1年PFS率:18.1% LD-SCLC:ORR97.1%,CR44.9%,中位PFS11.0M,中位生存:24.9M, 1年和2年生存率分别为75.2%,51.4%,1年PFS率:46.8% B、IP化疗方案可有效地治疗老年(65岁)ED-SCLC患者,但须 注意PS 2 的患者的骨髓抑制和相关性死亡（ 2007ASCO #18135） ORR：81.4%,CR/PR:23.3%/58.1%,中位PFS：8.32M，MST:10.3M 粒细胞减少性发热：ECOG评分2/ ECOG评分1：70.7%/5.2%,以CPT11为基础的联合化疗方案显示出较传统方案更好的临床效益-SCLC,作用特点（二）,CPT-11+卡铂对比依托泊苷+卡铂,可显著延长SCLC伴广泛性疾病患者的总生存期,且耐受性好(2007ASCO #7523) N=220, IC组/EC组：OS为8.5M/7.1M(P=0.04) 1年生存率：35%/28%，CR：18例/7例 CPT-11联合紫杉醇/吉西他滨,对于复发/难治性复发性的 SCLC,疗效确切,耐受性好 A、2007ASCO #18011：ORR：37%（1例CR，9例PR, 8例SD） 中位：4.9M,1年生存率：15% B、2007ASCO #7718： ORR：39.3%, 1年生存率:51% 中位OS:7.4-14.4M,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案显示出较传统方案更好的临床效益-SCLC,2004年ASCO报道：日本一项期临床显示CPT-11联合顺铂治疗非小细胞肺癌，中位生存期达到12.4个月,TTP为4.7个月。 CPT-11联合卡铂治疗NCSLC的II期研究结果显示：中位生存期为11.9个月，TTP为6.6个月。（ASCO2005 7114） 伊立替康联合顺铂（IP）对比吉西他滨+长春瑞滨（GV）交叉序贯化疗，用于晚期非小细胞肺癌的随机II期临床试验显示：以铂类为基础的IP方案在一线治疗时,缓解率更佳（42.0%/29.0%），两组方案中位生存期相当(16.5个月/15.1个月 ),不良反应可控制，故任一给药顺序均可用于晚期非小细胞肺癌(n=146) 2006 7134） CPT-11联合氨柔比星对于二/三线治疗NSCLC有较高的疗效(中位生存期和PFS分别为11.9个月,4.0个月),但要注意血液学毒性 (200718111）,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案显示出较传统方案更好的临床效益-NSCLC,2005年ASCO报道：FOLFIRI方案一线治疗晚期胃癌的研究显示，客观反应率为36，中位进展期和中位生存期分别为9.3个月和12.6个月（ASCO2005 4164） CPT-11联合多西他赛治疗转移性胃癌的期临床初步结果显示：总有效率为78 ，TTP为5.4个月（ASCO2005 32） CPT-11+L-OHP+5-FU/CF联合方案（FOLFOXIRI）一线治疗晚期转移性胃癌的期临床结果显示：ORR为73.3%，可评价中位生存14.0个月，中位TTP为8.9个月，不良反应可预见。该方案作为一线治疗晚期转移性胃癌显示出出色的抗肿瘤功效和良好的耐受 （ASCO2006 4076）,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案显示出较传统方案更好的临床效益-胃癌,CPT-11联合顺铂方案新辅助治疗妇科宫颈癌疗效好，为晚期患者赢得了手术时机，改善了患者治疗后的生活质量，且毒副反应可耐受，易处理 Natl Med J China,中华医学杂志 August 10,2005，Vol 85,No.30 CPT-11联合顺铂与盆腔放疗方案（pelvic radiotherapy (45-50 Gy)）治疗晚期子宫颈癌期临床显示：推荐的子宫颈癌化放疗的期临床剂量为CPT-11 (30mg/m2, weekly) + cisplatin (20 mg/m2, weekly) 。 （ASCO2006 5054） CPT-11联合顺铂的化疗方案治疗局部晚期宫颈癌的I-II期临床试验，结果显示反应率为77.8%，中位生存期为10个月，毒副反应可预见。该方案表现出良好的可行性，并达到了预期效果，值得进一步扩大临床。 （ASCO2006 15002）,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案显示出较传统方案更好的临床效益-宫颈癌,CPT-11联合顺铂方案治疗复发卵巢癌，结果显示：病灶缩小率为28%，1年生存率为70%，透明细胞癌较浆液性癌对伊立替康更敏感，疗效更佳。 苑树俐、马荣、陈曦海等中国新药与临床杂志 2005年2月 CPT-11联合多西他赛每周方案，是治疗紫杉醇/铂类难治或耐药的复发性上皮性卵巢癌患者的有效可行的理想方案：患者的不良反应可预见。 -ASCO200716062） :n=26例,临床获益(PR+SD):63.3%, 中位TTP:7.8个月,作用特点（二）,以CPT11为基础的联合化疗方案显示出较传统方案更好的临床效益-卵巢癌,与5-FU/CF联合，是晚期大肠癌治疗首选，对于使用FOLFOX失败的晚期大肠癌患者，继续使用FOLFIRI治疗仍有很好的疗效。 与卡培他滨联合，是老年大肠癌患者安全的治疗优选 2004年，FDA还批准CPT11+Avastin用于大肠癌 一线治疗，CPT11+C225用于大肠癌二线治疗。 CPT-11与铂类联合，是一线治疗晚期肺癌的理想方案。 CPT-11与紫杉醇、铂类联合可用于晚期胃癌、妇科肿瘤等治疗 CPT-11单药治疗吉西他滨耐药的进展期胰腺癌有令人鼓舞的抗肿瘤活性（中位TTP为4。0个月）2007 15111,氟脲嘧啶类 铂类 紫杉醇 靶向药物 ,作用特点（三）,独特的作用机制，与其它类型抗肿瘤药 无交叉耐药性，具有相加或协同细胞毒作用,几乎没有肾毒性、心脏毒性和耳毒性，对局部组织刺激反应小； 主要不良反应为胆碱能综合征、迟发性腹泻和中性粒细胞减少； 迟发性腹泻与CPT-11的剂量、及时治疗和病人教育。 -当剂量为80mg/m2（每周方案）时，3/4度腹泻发生率为44%（n=97），当剂量为180mg/m2（双周方案）时，3/4度腹泻发生率为13.1%，（n=288）（Lancet 2000;355;1041-47） 最新研究表明：预防性口服碳酸氢盐（2G/每天,连用4天），活性炭（1G，TID）、新霉素（25000IU，TID，2-5天/杆菌肽（2500IU，TID，2-5天），半夏泻心汤等,可降低肠道内活性代谢物SN-38的浓度，减轻CPT-11引起的细胞损害和腹泻,更可预见和易于处理的安全特征,作用特点（四）,卓越的价效比，为病人提供更经济的治疗选择,双周方案180mg/m2 d1，14天为一周期，四周期为一疗程,作用特点（五）,CPT-11双周治疗方案,由医科院肿瘤医院牵头组织的CPT-11双周方案联合 5-FU/CF治疗晚期/转移性胃肠道癌的期研究显示： CPT-11联合5-FU/CF化疗方案,DLT为腹泻,MTD为200mg/； CPT-11联合5-FU/CF治疗ECOG评分0-1的晚期胃肠道癌, RR为50%； 200mg/m2剂量组有2例患者均在第1周期化疗后出现III腹泻和III度WBC减少； 180mg/m2剂量组无3/4度腹泻，仅1/2度腹泻发生。1例3度ANC下降1。,更高的安全性，更好的耐受性,与每3周给药方案相比，双周剂量的给药方式可明显减轻CPT11的腹泻。疗效确切，病人耐受良好。 作为细胞周期特异性药物，双周给药的频率更加符合细胞周期增殖动力学的规律，对肿瘤细胞产生较大程度的对数杀伤。,根据医科院肿瘤医院I期临床，推荐： 艾力治疗胃肠道肿瘤使用剂量为 150180mg/m2， D1,14天为一周期，412周期为一疗程。,CPT-11双周治疗方案,更高的安全性，更好的耐受性,伊立替康VS奥沙利铂 -治疗晚期大肠癌,两者的治疗疗效有差别吗？ 首选哪一个药物 ，对病人会有更好的治疗效益？ 是否序贯使用过上述两者药物，大肠癌病人才能获得最长的生存期？,分析了七个III期临床试验 5-FU/LV + CPT-11？ 奥沙利铂？,J Clin Oncol 22:1209-1214 2004,5-FU/LV+CPT-11 = 5-FU/LV+奥沙利铂？,（-使用疗效问题）,伊立替康VS奥沙利铂,FOLFIRI,FOLFOX6,随机入组,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,Tournigand C et al, J Clin Onc 2004,（-使用先后顺序问题）,奥沙利铂 100 mg/m2 IV (n=111) + 简化 LV5FU,CPT-11 180 mg/m2 IV （n=109 ) + 简化 LV5FU,B组,伊立替康VS奥沙利铂,伊立替康VS奥沙利铂,（-使用先后顺序问题）,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.,伊立替康VS奥沙利铂,（-使用先后顺序问题）,P=0.001,Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237,在晚期结直肠癌患者中，首先应用FOLFIRI具有SOS优势: 更长的二线化疗后无进展生存时间(14.2月vs.10.9月) 更长的总生存时间(21.5月vs.20.6月) 更多的病人接受二线化疗(74% vs.62%) 更高的二线化疗方案的缓解率(15% vs.4%) 明显更低的总体3-4度不良反应发生率(53% vs.74% p=0.001) 腹泻的发生率(14% vs.11%)与一线应用FOLFOX方案无明显差异 较少的病人由于毒性而中断治疗(6% vs.11%) 大量病人在生活质量上得到改善，临床明显体重增加(35% vs.23% p=0.05),Survival生存,Opportunity机会,Safety安全,伊立替康VS奥沙利铂,（-使用先后顺序问题）,-三种药物使用比例与生存期,伊立替康VS奥沙利铂,常见不良反应,乙酰胆碱能综合症 迟发性腹泻 中性粒细胞减少 其他轻微不良反应：便秘、厌食、腹痛和黏膜炎,不良反应发生时相,乙酰胆碱综合症,用药后24小时以内出现的以下症状统称为 急性乙酰胆碱综合症： 早发性腹泻（24小时内，多数较轻，且迅速消失） 出汗 流涎 视力模糊 腹痛 流泪等,1.阿托品: 0.25 mg 皮下注射，可重复使用 2.如果病人在前次化疗有严重的乙酰胆碱样症状，本次化疗可预防性的使用阿托品,乙酰胆碱综合症的处理,迟发性腹泻,使用伊立替康24小时之后出现的与药物相关的腹泻。 如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全 迟发性腹泻会使患者发生以下情况： 每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数 出现软便，稀便，或水样大便 频繁的腹痛和/或腹部胀气 胃部疼痛 感觉乏力，虚弱,发生时间与给药方案有关，发生迟发性腹泻的中位时间分别为第5天和第11天。,1、患者在使用艾力24小时后,一旦出现肠鸣音亢进或第一次软便后，立即口服易蒙停二片4mg(2小时内)，然后每2小时给予2mg，直用至末次稀便后12小时为止，夜间可每4小时服用4mg。但须注意以下三点： 1）洛哌丁胺使用时间不能超过48小时； 2）服用洛哌丁胺中途不得更改剂量； 3）如果患者没有腹泻，不要擅自预防性服用止泻药。 2、嘱患者饮用大量液体，如碳酸水、苏打水、汤汁等，但要避免进食果汁、乳制品、新鲜水果与蔬菜、胡椒、蜂蜜等可加速肠蠕动的食